專利名稱：殼聚糖-坡縷石-聚乙烯醇三元復(fù)合藥物緩釋膜的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種基于殼聚糖的三元復(fù)合藥物緩釋膜，尤其涉及一種殼聚糖-坡縷石-聚乙烯醇三元復(fù)合藥物緩釋膜的制備方法。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)的病體給藥方式中，藥物濃度只能維持較短的時(shí)間，血液中或是體內(nèi)組織中的藥物濃度上下波動(dòng)較大，有時(shí)超過(guò)病體的藥物最高耐受劑量，有時(shí)又低于有效劑量，這樣不但起不到應(yīng)有的療效，而且還可能產(chǎn)生副作用。頻繁的小劑量給藥可以調(diào)節(jié)血藥濃度，避免上述現(xiàn)象，但往往使患者難以接受，實(shí)施起來(lái)有很多困難。因此，制備能夠緩慢釋放藥物成分的緩釋性長(zhǎng)效藥品在治療中是非常需要的。由于緩控釋制劑比普通制劑具有減少給藥次數(shù)、提高藥物安全性和有效性、減小對(duì)腸胃的刺激、增強(qiáng)藥物化學(xué)穩(wěn)定性等顯著優(yōu)點(diǎn)已被廣泛研究。在緩控釋制劑中，藥物載體是很重要的組成部分，是影響藥效的重要因素。載體的成分、組成與結(jié)構(gòu)對(duì)藥物的釋放性能有很大的影響。一般來(lái)說(shuō)，藥物載體是由高分子材料來(lái)充當(dāng)?shù)?。將藥物活性分子與高分子載體以適當(dāng)?shù)姆绞?氫鍵、離子鍵或絡(luò)合形式，主要為前者)結(jié)合，置于釋放的環(huán)境中，藥物在人體中通過(guò)擴(kuò)散、滲透等控制方式，以適當(dāng)?shù)臐舛群统掷m(xù)時(shí)間釋放出來(lái)，從而達(dá)到充分發(fā)揮藥物療效的目的。目前常用的藥物載體有以下幾種，主要包括殼聚糖、海藻酸鈉、環(huán)糊精及其衍生物、絲素蛋白、聚乳酸、聚乙烯醇等高分子材料。然而用以上單一的聚合物作緩釋藥物載體時(shí)，總會(huì)因?yàn)樽陨淼囊恍┤秉c(diǎn)而影響了藥物的緩釋效果，進(jìn)而限制了其在實(shí)際當(dāng)中的應(yīng)用。因此，對(duì)這些載體材料進(jìn)行一定改性，將會(huì)大大提高這些材料的緩釋效果。多元復(fù)合緩釋材料是將兩種或多種聚合物使用共聚接枝、化學(xué)交聯(lián)或物理共混等方法復(fù)合在一起，這樣便能將該幾種聚合物的優(yōu)點(diǎn)都充分發(fā)揮出來(lái)，起到互補(bǔ)作用，有效地?cái)U(kuò)大了聚合物的適用范圍。殼聚糖與聚乙烯醇是常用的制膜材料，但是僅以殼聚糖與聚乙烯醇制得的復(fù)合緩釋膜表面積較小，吸附性能較差，釋藥效果相對(duì)較差。如果向其中加入坡縷石制成三元復(fù)合藥物緩釋材料便可增大其表面積，同時(shí)提高其對(duì)藥物的緩釋性能。三元復(fù)合藥物緩釋材料可以改善一元、二元復(fù)合藥物緩釋材料的局限性以拓寬緩釋材料的使用性，因此對(duì)三元復(fù)合藥物緩釋材料的研究成為必然并且具有很大的前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，提供一種殼聚糖-坡縷石-聚乙烯醇三元復(fù)合藥物緩釋膜的制備方法。(一)三元復(fù)合藥物緩釋膜的制備:本發(fā)明殼聚糖-坡縷石-聚乙烯醇三元復(fù)合藥物緩釋膜的制備方法，包括以下工藝步驟:
