專利名稱：一種水凝膠及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)用天然高分子材料領(lǐng)域，特別涉及一種水凝膠及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
近年來，創(chuàng)面濕性環(huán)境理論逐漸受到重視。研究表明，維持創(chuàng)面局部適當?shù)臐裥原h(huán)境有利于壞死組織的清除，有利于形成閉合環(huán)境阻止病原菌入侵，有利于成纖維細胞、上皮細胞的增殖、分化和移行，避免形成干痂在更換敷料時對創(chuàng)面造成機械損傷，對創(chuàng)面愈合非常重要。而目前臨床局部治療方法仍多采用紗布等覆蓋創(chuàng)面，易造成水分脫失，不能有效阻擋病原微生物的侵襲，反復(fù)更換的過程極易損傷新生組織，影響創(chuàng)面愈合，且護理極為不便，已無法滿足臨床治療需要。水凝膠是一種由高分子聚合物交聯(lián)而成的在水中能夠溶脹并保持大量水分而又不能溶解的具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，具有吸濕性、保水性、溶脹性、彈性、柔韌性、透氣性和直觀性，非常適合用于創(chuàng)面局部治療。但目前應(yīng)用較為普遍的水凝膠的制備方法是化學(xué)交聯(lián)法，無法去除的化學(xué)交聯(lián)劑和因化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)不完全而殘留的聚合物單體均可能對人體產(chǎn)生毒性，從而影響了水凝膠的生物相容性，制約了水凝膠作為生物材料的應(yīng)用。隨著高分子聚合物輻照技術(shù)的發(fā)展，利用電子加速器產(chǎn)生的電子束或放射性同位素產(chǎn)生的Y-射線輻照交聯(lián)合成水凝膠的技術(shù)應(yīng)運而生。較之于合成聚合物，天然聚合物廣泛存在于自然界中，資源豐富，易于獲取，無毒，生物相容性良好，且易被生物降解，對環(huán)境無污染，是制備水凝膠的理想材料。這類天然聚合物包括纖維素、淀粉、甲殼素、膠原、透明質(zhì)酸等及其衍生物。它們還具有各自的生物學(xué)作用，如甲殼素及其系列衍生物羧甲基殼聚糖等具有促進肉芽組織生長和上皮再生、平衡局部膠原蛋白含量而抑制瘢痕形成、鎮(zhèn)痛止血及廣譜抗菌作用等；透明質(zhì)酸則能使水分進入細胞間隙，并與蛋白質(zhì)結(jié)合而形成蛋白凝膠，將細胞粘在一起，發(fā)揮正常的細胞代謝作用，起到保持細胞水分，提高組織再生能力，減少瘢痕等作用。目前， 天然高分子逐步被用于皮膚創(chuàng)傷修復(fù)及保養(yǎng)中，但多是溶液或噴霧等制劑，無法在皮膚表面長時間停留而發(fā)揮作用。一些對皮膚創(chuàng)面修復(fù)具有良好促進作用的藥物活性成分如堿性成纖維細胞生長因、表皮生長因子、納米銀、聚維酮碘等也因為缺乏良好的給藥途徑而無法持久發(fā)揮作用。如何充分發(fā)揮天然聚合物及相關(guān)的藥物活性成分的生物學(xué)作用，制備出安全高效的敷料目前尚無滿意的解決方案。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明提供一種水凝膠及其制備方法和用途。一種水凝膠，由天然聚合物或其衍生物加載了藥物活性成分后在無氧環(huán)境中經(jīng)電子束或Y-射線輻照制得。上述所述水凝膠采用以下兩種制備方法制備
