眼病癥的預防和治療的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療、預防和/或診斷眼病癥的包含水凝膠連接的前體藥物的藥物組合物和包含所述藥物組合物的眼用裝置。
【專利說明】眼病癥的預防和治療
[0001]失明的主要原因在于無能力將藥物或治療劑導入眼和將這些藥物或活性劑以治療有效濃度維持在其中達必需的持續(xù)時間。全身性施用可能不是理想的解決方式，因為達到有效的眼內(nèi)濃度通常需要不可接受的高水平的全身給藥，其中藥物的不可接受的副作用的發(fā)生率增加。在許多情況中，簡單的眼滴注或涂敷不是可接受的替代選擇，因為藥物可能由于眼淚的作用被快速地洗掉或者從眼內(nèi)進入全身循環(huán)而耗盡。
[0002]因此，在眼科領(lǐng)域中有廣泛的共識，即通過為眼提供延長的治療劑遞送、同時將與患者對所開據(jù)的治療藥物方案的依從性相關(guān)的問題減少至最低限度控制釋放藥物遞送系統(tǒng)會有利于患者護理和眼健康。盡管存在各種藥物遞送方法，但是局部滴眼劑治療受限于吸收差、需要在數(shù)天至數(shù)年的期間內(nèi)頻繁和/或長期給藥、房水快速更新、淚膜的產(chǎn)生和運動，這可能在完成治療或遞送適當劑量之前很長時間就有效地除去了治療劑。
[0003]該問題的解決方案是提供遞送裝置，其可以被植入眼，使得受控量的所需藥物能歷經(jīng)幾天或幾周乃至幾個月的期限被恒定地釋放。一些這類裝置已經(jīng)在現(xiàn)有技術(shù)中有報道。例如，參見美國專利US4，853，224，其公開了用于導入眼的前部或后部的用于治療眼病的生物相容性植入物。美國專利US5，164，188公開了通過將包含所關(guān)注的藥物的生物可降解的植入物導入眼的脈絡(luò)膜上空間或睫狀環(huán)來治療眼病的方法。還參見美國專利US5, 824，072,5, 476，511,4, 997，652,4, 959，217,4, 668，506 和 4，144，317。然而，期望避免眼手術(shù)，所以植入物不一定是用于藥物遞送的理想工具。
[0004]玻璃體內(nèi)注射常用于將治療劑遞送至眼，特別是遞送至眼的玻璃體液以治療眼科疾患例如年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema, DME)、炎癥等。玻璃體內(nèi)注射通常是特別合乎需要的，因為相對于其它遞送機制例如局部遞送而言，它們能向眼的靶部位(例如視網(wǎng)膜)提供增強的生物利用度。
[0005]盡管總體而言提供了合乎需要的形式的藥物遞送，但是玻璃體內(nèi)注射也具有缺陷并且可能出現(xiàn)各種不同的并發(fā)癥。例如，玻璃體內(nèi)注射可導致將不希望的高濃度的治療劑遞送至靶部位或其它部位，特別是當治療劑溶解度較好時。
[0006]除了上述情況外，通過玻璃體內(nèi)注射遞送的治療劑還可能缺乏作用持續(xù)性，因為所述治療劑通常在注射后迅速分散在眼內(nèi)。這類持續(xù)性的缺乏是特別不希望的，因為它可能使得更高的注射頻率成為必要。
[0007]鑒于上述情況，需要提供至少部分克服這些缺陷的施用形式。
[0008]使用用于預防、診斷和/或治療眼病癥的水凝膠連接的前體藥物和/或包含水凝膠連接的前體藥物的藥物組合物實現(xiàn)了該目的。
[0009]優(yōu)選預防和/或治療眼病癥。
[0010]本發(fā)明還涉及預防和/或治療眼疾病的方法，其中所述方法包括給有需要的患者施用治療有效量的本發(fā)明的水凝膠連接的前體藥物或藥物組合物的步驟。
