配體多肽ph1形成的藥物輸送系統(tǒng)及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種配體多肽PH1形成的藥物輸送系統(tǒng)及其用途，所述藥物輸送系統(tǒng)包括配體多肽PH1、載藥系統(tǒng)、至少一種活性物質(zhì)，所述多肽PH1連接于所述載藥系統(tǒng)表面；本發(fā)明還涉及配體多肽PH1在制備特異性結(jié)合腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞藥物中的用途。通過(guò)長(zhǎng)期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)并證明PH1多肽可以很好的靶向腫瘤相關(guān)細(xì)胞、誘導(dǎo)其分化和抑制腫瘤生長(zhǎng)，PH1多肽脂質(zhì)體的復(fù)合物可以很好的靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，可以應(yīng)用于小分子藥物和基因藥物的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的靶向輸送，本發(fā)明中的全反式維甲酸多肽脂質(zhì)體可以有效誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的分化和抑制腫瘤的生長(zhǎng)，可以應(yīng)用于抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤復(fù)發(fā)，因此具有極大的醫(yī)療實(shí)用性。
【專利說(shuō)明】配體多肽PH1形成的藥物輸送系統(tǒng)及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種靶向多肽脂質(zhì)體制劑及其應(yīng)用，具體是涉及一種配體多肽PHl形成的藥物輸送系統(tǒng)及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002]在多年的臨床實(shí)踐中，人們一直觀察到腫瘤病人瘤組織中常常有大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，但其生物學(xué)意義只有在近年內(nèi)才得到學(xué)術(shù)界的重視:這些腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞被認(rèn)為對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、存活、和轉(zhuǎn)移有重要的促進(jìn)作用。
[0003]腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞的源頭，被認(rèn)為是來(lái)自骨髓的淋巴前體細(xì)胞(Myeloid cells)。在正常組織中，這些髓系來(lái)源的前體細(xì)胞可以很快分化成粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等，但在腫瘤等疾病條件下，這些前體細(xì)胞的分化被抑制，但同時(shí)被大量招募到腫瘤組織中，成為髓系抑制細(xì)胞。這些腫瘤抑制細(xì)胞包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，表達(dá)tie2的單核細(xì)胞，腫瘤相關(guān)粒細(xì)胞等。[0004]實(shí)體腫瘤的微環(huán)境內(nèi)富集了大量的炎癥細(xì)胞，而腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)在癌癥和炎癥之間起著重要的調(diào)節(jié)作用。TAMs具有促腫瘤細(xì)胞增殖、血管生長(zhǎng)、抑制適應(yīng)性免疫等作用。在疾病的惡化過(guò)程中起著重要的作用。與其它招募到腫瘤組織的髓系來(lái)源的細(xì)胞如(tie2-macrophages, MDSCs) —起,祀向TAMs可能成為腫瘤生物治療的新途徑。
[0005]腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞通過(guò)表達(dá)和分泌一系列促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和存活的因子，抑制T細(xì)胞活性，以及促進(jìn)腫瘤血管生成等等，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起著重要作用，并且是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的主要原因。
[0006]巨噬細(xì)胞是體液和細(xì)胞免疫中重要的效應(yīng)細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞，腫瘤組織中存在巨噬細(xì)胞的聚集。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的多個(gè)階段，浸潤(rùn)數(shù)量與腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)，因此，對(duì)在腫瘤演變過(guò)程中各種生物學(xué)行為的干預(yù)是目前腫瘤免疫的研究熱點(diǎn)方向，腫瘤組織的歸巢能力也為一些以巨噬細(xì)胞為載體的靶向溶瘤病毒的研制和臨床應(yīng)用提供了可能。