(O將坡縷石(PG)加入到濃度為1.5 2mol/L的鹽酸中，加熱至9(Tl00°C，攪拌回流2(T24 h，抽濾，用去離子水洗滌至中性，烘干，研磨，過(guò)200目篩后置于馬弗爐中，于30(T35(TC下煅燒3 4 h，得到改性坡縷石；
坡縷石與鹽酸的質(zhì)量體積比為0.Γ0.2g/mL ；
(2)將殼聚糖(CS)在攪拌下充分溶于乳酸溶液中，濾除不溶物，得到殼聚糖溶液；
所述乳酸溶液中，乳酸的體積百分?jǐn)?shù)為29Γ5% ;殼聚糖與乳酸溶液的質(zhì)量體積比為
0.025^0.03g/mL。(3)將聚乙烯醇( PVA)在8(T90°C下攪拌溶解于蒸餾水中，形成聚乙烯醇溶液；該聚乙烯醇溶液中，聚乙烯醇的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為2.59Γ3%。(4)將殼聚糖溶液與聚乙烯醇溶液混合后，向混合液中加入改性坡縷石，攪拌使其分散均勻；
混合體系中，殼聚糖溶液與聚乙烯醇的質(zhì)量比為1:0.5 1:1 ;殼聚糖與改性坡縷石的質(zhì)量比為1:0.5 1:1 ；
(5)將藥物溶于無(wú)水乙醇中，在攪拌下加入到上述混合液中，攪拌均勻后靜置至大量氣泡溢出并消失，繼續(xù)攪拌0.5^1 h，得藥物混合液；
藥物與無(wú)水乙醇的質(zhì)量體積比為6.7 10mg/mL
(6)在藥物混合液中加入交聯(lián)劑，于25 30°C攪拌3 4h，得藥物鑄膜液；將藥物鑄膜液平鋪于塑料培養(yǎng)皿中，自然風(fēng)干，即得三元復(fù)合藥物緩釋膜。交聯(lián)劑為質(zhì)量百分?jǐn)?shù)19Γ3%的戊二醛水溶液，交聯(lián)劑的用量為殼聚糖質(zhì)量的
1% 3%。(二)三元復(fù)合藥物緩釋膜的結(jié)構(gòu)
圖1為本發(fā)明三元復(fù)合藥物緩釋膜的表面結(jié)構(gòu)對(duì)比圖。圖1結(jié)果顯示，添加了坡縷石的CS-PG-PVA Ca)膜表面分布有大量凸起，表面疏松多孔；而未添加坡縷石的CS-PVA (b)膜表面光滑，沒(méi)有凸起。圖2為本發(fā)明三元復(fù)合藥物緩釋膜的截面結(jié)構(gòu)對(duì)比圖。從圖2可以看出，CS-PVA(b)膜的截面致密且均勻，表明殼聚糖與聚乙烯醇在復(fù)合膜中具有良好的分散性和相容性，CS-PG-PVA Ca)膜的截面有少量的毛細(xì)孔，說(shuō)明坡縷石影響了膜內(nèi)部的結(jié)構(gòu)。(三)三元復(fù)合膜的緩釋性能
