明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架骨水泥及其制備和使用方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架骨水泥及其制備及使用方法，主要由明膠微球、殼聚糖纖維、磷酸鈣骨水泥粉劑和固化液制備而成，其中，明膠微球與殼聚糖纖維按質(zhì)量比7:1比例混合得到微球纖維框架結(jié)構(gòu)，磷酸鈣骨水泥粉劑與微球纖維框架結(jié)構(gòu)按質(zhì)量比3:1比例混合后，再按固液質(zhì)量比3～4:1與固化液混合得到；復(fù)合骨水泥填充骨缺損，輔以內(nèi)固定，待材料10分鐘初凝后以明膠海綿或骨膜等組織覆蓋，依次閉合切口，術(shù)后給予抗炎等治療；本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：提高了骨水泥孔隙率，形成相互聯(lián)通的微孔，增加了機(jī)械強(qiáng)度及載藥性能，在骨水泥中使微孔與微孔間通過微型孔道聯(lián)通，使骨水泥能夠更快吸收、降解。
【專利說明】明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架骨水泥及其制備和使用方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及ー種在骨組織工程中能増加可吸收人工骨水泥多孔網(wǎng)格，增加強(qiáng)度、便于載藥，促進(jìn)降解的纖維框架結(jié)構(gòu)。屬于組織工程用材料及產(chǎn)品領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】 [0002]骨水泥是ー種用于骨科手術(shù)的醫(yī)用材料，由于它的部分物理性質(zhì)以及凝固后外觀和性狀頗像建筑、裝修用的白水泥，便有了如此通俗的名稱。其實(shí)，它的正名是骨粘固劑。其主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯，主要用于人工關(guān)節(jié)置換手木。1951年，瑞典Klaer用PMMA作為髖關(guān)節(jié)假體固定材料；1988年Charnley深入研究并推廣使用，從而使骨粘固劑固定假體置換獲得成功；我國1978年研制成功并應(yīng)用與臨床。
[0003]目前，應(yīng)用于臨床的自固化人工骨水泥孔徑多為8~12iim，結(jié)構(gòu)較致密，難以形成相互聯(lián)通的孔隙系統(tǒng)，不便于骨細(xì)胞長入。因此，骨水泥的降解及血管化僅發(fā)生在材料表面。同時(shí)，現(xiàn)行骨水泥改性方法制備的微孔難以相互聯(lián)通，導(dǎo)致其強(qiáng)度低，載藥效果欠佳。
[0004]現(xiàn)行磷酸鈣骨水泥改性制備的微孔難以相互聯(lián)通，強(qiáng)度低，載藥效果欠佳。文獻(xiàn)(/,hang J T, Taneret F，Bouler J M.Fabrication and Mechanical Properties ofCalcium Phosphate Cements(CPC) for Bone Substitution[J].Materials Science andEngineering(C), 2011, 31:740-747.)報(bào)道應(yīng)用甘露醇致孔，但形成的微孔直徑大小不一，大多迂曲細(xì)小，對提高骨傳導(dǎo)性能作用尚不顯著。另有文獻(xiàn)(吳飛雁，劉興炎，陳克明，葛寶豐，馬廣仁，孔凡賓.大孔徑速降解磷酸鈣骨水泥的制備[J].中國矯形外科雜志，2008，15:1181-1184.)報(bào)道利用蔗糖致孔，形成300 y m的微孔，但是微孔之間缺乏小孔溝通，難以取得令人滿意的骨傳導(dǎo)效應(yīng)。還有應(yīng)用氣體揮發(fā)法、添加可降解高分子共聚物降解法致孔的報(bào)道，或因孔徑不規(guī)則，或因降解產(chǎn)物影響微環(huán)境，改良效果并不理想。近年來殼聚糖和明膠被應(yīng)用于骨水泥改性，其降解產(chǎn)物無毒副作用，文獻(xiàn)(厲孟，劉旭東，劉興炎，葛寶豐.明膠微球/rhBMP-2/CPC的制備及其異位成骨效應(yīng)研究[J].中國骨傷.2011，5:411-415.)報(bào)道以雙相乳化法利用京尼平交聯(lián)明膠微球改性磷酸鈣骨水泥，孔徑約60 u m，文獻(xiàn)(潘朝暉，范清宇，蔣萍萍，王劍利.殼聚糖纖維及明膠聯(lián)合增強(qiáng)的磷配鈣骨水泥理化性能及生物相容性研究[J].