[0007]巨噬細(xì)胞主要起源于外周循環(huán)的單核細(xì)胞，是天然免疫系統(tǒng)的主要成員，巨噬細(xì)胞在單核細(xì)胞趨化蛋白血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、巨噬細(xì)胞集落刺激因子等的作用下向腫瘤微環(huán)境定向移動(dòng)，分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，參與腫瘤的生存增殖浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，并與預(yù)后不良相關(guān)，但并非所有的巨噬細(xì)胞都有促腫瘤的作用，肝臟中的巨噬細(xì)胞通過(guò)吞噬外周循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞起到抗腫瘤作用；有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，敲除巨噬細(xì)胞可以提高腫瘤的轉(zhuǎn)移率。
[0008]血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中的重要事件，血管基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)在損傷等刺激因素作用下被降解破壞，繼而內(nèi)皮細(xì)胞遷移形成新生血管，為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)耐泛蛿U(kuò)散途經(jīng)，在一些人類腫瘤中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的積聚常與血管生成及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子的表達(dá)相關(guān)。也有人認(rèn)為，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞具有促抗血管生成的雙重效應(yīng)，但促血管生成的效應(yīng)占優(yōu)勢(shì)。對(duì)乳腺癌、肺癌、腎癌、基底細(xì)胞癌等的研究發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)與腫瘤組織中血管生成呈正相關(guān)，低氧是血管再生和活化的重要條件，在缺氧和腫瘤微環(huán)境信號(hào)刺激下，巨噬細(xì)胞上調(diào)纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胸腺嘧啶磷酸化酶、尿激酶型纖溶酶原激活物等促血管生成因子的表達(dá)，通過(guò)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤巨噬細(xì)胞作為血管生成的開(kāi)關(guān)參與腫瘤的轉(zhuǎn)移，是腫瘤基質(zhì)中產(chǎn)生促血管生成因子的主要細(xì)胞；消除其能夠減緩腫瘤進(jìn)展，中和其誘導(dǎo)物或表面受體可以阻止在腫瘤組織中的募集，抑制血管生成；對(duì)人類宮頸癌的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子參與腫瘤相關(guān)的淋巴管再生與腫瘤細(xì)胞淋巴管轉(zhuǎn)移。
[0009]單純的使用抗腫瘤藥物如索菲拉尼，結(jié)果表明索菲拉尼治療后腫瘤容易復(fù)發(fā)，而聯(lián)合巨噬細(xì)胞清除藥物唑來(lái)膦酸、氯磷酸二鈉脂質(zhì)體的治療效果可以起到增強(qiáng)腫瘤的治療效果，但是這種沒(méi)有選擇性的清楚體內(nèi)的全部巨噬細(xì)胞，毒性比較大，破壞體內(nèi)免疫平衡，在實(shí)際的治療中具有很大的局限性。
[0010]不成熟的髓系細(xì)胞可抑制T細(xì)胞的反應(yīng)以及抗原提呈免疫反應(yīng)。維甲酸類藥物包括維生素A的天然及人工合成的衍生物，維生素A (視黃醇)進(jìn)入人體后轉(zhuǎn)變成視黃醛，再經(jīng)氧化變成維甲酸。維甲酸是維持生長(zhǎng)發(fā)育不可缺少的物質(zhì)，尤其在促進(jìn)上皮組織分化生長(zhǎng)及維持其正常功能方面起重要作用。研究表明全反式維甲酸給藥后可極大地減少脾臟里的免疫抑制類細(xì)胞的數(shù)量，但是單獨(dú)使用不可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。
[0011]綜上所述:腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)作為免疫抑制細(xì)胞(MDSCs)的一個(gè)亞群。通過(guò)分泌一系列促腫瘤生長(zhǎng)的因子，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移方面起著重要作用。而傳統(tǒng)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的藥物治療，往往預(yù)后效果不佳，容易復(fù)發(fā)，這與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的存在有重要的作用。本發(fā)明嘗試從免疫調(diào)節(jié)而不直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞的角度，即從誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分化成正常的對(duì)抗腫瘤的巨噬細(xì)胞的角度來(lái)探索腫瘤治療的新方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種配體多肽PHl形成的藥物輸送系統(tǒng)及其用途。
