專利名稱：N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物，更確切地說，本發(fā)明涉及具有低收濕性和高儲藏穩(wěn)定性的N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物及其制備方法。
多羥基-氨基羧酸(神經(jīng)氨酸)的N-?；蚈-酰基衍生物被稱為唾液酸并作為粘多糖、糖蛋白和糖脂而廣泛分布于活的動物體中。
唾液酸大量存在于動物細胞膜的糖蛋白和糖脂的糖鏈的未端，并使細胞表面上產(chǎn)生了負電荷，它在細胞的特殊識別機制中起重要的作用。
正如上面已敘述的那樣，因為唾液酸具有羧基，所以它可作為一種酸，于是，它容易轉(zhuǎn)化成為堿金屬鹽或堿土金屬鹽。
N-乙酰神經(jīng)氨酸(為簡單起見，下文稱為“NANA”)是已知化合物，并且是唾液酸的一個典型實例。此外，該申請人已提出了專利申請，該專利申請要求保護的是一個關(guān)于祛痰劑的發(fā)明，該祛痰劑含有一種作為有效組分的并由下列通式表示的化合物(作為異議用的日本公開專利sho63-28411;現(xiàn)在的日本專利(1478542)、
(其中，如果n＝1，Z代表氫、鋰、鉀或鈉，或者銨或有機銨基，或者，如果n＝2，Z代表鈣、鋇或鎂)然而，N-乙酰神經(jīng)氨酸鹽通常是收濕的，將它加工成粉末形式是困難的。因此，它們的保存和儲藏相應(yīng)來說是很難的。
因此，本發(fā)明的目的是提供具有低收濕性和良好加工性能的N-乙酰神經(jīng)氨酸的衍生物。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備NANA這類衍生物的方法。
本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)進行了各種研究工作，得到了具有低收濕性和容易以粉末形式加工的NANA的鹽，并且已發(fā)現(xiàn)，普通的NANA鹽的上述缺點可通過將其鹽轉(zhuǎn)化成它們的水合物的形式來克服。
本發(fā)明的上述目的可以通過提供新的N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物(如果必要的話，下文亦稱為“NANA-Na·3H2O”)而有效地達到，尤其是提供的N-乙酰神經(jīng)氨酸鹽三水合物具有低收濕性，因而容易加工成粉末形式(細粉)。更確切地說，本發(fā)明提供了在沒有使用任何通常已知的干燥劑或其他同類物質(zhì)的情況下，能夠儲藏或保存的N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物，及其制備NANA-Na·3H2O的簡單方法。
圖形是根據(jù)X-射線結(jié)晶分析得到的表示NANA-Na·3H2O分子的立體結(jié)構(gòu)式的示意圖，其中也表示了每個原子的序號。
本發(fā)明的N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物將在下文進行更詳細的描述。
本發(fā)明的NANA-Na·3H2O由下述結(jié)構(gòu)式表示
N-乙酰神經(jīng)氨酸本身是已知的化合物。可以得到它的鈉鹽，例如，將其酸酐用鈉化合物，如氫氧化鈉或碳酸鈉的水溶液中和，然后用合適的方法分離得到的鈉鹽。
充分干燥如此得到的NANA-Na，然后將其分成細粉，于是便可用于通常的應(yīng)用中。
常規(guī)制備的N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉的粉末具有上述的各種缺點，但是，如果將其鹽轉(zhuǎn)化成它的三水合物的形式便可有效地克服這些缺點。
本發(fā)明的N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物可用多種方法制備，例如，它可通過下述方法來制備以所需的速率，將N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉溶與水中，或溶于水與有機溶劑的混合物中，如果必要，可同時加熱該混合物，然后，使該溶液或混合物放置2至3天(例如在室溫下)，并且以合適的方法，例如通過添加不良溶劑的沉淀法，然后離心、過濾或蒸發(fā)溶劑來分離得到的晶體，然后在減壓下干燥該晶體。
優(yōu)選的有機溶劑的實例包括水混溶性極性有機溶劑，如乙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃和二噁烷。這些有機溶劑最好對NANA-Na來說是不良溶劑。在本發(fā)明中，使用乙醇是最優(yōu)選的，因為它容易從得到的三水合物中排出，并且對人體也是安全的。水與有機溶劑之比(V/V)和N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉與混合溶劑之比(V/V)在本發(fā)明中不是關(guān)鍵的，但是混合溶劑最好含有大于50%且小于80%的有機溶劑，并且NANA-Na與混合溶劑之比最好在約2∶5至約1∶40的范圍內(nèi)，以便得到高收率的所需的三水合物。同樣，溶液的放置時間和干燥所得到的晶體的時間在本發(fā)明中也不是關(guān)鍵的。
本發(fā)明的三水合物的制備方法也可為將N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉溶于少量水(NANA/水的重量比不大于約1)中，然后干燥形成的水溶液同時逐漸形成三水合物的晶體。