方法一一種水凝膠的制備方法，步驟如下:將天然聚合物或其衍生物和藥物活性成分加水溶解后平緩倒入模具中至溶液的厚度為0.5mm 4_，將模具置于無氧環(huán)境中以電子束或Y-射線進行輻照，即得產(chǎn)物。作為本方法的優(yōu)選項:
所述天然聚合物或其衍生物為羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、羧丙基纖維素、羧丙甲纖維素、羧甲基殼聚糖、羥丙基殼聚糖、殼寡糖、透明質(zhì)酸、羧甲基葡聚糖、果膠、海藻酸及海藻酸鹽、羧甲基淀粉、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、肝素、硫酸乙酰肝素、膠原蛋白中的一種或幾種。所述藥物活性成分為重組人表皮生長因子、重組人堿性成纖維細胞生長因子、重組牛堿性成纖維細胞生長因子、重組人角質(zhì)細胞生長因子、重組人血小板源性生長因子、重組人轉(zhuǎn)化生長因子- α、重組人轉(zhuǎn)化生長因子、納米銀、聚維酮碘、花青素、原花青素、左旋維生素C、α-羥基酸、羥基酸、葡萄糖酸內(nèi)酯中的一種或幾種。所述輻照劑量為20 200KGy。所述天然聚合物或其衍生物的質(zhì)量與水的質(zhì)量比為天然聚合物或其衍生物/水=5:100 50:100。所述藥物活 性成分為重組人表皮生長因子、重組人堿性成纖維細胞生長因子、重組牛堿性成纖維細胞生長因子、重組人角質(zhì)細胞生長因子、重組人血小板源性生長因子、重組人轉(zhuǎn)化生長因子-α、重組人轉(zhuǎn)化生長因子時與水的質(zhì)量比為1:106 1:103 ;為納米銀溶液時與水的質(zhì)量比為1:105 5:105 ;為聚維酮碘時與水的質(zhì)量比為1:100 1:10 ;為花青素、原花青素、左旋維生素C、α -羥基酸、β -羥基酸、葡萄糖酸內(nèi)酯時與水的質(zhì)量比為 I:1000 300:1000o方法二:
一種水凝膠的制備方法，步驟如下:將天然聚合物或其衍生物及藥物活性成分分別加水溶解，將兩種溶液分別緩緩倒入不同的模具中至溶液的厚度為0.5mm 4mm，將模具置于無氧環(huán)境中以電子束或Y-射線進行輻照，待天然聚合物或其衍生物的水溶液成為天然聚合物或其衍生物水凝膠后，在無菌環(huán)境中，將上述輻照后的天然聚合物或其衍生物水凝膠置于藥物活性成分水溶液中至水溶液完全被水凝膠吸收，即得產(chǎn)物。作為本方法的優(yōu)選項:
所述天然聚合物或其衍生物為羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、羧丙基纖維素、羧丙甲纖維素、羧甲基殼聚糖、羥丙基殼聚糖、殼寡糖、透明質(zhì)酸、羧甲基葡聚糖、果膠、海藻酸及海藻酸鹽、羧甲基淀粉、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、肝素、硫酸乙酰肝素、膠原蛋白中的一種或幾種。所述藥物活性成分為重組人表皮生長因子、重組人堿性成纖維細胞生長因子、重組牛堿性成纖維細胞生長因子、重組人角質(zhì)細胞生長因子、重組人血小板源性生長因子、重組人轉(zhuǎn)化生長因子- α、重組人轉(zhuǎn)化生長因子、納米銀、聚維酮碘、花青素、原花青素、左旋維生素C、α-羥基酸、羥基酸、葡萄糖酸內(nèi)酯中的一種或幾種。所述輻照劑量為20 200KGy。所述天然聚合物或其衍生物的水溶液中，天然聚合物或其衍生物的質(zhì)量與水的質(zhì)量比為天然聚合物或其衍生物/水=5:100 50:100。