[0013]本發(fā)明是通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的，
[0014]第一方面，本發(fā)明涉及一種配體多肽PHl在制備特異性結(jié)合腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞藥物中的用途，所述配體多肽PHl的結(jié)構(gòu)為蘇氨酸-蛋氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蘇氨酸-丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-組氨酸-酪氨酸(T-M-G-F-T-A-P-R-F-P-H-Y )。
[0015]第二方面，本發(fā)明涉及一種藥物輸送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括前述的配體多肽PH1、載藥系統(tǒng)、至少一種活性物質(zhì)；所述多肽PHl連接于所述載藥系統(tǒng)表面。
[0016]優(yōu)選地，所述載藥系統(tǒng)為以下任一結(jié)構(gòu)或其組合結(jié)構(gòu):納米粒子、聚合物、脂質(zhì)體、囊泡、固體脂質(zhì)微粒、膠束、碳納米管、脂蛋白。
[0017]優(yōu)選地，所述活性物質(zhì)為抗腫瘤藥物，抗代謝藥物，細(xì)胞毒性/抗生素，光敏劑，激酶抑制劑，抗炎藥物，免疫抑制劑，抗感染用藥物或抗病毒藥物。
[0018]優(yōu)選地，所述活性物質(zhì)為用于超聲造影、放射造影、核醫(yī)學(xué)造影劑的診斷試劑，目的基因、反義基因、自殺基因、細(xì)胞凋亡基因、細(xì)胞因子基因、siRNA，mRNA，或上述基因的組合，或含上述基因的真核表達(dá)載體DNA。
[0019]優(yōu)選地，所述活性物質(zhì)為全反式維甲酸。
[0020]第三方面，本發(fā)明涉及前述述藥物輸送系統(tǒng)的方法，包括如下步驟:[0021]步驟UfPHl多肽脂質(zhì)、脂質(zhì)材料和全反式維甲酸溶解，獲得脂膜和全反式維甲酸的混合物；
[0022]步驟2，將所述多肽脂質(zhì)、脂質(zhì)材料和全反式維甲酸的混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到一層均勻的脂膜產(chǎn)物；
[0023]步驟3，將所述的脂膜產(chǎn)物水合得到水合產(chǎn)物；
[0024]步驟4，將所述水合產(chǎn)物通過(guò)聚碳酸酯濾膜擠出器擠出，獲得全反式維甲酸、多肽與脂質(zhì)體的復(fù)合物。
[0025]優(yōu)選地，所述脂質(zhì)材料為蛋黃磷脂、膽固醇和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000 ;其中，蛋黃磷脂、膽固醇和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、多肽脂質(zhì)的摩爾比為(15-20):(10-12):(0.5-1.1):(0.5-1.1)；
[0026]所述全反式維甲酸與所述脂質(zhì)材料質(zhì)量比為(18-22): (1-1.2)；
[0027]所述濾膜擠出器的聚碳酸酯膜孔徑依次為400nm、200nm、80nm。
[0028]第四方面，本發(fā)明涉及前述藥物輸送系統(tǒng)在制備特異性的靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分化、抑制腫瘤增殖和復(fù)發(fā)藥物中的用途。
[0029]優(yōu)選地，所述腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞為乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、腎癌、胃癌、肝癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、前列腺癌胰腺癌、大腸癌、基底細(xì)胞癌、黑色素瘤、濾泡性淋巴癌、小淋巴細(xì)胞瘤的相關(guān)巨噬細(xì)胞。