中國矯形外科雜志.2009，17:1334-1337.)報(bào)道應(yīng)用殼聚糖纖維加入到磷酸鈣骨水泥中，結(jié)果顯示纖維在磷酸鈣骨水泥中致的孔徑僅有5 ym-1Oy m，但是纖維孔道可以連通大的微孔，從而更好地形成多孔結(jié)構(gòu)。但是單純應(yīng)用殼聚糖纖維或者明膠微球，仍然不能解決骨水泥植入物表面血管化，荷載藥物爆發(fā)釋放等問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架骨水泥的制備及使用方法，提高了骨水泥孔隙率，形成相互聯(lián)通的微孔，増加了機(jī)械強(qiáng)度及載藥性能，在骨水泥中使微孔與微孔間通過微型孔道聯(lián)通，使骨水泥能夠更快吸收、降解。[0006]本發(fā)明的技術(shù)方案為:
一種明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架骨水泥，主要由明膠微球、殼聚糖纖維、磷酸鈣骨水泥粉劑和固化液制備而成，其中，明膠微球與殼聚糖纖維按質(zhì)量比7:1比例混合后，加京尼平溶液交聯(lián)得到微球纖維框架結(jié)構(gòu)，磷酸鈣骨水泥粉劑與微球纖維框架結(jié)構(gòu)按質(zhì)量比3:1比例混合后，再按固液質(zhì)量比3~4:1與固化液混合得到。
[0007]—種明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架骨水泥的制備方法，包括以下步驟:
Cl)制備明膠微球:通過雙乳化法制備直徑100~200 μ m大小的明膠微球，冷凍干燥24小時(shí)； (2)制備微球纖維框架結(jié)構(gòu):將步驟(1)制備的明膠微球與殼聚糖纖維按質(zhì)量比7:1比例混合0.5小時(shí)，與京尼平溶液交聯(lián)3天，冷凍干燥24小時(shí)后得到微球纖維框架結(jié)構(gòu)；
(3)制備復(fù)合骨水泥:將骨水泥粉劑與步驟(2)制備的微球纖維框架結(jié)構(gòu)按質(zhì)量比3:1比例混合，按常規(guī)程序配以固化液混合，攪拌5分鐘左右即可初凝，10分鐘左右終凝，得到本發(fā)明明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架骨水泥產(chǎn)品。
[0008]上述明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架骨水泥的使用方法:
手術(shù)中根據(jù)患者骨缺損的形狀和大小，準(zhǔn)備上述明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架骨水泥材料，填充到骨缺損部位，如果為節(jié)段性骨缺損或骨強(qiáng)度不足可輔以鋼板螺釘內(nèi)固定；待骨水泥固化10分鐘后，以明膠海綿或自體骨膜等材料覆蓋；依次閉合切口 ；給予術(shù)后抗炎等治療，定期復(fù)查指導(dǎo)康復(fù)；骨重建部位的X線片，了解骨愈合及人工骨吸收情況，直至達(dá)到臨床治愈。
[0009]本發(fā)明所用的復(fù)合骨水泥植入體內(nèi)后，明膠微球與殼聚糖纖維逐漸降解，在骨水泥表面及內(nèi)部形成立體的微孔-孔道-微孔框架結(jié)構(gòu)，有利于骨水泥的再血管化、降解和成骨。殼聚糖纖維未降解時(shí)能夠維持材料機(jī)械強(qiáng)度，避免了單純應(yīng)用明膠微球造成的骨水泥強(qiáng)度降低的不足。隨著明膠和纖維的降解，孔隙逐步開放，藥物持久釋放，同時(shí)又可促進(jìn)成骨和材料吸收，更好滿足骨科臨床人工骨植骨的需求。
[0010]本發(fā)明骨水泥在體內(nèi)環(huán)境中，明膠微球與殼聚糖纖維逐漸降解，在骨水泥表面及中心形成立體的微孔-孔道-微孔框架結(jié)構(gòu)，有利于骨水泥的再血管化、降解和成骨。而且早期殼聚糖纖維未降解時(shí)能夠增加骨水泥的機(jī)械強(qiáng)度，避免了單純應(yīng)用明膠微球造成的骨水泥強(qiáng)度降低的缺點(diǎn)。
[0011]本發(fā)明骨水泥機(jī)械強(qiáng)度顯著提高，材料內(nèi)部存在相互聯(lián)通的微孔結(jié)構(gòu)，明膠可載藥，隨著明膠和纖維的降解，孔隙逐步開放，藥物持久釋放，同時(shí)又可促進(jìn)成骨和材料吸收，更好滿足骨科臨床人工骨植骨的需求。
[0012]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:提高了骨水泥孔隙率，形成相互聯(lián)通的微孔，增加了機(jī)械強(qiáng)度及載藥性能，在骨水泥中使微孔與微孔間通過微型孔道聯(lián)通，使骨水泥能夠更快吸收、降解。