為了說(shuō)明本發(fā)明三元藥物復(fù)合膜對(duì)藥物的緩釋作用，將制備的三元藥物復(fù)合緩釋膜與不加改性坡縷石的殼聚糖-聚乙烯醇膜對(duì)藥物伊維菌素的緩釋作用進(jìn)行對(duì)比，觀察二者的緩釋效果，同時(shí)研究了改性坡縷石的加入量對(duì)膜的緩釋效果的影響。實(shí)驗(yàn)方法:將加入藥物的復(fù)合膜投入模擬胃液(pH=l.2)中2 h后再轉(zhuǎn)移到模擬腸液(pH= 6.8)中(20%乙醇)，在溫度為37±0.5°C的條件下恒溫振蕩，并定時(shí)取樣補(bǔ)液，測(cè)定緩釋時(shí)間。圖2為本發(fā)明復(fù)合藥物緩釋膜的緩釋效果對(duì)比圖。圖2的結(jié)果顯示，本發(fā)明制備的三元藥物復(fù)合膜對(duì)藥物伊維菌素具有良好的緩釋效果，而且緩釋時(shí)間隨改性坡縷石量的增加而延長(zhǎng)。當(dāng)殼聚糖、聚乙烯醇、坡縷石的質(zhì)量比為1:1:0.25時(shí)，緩釋時(shí)間為4.5 h ；當(dāng)三者的質(zhì)量比為1:1:0.5時(shí),緩釋時(shí)間可達(dá)7 h ;當(dāng)三者的質(zhì)量比為1:1:1時(shí),緩釋時(shí)間可延長(zhǎng)至8 h，累積釋放率均可達(dá)97%以上。而未加改性坡縷石的殼聚糖-聚乙烯醇膜對(duì)伊維菌素的緩釋時(shí)間僅3 h，因此，改性坡縷石的加入可有效延長(zhǎng)緩釋的效果。綜上所述，本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn):
1、以殼聚糖、聚乙烯醇及坡縷石為制膜基材，并通過(guò)對(duì)坡縷石對(duì)進(jìn)行熱、酸改性，制得的三元復(fù)合緩釋膜的表面積明大，并形成大量復(fù)雜孔道，從而具有較強(qiáng)的吸附性能。實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明制備的三元復(fù)合膜對(duì)藥物具有良好的緩釋效果，是一種理想的藥物緩釋載體材料；
2、所用原料均無(wú)毒，具有良好的生物相容性；
3、材料來(lái)源廣泛、成本低廉；制備工藝簡(jiǎn)單，易于控制，有很好的工業(yè)應(yīng)用前景。


圖1為本發(fā)明復(fù)合藥物緩釋膜的表面結(jié)構(gòu)對(duì)比 圖2為本發(fā)明復(fù)合藥物緩釋膜的截面結(jié)構(gòu)對(duì)比 圖3為本發(fā)明復(fù)合藥物緩釋膜的緩釋效果對(duì)比圖。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明三元復(fù)合藥物緩釋膜的制備做進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例1
(1)稱取2.5g殼聚糖(CS)加入到盛放有IOOmL乳酸溶液(2% (v/v))的圓底燒瓶中，置于恒溫?cái)嚢桦姛崽字?，常溫下攪拌約6 h，用真空泵抽濾不溶物，得殼聚糖溶液，待用；
(2)稱取2.5g的聚乙烯醇(PVA)加入到盛有IOOmL蒸餾水的圓底燒瓶中，置于集熱式恒溫加熱磁力攪拌器中，升溫至90°C并攪拌約30 min，待聚乙烯醇完全溶解，得聚乙烯醇溶，降溫到7(T75°C保溫，待用；
(3)準(zhǔn)確稱取藥物伊維菌素lOOmg，用IOml無(wú)水乙醇于小燒杯中溶解，在攪拌下加入到鑄膜液中，并用5ml無(wú)水乙醇洗滌小燒杯，將洗滌液加入到鑄膜液中，攪拌均勻后靜置至大量氣泡溢出并消失，繼續(xù)攪拌，得藥物鑄膜液；