[0030]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下:通過(guò)長(zhǎng)期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)并證明PHl多肽可以很好的靶向腫瘤相關(guān)細(xì)胞、誘導(dǎo)其分化和抑制腫瘤生長(zhǎng)，PHl多肽脂質(zhì)體的復(fù)合物可以很好的靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，可以應(yīng)用于小分子藥物和基因藥物的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的靶向輸送，本發(fā)明中的全反式維甲酸多肽脂質(zhì)體可以有效誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的分化和抑制腫瘤的生長(zhǎng)，可以應(yīng)用于抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤復(fù)發(fā)，因此具有極大的醫(yī)療實(shí)用性。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0031]通過(guò)閱讀參照以下附圖對(duì)非限制性實(shí)施例所作的詳細(xì)描述，本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點(diǎn)將會(huì)變得更明顯:
[0032]圖1為PHl多肽脂質(zhì)體合成效率液相檢測(cè)結(jié)果。
[0033]圖2為PHl多肽脂質(zhì)體MALD1-T0F-MS (基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜)檢測(cè)結(jié)果。
[0034]圖3為載有ATRA不同處方脂質(zhì)體的粒徑結(jié)果。
[0035]圖4為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表征結(jié)果。
[0036]圖5為體外PHl多肽脂質(zhì)體和PEG脂質(zhì)體與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
[0037]圖6為體內(nèi)PHl多肽脂質(zhì)體與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
[0038]圖7為體外不同處方載有ATRA多肽脂質(zhì)體誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的分化結(jié)果。
[0039]圖8為體內(nèi)不同處方載有ATRA多肽脂質(zhì)體誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的分化結(jié)果。
[0040]圖9為載有ATRA多肽脂質(zhì)體和PEG脂質(zhì)體體內(nèi)誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表型的變化結(jié)果。
[0041]圖10為不同比例多肽脂質(zhì)修飾的載siRNA不同陽(yáng)離子脂質(zhì)體與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)、正常單核細(xì)胞(Monocyte)結(jié)合熒光強(qiáng)度示意圖。[0042]圖11為不同比例多肽脂質(zhì)修飾阿霉素脂質(zhì)體的對(duì)MDSCs細(xì)胞毒性情況示意圖。
[0043]圖12為全反式維甲酸空白血漿的標(biāo)準(zhǔn)曲線。
[0044]圖13為載有全反式維甲酸PHl多肽脂質(zhì)體和PEG脂質(zhì)體半衰期。
[0045]圖14為載有全反式維甲酸多肽脂質(zhì)體藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0046]下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，例如 Sambrook 等分子克隆:實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress, 1989)中所述的條件,或按照制造廠商所建議的條件。
[0047]實(shí)施例1、PH1多肽脂質(zhì)的合成
[0048]氫化豆磷脂(HSPC)以及I，2- 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺2000-馬來(lái)酸酯(DSPE-PEG2000-Mal)購(gòu)自日本油脂公司(N0F Corporation)；
[0049]PHl多肽購(gòu)自上海吉爾生化生物有限公司；其它試劑購(gòu)自中國(guó)國(guó)藥化學(xué)試劑公司；
[0050]全反式維甲酸(ATRA)購(gòu)自美國(guó)西格瑪公司；
[0051]步驟一、PHl多肽脂質(zhì)(DSPE-PEG2000-Mal-PH1)的合成
[0052](I)除氣HEPES溶液的配制:超純H20 50ml加熱沸騰lOmin，充N2飽和至冷卻，加入HEPES鹽595.75mg,得濃度為50mM，用2mol/L NaOH調(diào)節(jié)pH至?.0,整個(gè)過(guò)程N(yùn)2保護(hù)，
4°C保存?zhèn)溆茫?br> [0053](2)稱取DSPE-PEG2000-MAL粉末10mg，加入除氣HEPES鹽IOml水合脂膜成為膠束溶液；按照多肽PHl:DSPE-PEG-MAL的摩爾比為2:1，在N2保護(hù)下將PHl加入該膠束溶液中。反應(yīng)在溫度為10°C，轉(zhuǎn)速為200rpm條件下恒溫振蕩，反應(yīng)24h后得到最終產(chǎn)物DSPE-PEG2000-Mal-PH1 ；
[0054](3)最終將所有溶液收集到透析袋中，在4°C，2000ml去離子水，透析，每隔2小時(shí)換一次水，反復(fù)8次后，繼續(xù)透析過(guò)夜，以除盡游離多肽和鹽；