[0013]下面結(jié)合附圖和實(shí)施對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0014]圖1為本發(fā)明實(shí)施例骨水泥中形成的相互聯(lián)通框架結(jié)構(gòu)冠狀面示意圖；
圖2為制備的空白明膠微球圖；圖3為明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架結(jié)構(gòu)圖；
圖4為復(fù)合磷酸鈣骨水泥外觀照片；
圖5為復(fù)合磷酸鈣骨水泥電鏡照片。
[0015]圖中:1_骨水泥、2-明膠微球、3-殼聚糖纖維。
【具體實(shí)施方式】
[0016]以下對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行說明，應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的優(yōu)選實(shí)施例僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用干限定本發(fā)明。
[0017]實(shí)施例1
一種明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架骨水泥，主要由明膠微球、殼聚糖纖維、磷酸鈣骨水泥粉劑和固化液制備而成，其中，明膠微球與殼聚糖纖維按質(zhì)量比7:1比例混合后，加京尼平溶液交聯(lián)得到微球纖維框架結(jié)構(gòu)，磷酸鈣骨水泥粉劑與微球纖維框架結(jié)構(gòu)按質(zhì)量比3:1比例混合后，再按固液質(zhì)量比3~4:1與固化液混合得到。
[0018]實(shí)施例2
一種實(shí)施例1明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架骨水泥的制備方法，包括以下步驟:
(I)制備明膠微球:質(zhì)量分?jǐn)?shù)20%的明膠溶液及液體石蠟油均預(yù)熱至50°C。石蠟油置于燒杯中，石蠟油中加入Span-80。放置在已經(jīng)加熱的磁力攪拌器上，明膠溶液緩慢滴加入石臘油中，600轉(zhuǎn)/分,離心半徑1.5 cm攪拌15分鐘?；旌衔矬E冷至4°C,冷凍干燥機(jī)低溫凍干24h，得到空白明膠微球。
[0019](2)制備微球纖維框架:將步驟(1)制備的明膠微球(空白或載藥)600毫克與平均長度為0.5毫米(長度范圍為0.4-0.6毫米)的殼聚糖纖維按照質(zhì)量比7: I混合0.5小時(shí)后，與質(zhì)量分?jǐn)?shù)的5%京尼平溶液2毫升，交聯(lián)3天，冷凍干燥24小時(shí)后即得到明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架結(jié)構(gòu)。環(huán)氧乙烷消毒滅菌包裝。
[0020](3)制備復(fù)合骨水泥:在手術(shù)室無菌條件下，將環(huán)氧乙烷滅菌包裝的磷酸鈣人工骨水泥粉劑與步驟(2)制備的微球纖維框架結(jié)構(gòu)按質(zhì)量比3:1比例混合，按固液比3~4:1與固化液混合，攪拌5分鐘左右即可初凝，10分鐘左右終凝，得到本發(fā)明明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架骨水泥產(chǎn)品。
[0021 ] 其中，所述明膠微球?yàn)榭瞻椎拿髂z微球，還可以預(yù)制載藥的明膠微球。所載藥品包括鹽酸萬古霉素等抗生素、順鉬等抗腫瘤藥物、或者骨形態(tài)發(fā)生蛋白等骨誘導(dǎo)性因子。
[0022]實(shí)施例3
一種實(shí)施例1明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架骨水泥的使用方法:
復(fù)合骨水泥填充骨缺損，輔以內(nèi)固定。待材料10分鐘初凝后以明膠海綿或骨膜等組織覆蓋，依次閉合切ロ。術(shù)后給予抗炎等治療。定期復(fù)查，拍患肢的X線片，了解骨愈合及植入骨替代材料的吸收情況。
[0023]手術(shù)中根據(jù)患者骨缺損的形狀和大小，按步驟(1)、(2)和(3)準(zhǔn)備材料，填充到骨缺損部位，如果為節(jié)段性骨缺損或骨強(qiáng)度不足可輔以鋼板螺釘內(nèi)固定。待骨水泥固化10分鐘后，以明膠海綿或自體骨膜等材料覆蓋。依次閉合切ロ。術(shù)后給予抗炎等治療，定期復(fù)查指導(dǎo)康復(fù)。拍骨重建部位的X線片，了解骨愈合及人工骨吸收情況，直至達(dá)到臨床治愈。