[0011]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及水凝膠連接的前體藥物和/或包含水凝膠連接的前體藥物的藥物組合物，其用于眼內(nèi)注射。優(yōu)選地，所述眼內(nèi)注射是玻璃體內(nèi)注射入玻璃體。[0012]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及水凝膠連接的前體藥物和/或包含水凝膠連接的前體藥物的藥物組合物，其用于預防、診斷和/或治療眼病癥中的眼內(nèi)注射。優(yōu)選地，所述眼內(nèi)注射是玻璃體內(nèi)注射入玻璃體。
[0013]現(xiàn)在已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)，水凝膠連接的前體藥物提供了長效貯庫(long-lasting depot),其有益于預防、診斷和/或治療眼病癥。這類水凝膠連接的前體藥物是載體連接的前體藥物，其中所述載體是水凝膠，并且生物學活性構(gòu)件(moiety)通過可逆前體藥物連接基(linker)與其連接，且該生物學活性構(gòu)件以藥物的形式從載體連接的前體藥物中被釋放。
[0014]由于藥物歷經(jīng)延長的時間期限以治療有效濃度被釋放，避免了藥物的過高濃度。單次眼內(nèi)注射還比眼用植入物所需的外科手術(shù)具有更小的侵害性。
[0015]在本發(fā)明內(nèi)，使用了具有如下含義的術(shù)語。
[0016]本文所用的“眼病癥”是影響或牽連眼或眼的部分或區(qū)域之一的疾病、病患或病癥。廣義地說，眼包括眼球以及構(gòu)成眼球的組織和流體、眼周肌肉(例如斜肌和直肌)和視神經(jīng)的在眼球內(nèi)或與眼球相鄰的部分。
[0017]術(shù)語“藥物”、“生物學活性分子”、“生物學活性構(gòu)件”、“生物學活性劑”、“活性劑”、“活性物質(zhì)”等意指能影響生物有機體的任意物理或生化性質(zhì)的任意物質(zhì)，所述生物有機體包括但不限于病毒、細菌、真菌、植物、動物和人。特定地，如本文所用的那樣，這些術(shù)語包括用于診斷、治愈、緩解、治療或預防生物體、特別是人或其它動物的疾病、或者增強生物體、特別是人或動物的身體或精神健康的任意物質(zhì)。
[0018]“生物學活性構(gòu)件D”意指生物學活性構(gòu)件-可逆前體藥物連接基軛合物部分或者生物學活性構(gòu)件-可逆前體藥物連接基-載體軛合物部分，其在裂解后產(chǎn)生已知生物活性的藥物D-Η。特定地，所述藥物D-H適合用于治療、診斷和/或預防至少一種生物體、特別是人的至少一種眼病癥。根據(jù)本發(fā)明，所述的生物學活性構(gòu)件-可逆前體藥物連接基-載體軛合物是水凝膠連接的前體藥物。
[0019]“含胺的生物學活性構(gòu)件”或“含羥基的生物學活性構(gòu)件”意指生物學活性構(gòu)件-可逆前體藥物連接基軛合物部分(構(gòu)件或片段)或(已知)生物活性的生物學活性構(gòu)件-可逆前體藥物連接基-載體軛合物(活性劑)部分，并且該藥物部分分別包含至少一個胺或羥基。
[0020]因此，本文所用的術(shù)語“構(gòu)件”意指分子的一部分，與相應(yīng)的試劑相比其缺少一個或多個原子。例如，如果式“H-X-H”的試劑與另一種試劑反應(yīng)，變成反應(yīng)產(chǎn)物的一部分，則反應(yīng)產(chǎn)物的相應(yīng)構(gòu)件具有結(jié)構(gòu)“H-X- ”或“ -X- ”，而每個“-”表示與另一構(gòu)件連接。因此，生物學活性構(gòu)件以藥物形式從前體藥物中被釋放。
[0021]此外，下一級術(shù)語“含芳族胺的”意指各生物學活性構(gòu)件D和類似地相應(yīng)的藥物D-H含有至少一個被至少一個氨基取代的芳族片段。下一級術(shù)語“含脂肪族胺的”意指各生物學活性構(gòu)件D和類似地相應(yīng)的藥物D-H含有至少一個被至少一個氨基取代的脂肪族片段。在沒有進一步說 明的情況下，術(shù)語“含胺的”被概括使用，是指含脂肪族和芳族胺的構(gòu)件。