[0055](4)最終收集到15ml離心瓶中，繼續(xù)加純水到透析袋中，沖洗透析袋壁，最終定容到12ml，分裝到10個(gè)2ml離心瓶中凍干36個(gè)小時(shí)后，保存?zhèn)溆茫?br> [0056]步驟二、PHl多肽脂質(zhì)的合成效率高效液相色譜檢測(cè)和合成產(chǎn)物基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALD1-T0F-MS)檢測(cè)。液相條件(如表1所示)，流動(dòng)相:A:純水；B:甲醇/四氫呋喃(94:5)波長(zhǎng)為210nm;進(jìn)樣量:20μ I ;流速lml/min ;柱溫35°C。
[0057]表1
[0058]
【權(quán)利要求】
1.一種配體多肽PHl在制備特異性結(jié)合腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞藥物中的用途，所述配體多肽PHl的結(jié)構(gòu)為蘇氨酸-蛋氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蘇氨酸-丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-組氨酸-酪氨酸。
2.—種藥物輸送系統(tǒng),其特征在于,所述藥物輸送系統(tǒng)包括權(quán)利要求1所述的配體多肽PH1、載藥系統(tǒng)和至少一種活性物質(zhì)；所述多肽PHl連接于所述載藥系統(tǒng)表面。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物輸送系統(tǒng)，其特征在于，所述載藥系統(tǒng)為以下任一結(jié)構(gòu)或其組合結(jié)構(gòu):納米粒子、聚合物、脂質(zhì)體、囊泡、固體脂質(zhì)微粒、膠束、碳納米管、脂蛋白。
4.如權(quán)利要求2所述的藥物輸送系統(tǒng)，其特征在于，所述活性物質(zhì)為抗腫瘤藥物，抗代謝藥物，細(xì)胞毒性/抗生素，光敏劑，激酶抑制劑，抗炎藥物，免疫抑制劑，抗感染用藥物或抗病毒藥物。
5.如權(quán)利要求2所述的藥物輸送系統(tǒng)，其特征在于，所述活性物質(zhì)為用于超聲造影、放射造影、核醫(yī)學(xué)造影劑的診斷試劑，目的基因、反義基因、自殺基因、細(xì)胞凋亡基因、細(xì)胞因子基因、siRNA, mRNA,或上述基因的組合，或含上述基因的真核表達(dá)載體DNA。
6.如權(quán)利要求2所述的藥物輸送系統(tǒng)，其特征在于，所述活性物質(zhì)為全反式維甲酸。
7.一種制備權(quán)利要求6所述藥物輸送系統(tǒng)的方法，其特征在于，包括如下步驟: 步驟UfPHl多肽脂質(zhì)、脂質(zhì)材料和全反式維甲酸溶解，獲得脂膜和全反式維甲酸的混合物； 步驟2，將所述多肽脂質(zhì)、脂質(zhì)材料和全反式維甲酸的混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到一層均勻的脂膜產(chǎn)物； 步驟3，將所述的脂膜產(chǎn)物水合得到水合產(chǎn)物； 步驟4，將所述水合產(chǎn)物通過(guò)聚碳酸酯濾膜擠出器擠出，獲得全反式維甲酸、多肽與脂質(zhì)體的復(fù)合物。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述脂質(zhì)材料為蛋黃磷脂、膽固醇和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000;其中，蛋黃磷脂、膽固醇和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇 2000、多肽脂質(zhì)的摩爾比為(15-20):(10-12):(0.5-1.1):(0.5-1.1)； 所述全反式維甲酸與所述脂質(zhì)材料質(zhì)量比為(18-22):(1-1.2)； 所述濾膜擠出器的聚碳酸酯膜孔徑為依次為400nm、200nm、80nm。
9.一種如權(quán)利要求2所述的藥物輸送系統(tǒng)在制備特異性的靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分化、抑制腫瘤增殖和復(fù)發(fā)藥物中的用途。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞為乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、腎癌、胃癌、肝癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、前列腺癌胰腺癌、大腸癌、基底細(xì)胞癌、黑色素瘤、濾泡性淋巴癌、小淋巴細(xì)胞瘤的相關(guān)巨噬細(xì)胞。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103830739SQ201310557945
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2013年11月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月11日
【發(fā)明者】徐宇虹, 吳烈宜, 司曉菲 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)