(4)精確量取2.5ml1% (w/w)的交聯(lián)劑戊二醛，在攪拌下緩慢加入到藥物鑄膜液中，攪拌交聯(lián)3 h ;取20ml鑄膜液平鋪于直徑為9cm的塑料培養(yǎng)皿中，放置于黑暗通風(fēng)處進(jìn)行自然風(fēng)干，即得三元復(fù)合緩釋藥物膜。該緩釋藥物膜對(duì)伊維菌素的累積釋放率為99%，釋放時(shí)間為3h。實(shí)施例2
(1)稱取2.5g殼聚糖(CS)加入到盛放有IOOmL乳酸溶液(2% (v/v))的圓底燒瓶中，置于恒溫?cái)嚢桦姛崽字?，常溫下攪拌約6 h，用真空泵抽濾不溶物，得殼聚糖溶液，待用；
(2)稱取2.5g的聚乙烯醇(PVA)加入到盛有IOOmL蒸餾水的圓底燒瓶中，置于集熱式恒溫加熱磁力攪拌器中，升溫至90°C并攪拌約30 min，待聚乙烯醇完全溶解，得聚乙烯醇溶，降溫到7(T75°C保溫，待用；
(3)稱取坡縷石原土20g，置于盛放200mL鹽酸(2mol/L)的圓底燒瓶中，在恒溫加熱磁力攪拌器中加熱至100°C，回流攪拌24 h,用 真空泵抽濾并用去離子水洗滌至中性，抽濾，放入烘箱烘干，用研缽研磨至粉末狀并過(guò)200目篩；然后置于陶瓷纖維馬弗爐中，于300°C下焙燒4 h，得酸熱改性坡縷石，置于烘箱干燥；(4)將上述殼聚糖溶液與聚乙烯醇溶液攪拌混合后，加入0.625g改性坡縷石，攪拌均勻得鑄膜液；
(5)準(zhǔn)確稱取藥物伊維菌素lOOmg，用IOml無(wú)水乙醇于小燒杯中溶解，在攪拌下加入到鑄膜液中，并用5ml無(wú)水乙醇洗滌小燒杯，將洗滌液加入到鑄膜液中，攪拌均勻后靜置至大量氣泡溢出并消失，繼續(xù)攪拌，得藥物鑄膜液；
(6)精確量取2.5ml1% (w/w)的交聯(lián)劑戊二醛，在攪拌下緩慢加入到藥物鑄膜液中，攪拌交聯(lián)3 h ;取20ml鑄膜液平鋪于直徑為9cm的塑料培養(yǎng)皿中，放置于黑暗通風(fēng)處進(jìn)行自然風(fēng)干，即得三元復(fù)合緩釋藥物膜。該緩釋藥物膜對(duì)伊維菌素的累積釋放率為98%，釋放時(shí)間為4.5h。實(shí)施例3
(1)稱取2.5g殼聚糖(CS)加入到盛放有IOOmL乳酸溶液(2% (v/v))的圓底燒瓶中，置于恒溫?cái)嚢桦姛崽字校叵聰嚢杓s6 h，用真空泵抽濾不溶物，得殼聚糖溶液，待用；
(2)稱取2.5g的聚乙烯醇(PVA)加入到盛有IOOmL蒸餾水的圓底燒瓶中，置于集熱式恒溫加熱磁力攪拌器中，升溫至90°C并攪拌約30 min，待聚乙烯醇完全溶解，得聚乙烯醇溶，降溫到7(T75°C保溫，待用；
(3)稱取坡縷石原土20g，置于盛放200mL鹽酸(2mol/L)的圓底燒瓶中，在恒溫加熱磁力攪拌器中加熱至100°C，回流攪拌24 h,用真空泵抽濾并用去離子水洗滌至中性，抽濾，放入烘箱烘干，用研缽研磨至粉末狀并過(guò)200目篩；然后置于陶瓷纖維馬弗爐中，于300°C下焙燒4 h，得酸熱改性坡縷石，置于 烘箱干燥；
(4)將上述殼聚糖溶液與聚乙烯醇溶液攪拌混合后，加入1.25g改性坡縷石，攪拌均勻得鑄膜液；
(5)準(zhǔn)確稱取藥物伊維菌素lOOmg，用IOml無(wú)水乙醇于小燒杯中溶解，在攪拌下加入到鑄膜液中，并用5ml無(wú)水乙醇洗滌小燒杯，將洗滌液加入到鑄膜液中，攪拌均勻后靜置至大量氣泡溢出并消失，繼續(xù)攪拌，得藥物鑄膜液；