[0022]下一級術(shù)語“含芳族羥基的”意指各構(gòu)件D和類似地相應(yīng)的藥物D-H含有至少一個被至少一個羥基取代的芳族片段。下一級術(shù)語“含脂肪族羥基的”意指各構(gòu)件D和類似地相應(yīng)的藥物D-H的羥基與脂肪族片段連接。在沒有進一步說明的情況下，術(shù)語“含羥基的”被概括使用，是指含脂肪族和芳族羥基的構(gòu)件。
[0023]“藥物組合物”或“組合物”意指含有一種或多種前體藥物并且任選含有一種或多種賦形劑的組合物，以及由任意賦形劑和/或前體藥物的組合、復合或聚集或者由任意賦形劑和/或前體藥物的解離或者由任意賦形劑和/或前體藥物的其它類型的反應(yīng)或相互作用直接或間接產(chǎn)生的任意產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括可通過將本發(fā)明的水凝膠連接的前體藥物與藥學上可接受的賦形劑混合得到的任意組合物。
[0024]術(shù)語“賦形劑”是指水凝膠連接的前體藥物與其一起被施用的稀釋劑、佐劑或媒介物。這類藥物賦形劑可以是無菌液體，例如水和油，包括石油、動物或合成來源的那些，包括但不限于花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。當藥物組合物口服施用時，水是優(yōu)選的賦形劑。當藥物組合物靜脈內(nèi)施用時，鹽水和右旋糖水溶液是優(yōu)選的賦形劑。鹽水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液優(yōu)選用作注射溶液的液體賦形劑。適合的藥物賦形劑包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、明膠、麥芽、稻、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，組合物還可以含有少量濕潤劑或乳化劑、PH緩沖劑等，例如乙酸鹽、琥珀酸鹽、tris、碳酸鹽、磷酸鹽、HEPES (4-(2-羥基乙基)-1_哌嗪乙磺酸)、MES (2-(N-嗎啉代)乙磺酸)，或者可以含有洗漆劑，如吐溫、泊洛沙姆、泊洛沙胺(poloxamine)、CHAPS、Igepal或氨基酸等,例如甘氨酸、賴氨酸或組氨酸。這些組合物可以采用溶液、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、膠囊、散劑、緩釋制劑等形式?？梢允褂脗鹘y(tǒng)的粘合劑和賦形劑例如甘油三酯將組合物配制成栓劑。口服制劑可以包含標準賦形劑例如藥用級甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這類組合物含有診斷和/ 或治療有效量的水凝膠連接的前體藥物(其優(yōu)選是純化形式的)以及適量的賦形劑，以提供適合施用于患者的形式。制劑應(yīng)與施用方式相稱。
[0025]術(shù)語“眼內(nèi)注射”是指注射入房水(前房或后房)、玻璃體或晶狀體。
[0026]為了提高藥物在體內(nèi)的物理化學或藥動學性質(zhì)，可以使所述藥物與載體綴合。如果藥物與載體和/或連接基暫時結(jié)合，如在本發(fā)明的用于預防、診斷和/或治療眼病癥的藥物組合物中所包含的水凝膠連接的前體藥物中中那樣，則這類系統(tǒng)通常被稱為“載體連接的前體藥物”。根據(jù)IUPAC所提供的定義(如2011年3月7日可獲得的http://www.chem.amul.ac.uk/iupac/medchem/ah.html中所給出的那樣)，載體連接的前體藥物是含有給定活性物質(zhì)與暫時的載體基團的臨時鍵合的前體藥物，其產(chǎn)生改善的物理化學或藥動學性質(zhì)，能在體內(nèi)被容易地除去，通常通過水解裂解被除去。換言之，載體連接的前體藥物包含三種組分，即生物學活性構(gòu)件，其可逆前體藥物連接基構(gòu)件連接，該可逆前體藥物構(gòu)件與載體連接。生物學活性構(gòu)件和可逆前體藥物連接基之間的鍵合是可逆的，而可逆前體藥物連接基與載體之間的鍵合優(yōu)選是穩(wěn)定的鍵合。應(yīng)當理解的是水凝膠連接的前體藥物是載體連接的前體藥物，其中所述載體是水凝膠。