另外，三水合物的制備方法可以是將N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉放入密封的容器(其中保持所需要的相對濕度)中，為了達到工業(yè)上可接的晶體成長速度，需要將容器中的相對濕度保持在60至80%的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的NANA-Na·3H2O的制備方法將通過參考下面非限定實施例而得到更具體地描述。本發(fā)明的實質(zhì)性優(yōu)點也將描述在比較例中。
實施例1使用下表中詳述的各種結(jié)晶條件，來制備本發(fā)明的N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物。換言之，是將N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉Ag加到Cml的B%乙醇和水的混合溶劑中，在60至70℃下加熱該混合物，以便溶解鈉鹽，在室溫下，將其放置2至3天，并且過濾分離得到的晶體，此后，該晶體用上述同樣的乙醇和水混合溶液洗滌，然后在減壓下干燥24小時，便得到所需的N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物，其收率D%列入下表。
BA(g)C(ml)D(%)50%乙醇4.0510.515.870%乙醇0.54.161.570%乙醇2.0514.163.975%乙醇2.0329.254.780%乙醇2.057943.375%乙醇1020057.665%乙醇104061.765%乙醇105052.780%乙醇1010056.970%乙醇1020048.3所得產(chǎn)物(NANA-Na·3H2O)的物理性質(zhì)如下IRνmax(KBr)cm-13325，1666，1620，1551，1113，1043元素分析(對于C11H18NNaO9·3H2O)實驗值(%)C，34.14;H，6.26;N，3.62計算值(%)C，34.29;H，6.28;N，3.64熔點(m.p.)98～101℃結(jié)晶數(shù)據(jù)分子式C11H24O12NNa分子量385.30晶格常數(shù)a 7.501(2) b 7.501(2) c 29.363(5)
晶系四方晶系空間群P41單元晶格體積1652.1 3每單元晶格的分子數(shù)4密度(計算值)1.549g·cm-3密度(實驗值)1.54g·cm-3R＝4.7%N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物分子的立體結(jié)構(gòu)式也是根據(jù)X-射線結(jié)晶分析來確定的，并表示在

圖1中。由圖可知，異構(gòu)的碳具有下述的立體構(gòu)型C2是S;C4是S;C5是R;C6是R和C8是R。
另一方面，對NANA·Na酐進行如下實驗，以便比較。
參考例1N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉的制備將500gN-乙酰神經(jīng)氨酸溶于5，000ml水中，向其中加入5g活性炭，并在氮氣流中，向該溶液中加入1617ml的1N氫氧化鈉溶液，以便將PH值調(diào)至7.8。通過0.2μm過濾器過濾，凍干該濾液，得到535g(恒量)無色的N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉粉末。
所得產(chǎn)物的物理性質(zhì)如下IRνmax(KBr)cm-13370，1628，1153，1129，1031。
元素分析(對于C11H18NNaO9)實驗值(%)c，39.88;H，5.48;N，4.23計算值(%)c，39.81;H，5.77;N，4.21熔點(分解點)在138至157℃下產(chǎn)物起泡，
在168至175℃下產(chǎn)物變色，在181至187℃下起泡結(jié)束。
實施例2在臨介相對濕度(下文稱作“CRH”)下測定NANA-Na·3H2O的收濕性(按照飽和溶液法)樣品NANA-Na·3H2O試劑三氧化鉻保證試劑(由WACOPURECHEMICALINDUSTRIES，LTD.得到)溴化鈉保證試劑(由WACOPURECHEMICALINDUSTRIES，LTD.得到)硫酸銨保證試劑(由WACOPURECHEMICALINDUSTRIES，LTD.得到)磷酸銨保證試劑(由WACOPURECHEMICALINDUSTRIES，LTD.得到)機械設(shè)備和儀器天平2004MP6E(由ZARTRIUSCO.，LTD.得到)恒溫箱IB-81(由YAMATOKAGAKUCO.，LTD.得到)攪拌器PC-351(由IWAKIGLASSCO.，LTD.得到)操作方法，將標(biāo)準(zhǔn)物的飽和溶液在具有不同濕度的環(huán)境中放置某一預(yù)定時間。相對濕度(在其濕度下，標(biāo)準(zhǔn)物從未顯示出任何增加或減少它的重量)，是按照內(nèi)推法計算，并且相對濕度的值定義為該物質(zhì)的CRH。
這種實驗在下表所列的三種條件下進行。
條件(1)條件(2)條件(3)維持恒定濕度的溶液a·b·ca·b·cb·c·d
放置時間(小時)5224.5溶液a三氧化鉻的飽和溶液。
溶液b硫酸銨的飽和溶液。
溶液c磷酸銨的飽和溶液。
溶液d溴化鈉的飽和溶液。
結(jié)果如此得到的結(jié)果概述于下表中。
條件溶液濕度★1重量變化平均值★2回歸線 CRH(%)[X][Y]%(1)a39.2-5.48a＝-10.1687.3(1)b80.1-1.33b＝0.1287.3(1)c92.91.03r＝0.99187.3(2)a39.2-24.31a＝-44.387.6(2)b80.1-4.75b＝0.5187.6(2)c92.93.37r＝0.99887.6(3)b80.1-0.84a＝-4.5285.8(3)c92.90.71b＝0.05385.8(3)d58.5-1.24r＝0.88985.8★1在22.8℃下維持恒定溫度的每種溶液的相對濕度(文獻中已報導(dǎo))★2重量的變化(%)＝(重量的改變)/(每種標(biāo)準(zhǔn)物的飽和溶液的重量)×100