(6)精確量取2.5ml1% (w/w)的交聯(lián)劑戊二醛，在攪拌下緩慢加入到藥物鑄膜液中，攪拌交聯(lián)3 h ;取20ml鑄膜液平鋪于直徑為9cm的塑料培養(yǎng)皿中，放置于黑暗通風(fēng)處進(jìn)行自然風(fēng)干，即得三元復(fù)合緩釋藥物膜。該緩釋藥物膜對(duì)伊維菌素的累積釋放率為98%，釋放時(shí)間為7h。實(shí)施例4
(1)稱取2.5g殼聚糖(CS)加入到盛放有IOOmL乳酸溶液(2% (v/v))的圓底燒瓶中，置于恒溫?cái)嚢桦姛崽字?，常溫下攪拌約6 h，用真空泵抽濾不溶物，得殼聚糖溶液，待用；
(2)稱取2.5g的聚乙烯醇(PVA)加入到盛有IOOmL蒸餾水的圓底燒瓶中，置于集熱式恒溫加熱磁力攪拌器中，升溫至90°C并攪拌約30 min，待聚乙烯醇完全溶解，得聚乙烯醇溶，降溫到7(T75°C保溫，待用；
(3)稱取坡縷石原土20g，置于盛放200mL鹽酸(2mol/L)的圓底燒瓶中，在恒溫加熱磁力攪拌器中加熱至100°C，回流攪拌24 h,用真空泵抽濾并用去離子水洗滌至中性，抽濾，放入烘箱烘干，用研缽研磨至粉末狀并過(guò)200目篩；然后置于陶瓷纖維馬弗爐中，于300°C下焙燒4 h，得酸熱改性坡縷石，置于烘箱干燥；
(4)將上述殼聚糖溶液與聚乙烯醇溶液攪拌混合后，加入2.5g改性坡縷石，攪拌均勻得鑄膜液；
(5)準(zhǔn)確稱取藥物伊維菌素lOOmg，用IOml無(wú)水乙醇于小燒杯中溶解，在攪拌下加入到鑄膜液中，并用5ml無(wú)水乙醇洗滌小燒杯，將洗滌液加入到鑄膜液中，攪拌均勻后靜置至大量氣泡溢出并消失，繼續(xù)攪拌，得藥物鑄膜液；
(6)精確量取2.5ml1% (w/w)的交聯(lián)劑戊二醛，在攪拌下緩慢加入到藥物鑄膜液中，攪拌交聯(lián)3 h ;取20ml鑄膜液平鋪于直徑為9cm的塑料培養(yǎng)皿中，放置于黑暗通風(fēng)處進(jìn)行自然風(fēng)干，即得三元復(fù)合緩釋藥物膜。該緩釋藥物膜對(duì)伊維菌素的累積釋放率為99%，釋放時(shí)間為8h。
權(quán)利要求
1.殼聚糖-坡縷石-聚乙烯醇三元復(fù)合藥物緩釋膜的制備方法，包括以下步驟: (O將坡縷石加入到濃度為1.5 2mol/L的鹽酸中，加熱至90 100°C，攪拌回流20 24 h，抽濾，用去離子水洗滌至中性，烘干，研磨，過(guò)200目篩后置于馬弗爐中，于300 350°C下煅燒3 4 h，得到改性坡縷石； (2)將殼聚糖在攪拌下充分溶于乳酸溶液中，濾除不溶物，得到殼聚糖溶液； (3)將聚乙烯醇在80 90°C下攪拌溶解于蒸餾水中，形成聚乙烯醇溶液； (4)將殼聚糖溶液與聚乙烯醇溶液混合后，向混合液中加入改性坡縷石，攪拌使其分散均勻； (5)將藥物溶于無(wú)水乙醇中，在攪拌下加入到上述混合液中，攪拌均勻后靜置至大量氣泡溢出并消失，繼續(xù)攪拌0.5 lh，得藥物混合液； (6)在藥物混合液中加入交聯(lián)劑，于25 30°C攪拌3 4h，得藥物鑄膜液；將藥物鑄膜液平鋪于塑料培養(yǎng)皿中，自然風(fēng)干，即得三元復(fù)合藥物緩釋膜。
2.如權(quán)利要求1所述殼聚糖-坡縷石-聚乙烯醇三元復(fù)合藥物緩釋膜的制備方法 其特征在于:步驟(I)中，坡縷石與鹽酸的質(zhì)量體積比為0.1 0.2g/mL。