[0027]術(shù)語“前體構(gòu)件(promoiety) ”是指不是藥物的前體藥物部分，由此意指連接基和載體和/或任意任選的間隔基構(gòu)件。
[0028]術(shù)語“水解可降解的”、“生物可降解的”、“可自動裂解的”、“可自我裂解的”、“可逆”或“暫時”是指在生理條件(PH7.4、37°C的水性緩沖液)下非酶促水解可降解的或可裂解的、半衰期為I小時一 9個月的鍵和鍵合，包括但不限于烏頭?；?aconityl)、縮醛、酰胺、羧酸酐、酯、亞胺、腙、馬來酸酰胺、原酸酯、磷酰胺、磷酸酯、磷酸硅烷基酯(phosphosilylester)、硅烷基酯、磺酸酯、芳族氨基甲酸酯、氨基甲酸酯、磺酰胺、N-乙?；酋０?、硫代氨基甲酸酯及其組合等。優(yōu)選的在生理條件(pH7.4、37°C的水性緩沖液)下非酶促水解可降解的或可裂解的、半衰期為I小時一 9個月的鍵和鍵合選自烏頭?；?、縮醛、酰胺、羧酸酐、酯、亞胺、腙、馬來酸酰胺、原酸酯、磷酰胺、磷酸酯、磷酸硅烷基酯、硅烷基酯、磺酸酯、芳族氨基甲酸酯及其組合。另一方面，穩(wěn)定的或持久的鍵合典型地是非可裂解的持久鍵，意指它們在生理條件(pH7.4、37°C的水性緩沖液)下具有至少12個月的半衰期。
[0029]“無痕前體藥物連接基”是指藥物以其游離形式從其中被釋放的前體藥物連接基，意指從前體構(gòu)件中釋放后藥物不含有任何前體構(gòu)件的痕跡。
[0030]藥物的“游離形式”是指未修飾的、藥理學活性形式的藥物，例如從無痕前體藥物連接基中釋放后的藥物。
[0031]術(shù)語“水凝膠”是指能吸收大量水的三維的、親水性或兩親性的聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其在水性介質(zhì)中導致水凝膠溶脹。該網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)由均聚物或共聚物構(gòu)成，由于共價的化學或物理(離子型的、疏水性相互作用、纏繞)交聯(lián)的存在而不溶。所述交聯(lián)提供了網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和物理完整性。
[0032]術(shù)語“聚合物”描述了包含以直鏈、環(huán)狀、支鏈、交聯(lián)或樹狀方式或其組合通過化學鍵連接的重復結(jié)構(gòu)單元的分子，其可以具有合成來源或生物來源或這二者的組合。典型地，聚合物具有至少500Da的分子量。應(yīng)當理解的是，當聚合物是多肽時，則該多肽的各個氨基酸可以是相同的或者可以是不同的。
[0033]術(shù)語“聚合物的”或“聚合的”是指包含至少一種聚合物的構(gòu)件。 [0034]應(yīng)當理解的是，包含一種或多種聚合物的所有試劑和構(gòu)件是指已知在分子量、鏈長或聚合度、或者官能團和化學官能團的數(shù)量方面表現(xiàn)出變化的大分子實體。因此，對骨架試劑、骨架構(gòu)件、交聯(lián)劑試劑、交聯(lián)劑構(gòu)件或其它構(gòu)件和試劑所給出的結(jié)構(gòu)和所給定的分子量僅是代表性實例。
[0035]術(shù)語“基于聚(乙二醇)的聚合物鏈”或“基于PEG的鏈”是指包含乙二醇單體的低聚物或聚合物分子鏈。