所述藥物活性成分的水溶液中，藥物活性成分為重組人表皮生長因子、重組人堿性成纖維細胞生長因子、重組牛堿性成纖維細胞生長因子、重組人角質(zhì)細胞生長因子、重組人血小板源性生長因子、重組人轉(zhuǎn)化生長因子-α、重組人轉(zhuǎn)化生長因子時的濃度為I lOOOPg/ml，為納米銀溶液時濃度為10 50ppm，為聚維酮碘時質(zhì)量百分數(shù)為1% 10%。為花青素、原花青素、左旋維生素C、α -羥基酸、β -羥基酸、葡萄糖酸內(nèi)酯時質(zhì)量百分數(shù)為
0.1% 30%。本發(fā)明采用電子加速器產(chǎn)生的電子束對可溶性天然聚合物及其衍生物的水溶液進行輻照制備水凝膠，而不添加任何化學(xué)交聯(lián)劑，確保了水凝膠良好的生物相容性和使用安全性，也使得聚合物及其衍生物自身對創(chuàng)面愈合和皮膚修護所具有的生物學(xué)作用能以水凝膠的形式在局部得以持久而充分發(fā)揮，與此同時，利用水凝膠所具有的良好的藥物緩釋功能，有針對性的加入所需的活性藥物成分如生長因子、抗菌劑、抗氧化劑、角質(zhì)剝脫劑等而賦予水凝膠抗菌、促進創(chuàng)面修復(fù)、美容等多方面的功效，而且水凝膠的制備、塑形及滅菌過程可同步完成。因此，就本發(fā)明的水凝膠的用途而言，可用于皮膚、粘膜、眼角膜的創(chuàng)面敷料、填充材料、組織工程材料、細胞培養(yǎng)基等生物醫(yī)藥領(lǐng)域，亦可用于護膚品及化妝品等日用品領(lǐng)域，用途廣泛，安全有效。
具體實施方式
以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明。實施例1
稱取羧甲基殼聚糖10g、50(^g重組人表皮生長因子，加水100g，充分溶解；將溶液緩緩倒入模具中至厚度為1mm，以密封袋封裝、填充氮氣后用電子束輻照，輻照劑量為20KGy，得水凝膠樣品。該水凝膠的凝膠分數(shù)為32%，溶脹度為49。實施例2
稱取羧甲基殼聚糖30g、50(^g重組人表皮生長因子、重組人堿性成纖維細胞生長因子50(^g，加水100g，充分溶解；將溶液緩緩倒入模具中至厚度為4mm，以密封袋封裝、填充氮氣后用電子束輻照，輻照劑量為30KGy，得水凝膠樣品。該水凝膠的凝膠分數(shù)為44%，溶脹度為63。實施例3
稱取羧甲基殼聚糖20g、海藻酸鈉30g、50(^g重組人表皮生長因子，加水100g，充分溶解；將溶液緩緩倒入模具中至厚度為4mm，以密封袋封裝、填充氮氣后用電子束輻照，輻照劑量為30KGy，得水凝膠樣品，該水凝膠的凝膠分數(shù)為45%，溶脹度為62。實施例4
稱取海藻酸鈉15g、膠原蛋白20g、聚維酮碘lg，加水100g，充分溶解；將溶液緩緩倒入模具中至厚度為4mm，以密封袋封裝、抽真空后用Y-射線輻照，輻照劑量為200KGy，得水凝膠樣品。該水凝膠的凝膠分數(shù)為37%，溶脹度為60。實施例5
稱取羧甲基纖維素40g、聚維酮碘10g，加水100g，充分溶解；將溶液緩緩倒入模具中至厚度為3mm，以密封袋封裝、抽真空后用Y-射線輻照，輻照劑量為lOOKGy，得水凝膠樣品。該水凝膠的凝膠分數(shù)為31%，溶脹度為49。實施例6