3.如權(quán)利要求1所述殼聚糖-坡 縷石-聚乙烯醇三元復(fù)合藥物緩釋膜的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所述乳酸溶液中，乳酸的體積百分?jǐn)?shù)為2% 5%。
4.如權(quán)利要求1所述殼聚糖-坡縷石-聚乙烯醇三元復(fù)合藥物緩釋膜的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，殼聚糖與乳酸溶液的質(zhì)量體積比為0.025 0.03g/mL。
5.如權(quán)利要求1所述殼聚糖-坡縷石-聚乙烯醇三元復(fù)合藥物緩釋膜的制備方法，其特征在于:步驟(3)的聚乙烯醇溶液中，聚乙烯醇的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為2.5% 3%。
6.如權(quán)利要求1所述殼聚糖-坡縷石-聚乙烯醇三元復(fù)合藥物緩釋膜的制備方法，其特征在于:步驟(4)中，殼聚糖與聚乙烯醇的質(zhì)量比為1:0.5 1:1。
7.如權(quán)利要求1所述殼聚糖-坡縷石-聚乙烯醇三元復(fù)合藥物緩釋膜的制備方法，其特征在于:步驟(4)中，殼聚糖與改性坡縷石的質(zhì)量比為1:0.2 1:1。
8.如權(quán)利要求1所述殼聚糖-坡縷石-聚乙烯醇三元復(fù)合藥物緩釋膜的制備方法，其特征在于:步驟(5)中，交聯(lián)劑為質(zhì)量百分?jǐn)?shù)19Γ3%的戊二醛水溶液，交聯(lián)劑的用量為殼聚糖質(zhì)量的I 3%。
9.如權(quán)利要求1所述殼聚糖-坡縷石-聚乙烯醇三元復(fù)合藥物緩釋膜的制備方法，其特征在于:步驟(6)中藥物與無(wú)水乙醇的質(zhì)量體積比為6.7 10mg/mL。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種殼聚糖-坡縷石-聚乙烯醇三元復(fù)合藥物緩釋膜的制備方法，是以殼聚糖(CS)、聚乙烯醇(PVA)及改性坡縷石(PG)為制膜基材，將殼聚糖用酸溶解，聚乙烯醇用水高溫溶解，對(duì)坡縷石進(jìn)行熱、酸改性后加入到殼聚糖溶液與聚乙烯醇溶液的混合溶液，再加入交聯(lián)劑反應(yīng)一定時(shí)間后鑄膜，自然風(fēng)干即得三元復(fù)合藥物緩釋膜。實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明制備的三元復(fù)合膜對(duì)藥物具有良好的緩釋效果。本發(fā)明所用原料均無(wú)毒，具有良好的生物相容性；材料來(lái)源廣泛、成本低廉；制備工藝簡(jiǎn)單，易于控制，具有很好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K47/32GK103193998SQ20131012910
公開(kāi)日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月15日
發(fā)明者査飛, 王蕊, 李劍勇 申請(qǐng)人:西北師范大學(xué)