由上述結(jié)果可說明，在22.8℃下，NANA-Na·3H2O的CRH大約為87%。
用對比樣品NANA-Na重復(fù)上述相同的過程，測定的CRH為約26%。
通常，所希望的是處理這類試劑的環(huán)境溫度低于CRH的20至30%。
因此，可以得出結(jié)論，具有CRH值大約87%的物質(zhì)，在保持室溫和相對濕度的常規(guī)條件下的環(huán)境中，不再吸收水份。
實施例3將1g的N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉溶于1ml水中，然后在干燥器(干燥劑＝硅膠)中干燥2天。結(jié)果以100%的收率得到N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物。
實施例4將10gN-乙酰神經(jīng)氨酸鈉溶于20ml水中，然后在減壓下濃縮，將其結(jié)晶后，將80%的乙醇水溶液加到該溶液中，以便沉淀晶體，然后過濾出晶體。得到的三水合物的晶體用80%的乙醇水溶液洗滌，然后在減壓下干燥(收率＝82%NANA-Na·3H2O)。
實施例5將1gN-乙酰神經(jīng)氨酸鈉放入恒定濕度維持在75%RH的容器中，3天之后，水合物的結(jié)晶作用完成(收率＝100%NANA-Na·3H2O)。
權(quán)利要求
1.由下式表示的N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物
2.一種制備N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物的方法包括如下步驟將N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉溶于水中或水和有機溶劑的混合物中;放置所得溶液;沉淀和分離得到的N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物的晶體;然后干燥分離的晶體。
3.權(quán)利要求2的方法，其中N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物是通過加入不良溶劑進行結(jié)晶。
4.權(quán)利要求3的方法，其中不良溶劑是乙醇或乙醇/水混合物。
5.一種制備N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物的方法包括如下步驟將N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉溶于水中，然后干燥，同時逐漸形成鈉鹽的水合物晶體，便得到N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中將N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉的水溶液濃縮，然后，在干燥之前沉淀和分離N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物。
7.按照權(quán)利要求1的N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物，在空間群P41的四方晶系中，具有晶格常數(shù)a＝7.501(2)
，b＝7.501(2)
和c＝29.363(5)
。
8.按照權(quán)利要求1的N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物，其中C2具有S構(gòu)型，C4具有S構(gòu)型，C5具有R構(gòu)型，C6具有R構(gòu)型，和C8具有R構(gòu)型。
9.一種存放N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉的方法包括將NANA-Na轉(zhuǎn)化成其三水合物的形式。
10.一種制備N-乙酰神氨酸鈉三水合物的方法包括，將N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉在高濕度的環(huán)境中存放足夠長的時間，以便產(chǎn)生三水合物。
11.按照權(quán)利要求10的方法，其中存放的步驟在密封的容器中進行。
全文摘要
本發(fā)明提供的N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物由下列結(jié)構(gòu)式表示N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物可按如下方法制備，該方法包括步驟將N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉溶于水中或水和有機溶劑的混合物中；放置所得溶液；沉淀和分離得到的-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物的晶體，然后干燥分離的晶體。該N-乙酰神經(jīng)氨酸鈉三水合物具有很低的收濕性，因而能夠在沒有任何困難的情況下將其加工成粉末的形式。
文檔編號C07H13/04GK1045584SQ90101959
公開日1990年9月26日 申請日期1990年3月8日 優(yōu)先權(quán)日1989年3月8日
發(fā)明者齊藤謹一, 水英雄, 杉山直和, 皆川史幸, 后藤元彰, 安孫子健治 申請人:美克德株式會社