稱取羧甲基殼聚糖20g、膠原蛋白10g、原花青素30g，加水100g，充分溶解；將溶液緩緩倒入模具中至厚度為0.5mm，以密封袋封裝、充氮后用Y-射線輻照，輻照劑量為120KGy，得水凝膠樣品。該水凝膠的凝膠分數(shù)為29%，溶脹度為60。實施例7
稱取羧甲基殼聚糖20g、α -羥基酸0.lg，加水100g，充分溶解；將溶液緩緩倒入模具中至厚度為1mm，以密封袋封裝、充氮后用電子束輻照，輻照劑量為60KGy，得水凝膠樣品。該水凝膠的凝膠分數(shù)為29%，溶脹度為47。實施例8
稱取羧甲基纖維素5g，納米銀lmg，加水100g，充分溶解；將溶液緩緩倒入模具中至厚度為3mm，以密封袋封裝、抽真空后用Y-射線輻照，輻照劑量為180KGy，得水凝膠樣品。該水凝膠的凝膠分數(shù)為19%，溶脹度為27。實施例9
稱取海藻酸鈉40g，納米銀5mg，加水100g，充分溶解；將溶液緩緩倒入模具中至厚度為2mm,以密封袋封裝、抽真空后用Y-射線輻照，輻照劑量為80KGy，得水凝膠樣品。該水凝膠的凝膠分數(shù)為22%，溶脹度為27。實施例10
稱取羧甲基殼聚糖20g，加水100g，充分溶解，將溶液緩緩倒入模具中至厚度為1_ ;稱取重組人堿性成纖維細胞生長因子50(^g，加水100g，充分溶解，將溶液緩緩倒入模具中至厚度為Imm ;將上述兩樣品以密封袋封裝、填充氮氣后用電子束輻照，輻照劑量為60KGy ;在無菌環(huán)境中將輻照后的兩樣品置于同一容器中至水溶液完全被吸收得水凝膠樣品。該水凝膠的凝膠分數(shù)為26%，溶脹度為33。實施例11
稱取透明質(zhì)酸50g，加水100g，充分溶解，將溶液緩緩倒入模具中至厚度為Imm ;稱取重組人堿性成纖維細胞生長因子30(^g、重組人角質(zhì)細胞生長因子lOOPg，加水100g，充分溶解；將溶液緩緩倒入模具中至厚度為Imm ;將上述兩樣品以密封袋封裝、填充氮氣后用電子束輻照，輻照劑量為SOKGy ;在無菌環(huán)境中將輻照后的兩樣品置于同一容器中至水溶液完全被吸收得水凝膠樣品。該水凝膠的凝膠分數(shù)為34%，溶脹度為36。實施例12
稱取稱取羧甲基殼聚糖20g、海藻酸鈉10g，加水100g，充分溶解，將溶液緩緩倒入模具中至厚度為1_ ;稱取左旋維生素C 30g，加水100g，充分溶解；將溶液緩緩倒入模具中至厚度為1.5mm ;將上述兩樣品以密封袋封裝、填充氮氣后用電子束輻照，輻照劑量為40KGy ;在無菌環(huán)境中將輻照后的兩樣品置于同一容器中至水溶液完全被吸收得水凝膠樣品。該水凝膠的凝膠分數(shù)為30%，溶脹度為39。實施例13
稱取稱取羧甲基纖維素15g、海藻酸鈉10g，加水100g，充分溶解，將溶液緩緩倒入模具中至厚度為Imm ;稱取β -羥基酸0.lg，加水100g，充分溶解；將溶液緩緩倒入模具中至厚度為1.5mm ;將上述兩樣品以密封袋封裝、填充氮氣后用電子束輻照，輻照劑量為20KGy ;在無菌環(huán)境中將輻照后的兩樣品置于同一容器中至水溶液完全被吸收得水凝膠樣品。該水凝膠的凝膠分數(shù)為26%，溶脹度為33。實施例14
稱取稱取羧甲基殼聚糖35g，加水100g，充分溶解，將溶液緩緩倒入模具中至厚度為3mm ;稱取納米銀5mg，加水100g，充分溶解；將溶液緩緩倒入模具中至厚度為3mm ;將上述兩樣品以密封袋封裝、填充氮氣后用電子束輻照，輻照劑量為60KGy ;在無菌環(huán)境中將輻照后的兩樣品置于同一容器中至水溶液完全被吸收得水凝膠樣品。該水凝膠的凝膠分數(shù)為21%，溶脹度為29。實施例15