[0024]本發(fā)明所用的復(fù)合骨水泥植入體內(nèi)后，明膠微球與殼聚糖纖維逐漸降解，在骨水泥表面及內(nèi)部形成立體的微孔-孔道-微孔框架結(jié)構(gòu)，有利于骨水泥的再血管化、降解和成骨。殼聚糖纖維未降解時(shí)能夠維持材料機(jī)械強(qiáng)度，避免了單純應(yīng)用明膠微球造成的骨水泥強(qiáng)度降低的不足。隨著明膠和纖維的降解，孔隙逐步開放，藥物持久釋放，同時(shí)又可促進(jìn)成骨和材料吸收，更好滿足骨科臨床人工骨植骨的需求。
[0025]經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)證明:
采用本發(fā)明的復(fù)合骨水泥進(jìn)行人工骨植骨手術(shù)，成功率達(dá)到了 95%以上，而無感染、植骨不愈合等副作用。
[0026]本發(fā)明各個(gè)實(shí)施例中，所用原料均為本領(lǐng)域生產(chǎn)中所用之料，均可從市場中得到，且對于生產(chǎn)結(jié)果不會產(chǎn)生影響；
本發(fā)明中所采用的各種設(shè)備，均為本領(lǐng)域生產(chǎn)工藝中使用的常規(guī)設(shè)備，且各設(shè)備的操作、參數(shù)等均按照常規(guī)操作進(jìn)行，并無特別之處。
[0027]最后應(yīng)說明的是:以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，盡管參照前述實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，其依然可以對前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍 之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架骨水泥，其特征在于:主要由明膠微球、殼聚糖纖維、磷酸鈣骨水泥粉劑和固化液制備而成，其中，明膠微球與殼聚糖纖維按質(zhì)量比7:1比例混合后，加京尼平溶液交聯(lián)得到微球纖維框架結(jié)構(gòu)，磷酸鈣骨水泥粉劑與微球纖維框架結(jié)構(gòu)按質(zhì)量比3:1比例混合后，再按固液質(zhì)量比3~4:1與固化液混合得到。
2.一種如權(quán)利要求1所述明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架骨水泥的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: Cl)制備明膠微球:通過雙乳化法制備直徑100~200 μ m大小的明膠微球，冷凍干燥24小時(shí)； (2)制備微球纖維框架結(jié)構(gòu):將步驟(1)制備的明膠微球與殼聚糖纖維按質(zhì)量比7:1比例混合0.5小時(shí)，與京尼平溶液交聯(lián)3天，冷凍干燥24小時(shí)后得到微球纖維框架結(jié)構(gòu)； (3)制備復(fù)合骨水泥:將骨水泥粉劑與步驟(2)制備的微球纖維框架結(jié)構(gòu)按質(zhì)量比3:1比例混合，按常規(guī)程序配以固化液混合，攪拌5分鐘左右即可初凝，10分鐘左右終凝，得到本發(fā)明明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架骨水泥產(chǎn)品。
3.—種如權(quán)利要求1所述明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架骨水泥的使用方法，其特征在于: 手術(shù)中根據(jù)患者骨缺損的形狀和大小，準(zhǔn)備上述明膠微球復(fù)合殼聚糖纖維框架骨水泥材料，填充到骨缺損部位，如果為節(jié)段性骨缺損或骨強(qiáng)度不足可輔以鋼板螺釘內(nèi)固定；待骨水泥固化10分鐘后 ，以明膠海綿或自體骨膜材料覆蓋；依次閉合切口 ；給予術(shù)后抗炎治療，定期復(fù)查指導(dǎo)康復(fù)；骨重建部位的X線片，了解骨愈合及人工骨吸收情況，直至達(dá)到臨床治愈。
【文檔編號】A61L31/02GK103585679SQ201310562176
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年11月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月13日
【發(fā)明者】潘朝暉 申請人:潘朝暉