[0036]術(shù)語“基于PEG的”在本文中應(yīng)理解為意指本發(fā)明的水凝膠中PEG鏈的質(zhì)量比是本發(fā)明的水凝膠的總重的至少10%重量、優(yōu)選至少20%重量、甚至更優(yōu)選至少25%重量。其余部分可以由其它聚合物構(gòu)成。
[0037]如果在提及交聯(lián)劑試劑或交聯(lián)劑時使用術(shù)語“基于聚(乙二醇)的聚合物鏈”，則它是指包含至少20%重量的乙二醇構(gòu)件的交聯(lián)劑構(gòu)件或鏈。
[0038]短語“結(jié)合形式的”、“與…..連接”和“構(gòu)件”是指作為分子的組成部分的亞結(jié)構(gòu)。短語“結(jié)合形式的”或“與……連接”用于通過命名或舉出本領(lǐng)域公知的試劑、原料或推定的原料來簡化對構(gòu)件或官能團或化學官能團的提及，由此“結(jié)合形式的”和“與……連接”意指例如試劑或原料中存在的一個或多個氫基(-H)或一個或多個活化基團或保護基團在作為分子的組成部分的構(gòu)件中不存在。
[0039]本文所用的術(shù)語“不能混溶的”意指這樣屬性，其中兩種物質(zhì)不能合并形成均相的混合物。
[0040]術(shù)語“化學官能團”是指羧酸及其活化的衍生物、氨基、馬來酰亞胺、硫醇及其衍生物、磺酸及其衍生物、碳酸酯或鹽及其衍生物、氨基甲酸酯或鹽及其衍生物、羥基、醛、酮、肼、異氰酸酯或鹽、異硫氰酸酯或鹽、磷酸及其衍生物、膦酸及其衍生物、鹵代乙?；?、烷基鹵化物、丙烯?；推渌?β不飽和michael受體、芳基化試劑如芳基氟化物、輕胺、二硫化物如吡啶基二硫化物、乙烯基砜、乙烯基酮、重氮烷、重氮基乙?；衔铩h(huán)氧乙烷和氮雜環(huán)丁烷。
[0041]如果化學官能團與另一個化學官能團或官能團偶聯(lián)，則所得的化學結(jié)構(gòu)被稱作“鍵合”。例如，胺基團與羧基反應(yīng)產(chǎn)生酰胺鍵合。術(shù)語“鍵合”和“鍵”作為同義詞使用。
[0042]術(shù)語“可相互連接的官能團”是指參與基團聚合反應(yīng)并且是交聯(lián)劑試劑或骨架試劑的組成部分的化學官能團。
[0043]術(shù)語“可聚合的官能團”是指參與絡(luò)合物形成(ligation)型聚合反應(yīng)并且是交聯(lián)試劑和骨架試劑的組成部分的化學官能團。
[0044]“反應(yīng)性官能團”是與多分支(hyperbranched)構(gòu)件連接的骨架構(gòu)件的化學官能團。
[0045]“官能團”是用于“反應(yīng)性官能團”、“可降解的相互連接的官能團”或“軛合官能團” 的集合術(shù)語。
[0046]“可降解的相互連接的官能團”是包含生物可降解的鍵的鍵合，所述生物可降解的鍵一側(cè)與間隔基構(gòu)件連接，所述間隔基構(gòu)件與骨架構(gòu)件連接，另一側(cè)與交聯(lián)構(gòu)件連接。術(shù)語“可降解的相互連接的官能團”、“生物可降解的相互連接的官能團”、“相互連接的生物可降解的官能團”和“相互連接的官能團”作為同義詞使用。
[0047]本文所用的術(shù)語“活化的官能團”意指與活化基團連接的官能團，即與活化試劑反應(yīng)的官能團。優(yōu)選的活化的官能團包括但不限于活化的酯基、活化的氨基甲酸酯基、活化的碳酸酯基和活化的硫代碳酸酯基。優(yōu)選的活化基團選自式((f-1) - (f-vi):
[0048]
【權(quán)利要求】
1.包含水凝膠連接的前體藥物的藥物組合物，其用于預防、診斷和/或治療眼病癥。
2.包含水凝膠連接的前體藥物的藥物組合物，其用于眼內(nèi)注射。
3.包含水凝膠連接的前體藥物的藥物組合物，其在預防、診斷和/或治療眼病癥中用于眼內(nèi)注射。
4.權(quán)利要求1或3的應(yīng)用的藥物組合物，其中所述的眼病癥具體地是前部眼病癥或后部眼病癥。