稱取稱取羧甲基殼聚糖35g，加水100g，充分溶解，將溶液緩緩倒入模具中至厚度為3mm ;稱取納米銀lmg，加水100g，充分溶解；將溶液緩緩倒入模具中至厚度為3mm ;將上述兩樣品以密封袋封裝、填充氮氣后用電子束輻照，輻照劑量為60KGy ;在無菌環(huán)境中將輻照后的兩樣品置于同一容器中至水溶液完全被吸收得水凝膠樣品。該水凝膠的凝膠分數(shù)為21%，溶脹度為29。

實施例16
稱取稱取羧甲基纖維素15g、海藻酸鈉40g，加水100g，充分溶解，將溶液緩緩倒入模具中至厚度為Imm ;稱取重組人堿性成纖維細胞生長因子lOOmg，加水100g，充分溶解；將溶液緩緩倒入模具中至厚度為1.5mm ;將上述兩樣品以密封袋封裝、填充氮氣后用電子束輻照，輻照劑量為20KGy ;在無菌環(huán)境中將輻照后的兩樣品置于同一容器中至水溶液完全被吸收得水凝膠樣品。該水凝膠的凝膠分數(shù)為30%，溶脹度為31。
權(quán)利要求
1.一種水凝膠，其特征在于:所述水凝膠由天然聚合物或其衍生物加載了藥物活性成分后在無氧環(huán)境中經(jīng)電子束或Y-射線輻照制得。
2.一種如權(quán)利要求1所述的水凝膠的制備方法，其特征在于:步驟如下:將天然聚合物或其衍生物和藥物活性成分加水溶解后平緩倒入模具中至溶液的厚度為0.5mm 4mm，將模具置于無氧環(huán)境中以電子束或Y -射線進行輻照，即得產(chǎn)物。
3.如權(quán)利要求2所述的水凝膠的制備方法，其特征在于: 1)所述天然聚合物或其衍生物為羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、羧丙基纖維素、羧丙甲纖維素、羧甲基殼聚糖、羥丙基殼聚糖、殼寡糖、透明質(zhì)酸、羧甲基葡聚糖、果膠、海藻酸及海藻酸鹽、羧甲基淀粉 、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、肝素、硫酸乙酰肝素、膠原蛋白中的一種或幾種； 2)所述藥物活性成分為重組人表皮生長因子、重組人堿性成纖維細胞生長因子、重組牛堿性成纖維細胞生長因子、重組人角質(zhì)細胞生長因子、重組人血小板源性生長因子、重組人轉(zhuǎn)化生長因子-α、重組人轉(zhuǎn)化生長因子、納米銀、聚維酮碘、花青素、原花青素、左旋維生素C、α-羥基酸、羥基酸、葡萄糖酸內(nèi)酯中的一種或幾種； 3)所述輻照劑量為20 200KGy。
4.如權(quán)利要求2所述的水凝膠的制備方法，其特征在于: 1)所述天然聚合物或其衍生物的質(zhì)量與水的質(zhì)量比為天然聚合物或其衍生物/水=5:100 50:100 ； 2)所述藥物活性成分為重組人表皮生長因子、重組人堿性成纖維細胞生長因子、重組牛堿性成纖維細胞生長因子、重組人角質(zhì)細胞生長因子、重組人血小板源性生長因子、重組人轉(zhuǎn)化生長因子-α、重組人轉(zhuǎn)化生長因子時與水的質(zhì)量比為1:106 1:103 ;為納米銀溶液時與水的質(zhì)量比為1:105 5:105 ;為聚維酮碘時與水的質(zhì)量比為1:100 1:10 ;為花青素、原花青素、左旋維生素C、α -羥基酸、β -羥基酸、葡萄糖酸內(nèi)酯時與水的質(zhì)量比為 I:1000 300:1000o
5.一種如權(quán)利要求1所述的水凝膠的制備方法，其特征在于:步驟如下:將天然聚合物或其衍生物及藥物活性成分分別加水溶解，將兩種溶液分別緩緩倒入不同的模具中至溶液的厚度為0.5mm 4mm，將模具置于無氧環(huán)境中以電子束或Y _射線進行輻照，待天然聚合物或其衍生物的水溶液成為天然聚合物或其衍生物水凝膠后，在無菌環(huán)境中，將上述輻照后的天然聚合物或其衍生物水凝膠置于藥物活性成分水溶液中至水溶液完全被水凝膠吸收，即得產(chǎn)物。
6.如權(quán)利要求5所述的水凝膠的制備方法，其特征在于: 1)所述天然聚合物或其衍生物為羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、羧丙基纖維素、羧丙甲纖維素、羧甲基殼聚糖、羥丙基殼聚糖、殼寡糖、透明質(zhì)酸、羧甲基葡聚糖、果膠、海藻酸及海藻酸鹽、羧甲基淀粉、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、肝素、硫酸乙酰肝素、膠原蛋白中的一種或幾種； 2)所述藥物活性成分為重組人表皮生長因子、重組人堿性成纖維細胞生長因子、重組牛堿性成纖維細胞生長因子、重組人角質(zhì)細胞生長因子、重組人血小板源性生長因子、重組人轉(zhuǎn)化生長因子-α、重組人轉(zhuǎn)化生長因子、納米銀、聚維酮碘、花青素、原花青素、左旋維生素C、α-羥基酸、羥基酸、葡萄糖酸內(nèi)酯中的一種或幾種；3)所述輻照劑量為20 200KGy。
7.如權(quán)利要求5所述的水凝膠的制備方法，其特征在于: 1)所述天然聚合物或其衍生物的水溶液中，天然聚合物或其衍生物的質(zhì)量與水的質(zhì)量比為天然聚合物或其衍生物/水=5:100 50:100 ； 2)所述藥物活性成分的水溶液中，藥物活性成分為重組人表皮生長因子、重組人堿性成纖維細胞生長因子、重組牛堿性成纖維細胞生長因子、重組人角質(zhì)細胞生長因子、重組人血小板源性生長因子、重組人轉(zhuǎn)化生長因子-α、重組人轉(zhuǎn)化生長因子時的濃度為I 1000μδ/πι1,為納米銀溶液時濃度為10 50ppm，為聚維酮碘時質(zhì)量百分數(shù)為1% 10%， 為花青素、原花青素、左旋維生素C、α -羥基酸、β -羥基酸、葡萄糖酸內(nèi)酯時質(zhì)量百分數(shù)為0.1% 30%。
8.—種如權(quán)利要求1所述的水凝膠的用途，其特征在于:所述水凝膠用于皮膚、粘膜、眼角膜的創(chuàng)面敷料、填充材料、組織工程材料、細胞培養(yǎng)基、護膚品及化妝品的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種水凝膠及其制備方法和應(yīng)用，該水凝膠由天然聚合物或其衍生物加載藥物活性成分后在無氧環(huán)境中經(jīng)電子束或γ-射線輻照而制得。該水凝膠具有良好的生物相容性和使用安全性，既使得天然聚合物及其衍生物自身對創(chuàng)面愈合和皮膚修護所具有的生物學(xué)作用能以水凝膠的形式在局部得以持久而充分發(fā)揮，又充分利用了水凝膠所具有的良好的藥物緩釋功能，有針對性的加入所需的藥物活性成分而賦予水凝膠良好的功效及廣泛的用途，可用于皮膚、粘膜、眼角膜的創(chuàng)面敷料、填充材料、組織工程材料、細胞培養(yǎng)基等領(lǐng)域，亦可用于護膚品及化妝品等日用品領(lǐng)域。
文檔編號A61L15/44GK103071181SQ20131004035
公開日2013年5月1日 申請日期2013年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月1日
發(fā)明者劉昌桂 申請人:劉昌桂