5.權(quán)利要求4的應(yīng)用的藥物組合物，其中所述的前部眼病癥選自無晶狀體、假晶狀體、散光、瞼痙攣、白內(nèi)障、結(jié)膜疾病、結(jié)膜炎、角膜疾病、角膜潰瘍、干眼綜合征、眼瞼疾病、淚器疾病、淚管阻塞、近視、老視、瞳孔障礙、屈光障礙、青光眼和斜視。
6.權(quán)利要求4的應(yīng)用的藥物組合物，其中所述的后部眼病癥選自急性黃斑視神經(jīng)視網(wǎng)膜病變；貝赫切特病；脈絡(luò)膜新血管形成；糖尿病性眼色素層炎；組織胞漿菌??；感染，例如真菌或病毒導致的感染；黃斑變性，例如急性黃斑變性、非滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性和滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性；水腫，例如黃斑水腫、囊樣黃斑水腫和糖尿病性黃斑水腫；多灶性脈絡(luò)膜炎；影響后部眼部位或位置的眼外傷；眼腫瘤；視網(wǎng)膜障礙，例如視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(包括增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變)、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、視網(wǎng)膜動脈阻塞性疾病、視網(wǎng)膜脫離、眼色素層炎性視網(wǎng)膜疾??；交感性眼炎；福-小柳-原田(VKH)綜合征；眼色素層擴散；由眼激光處理導致的或受眼激光處理影響的后部眼病癥；由光動力療法、光凝固術(shù)導致的或受光動力療法、光凝固術(shù)影響的后部眼病癥、放射性視網(wǎng)膜病 變、視網(wǎng)膜前膜障礙、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、前部缺血性視神經(jīng)病、非視網(wǎng)膜病變性糖尿病性視網(wǎng)膜功能障礙、色素性視網(wǎng)膜炎和青光眼。
7.權(quán)利要求1一 6中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其被包含在適合于與注射裝置接合的容器中。
8.權(quán)利要求1一 7中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中所述的水凝膠是生物可降解的水凝膠。
9.權(quán)利要求8的應(yīng)用的藥物組合物，其中所述的水凝膠是基于PEG的水凝膠。
10.權(quán)利要求1一 9中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中所述的水凝膠連接的前體藥物是珠形狀的。
11.權(quán)利要求1一 10中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中所述的珠具有I 一 1000 μ m的直徑。
12.權(quán)利要求1一 11中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中所述的水凝膠是可通過包括以下步驟的方法得到的水凝膠: (a)提供混合物，其包含: (a-1)至少一種骨架試劑，其中所述的至少一種骨架試劑具有I 一 IOOkDa的分子量，并且包含至少三個胺(-NH2和/或-NH-)； (a-1i)至少一種交聯(lián)劑試劑，其中所述的至少一種交聯(lián)劑試劑具有6 - 40kDa的分子量，所述的至少一種交聯(lián)劑試劑包含: (i)至少兩個羰基氧基(-(C=O) - O -或-O - (C=O)-)，并且另外包含 (?)至少兩個選自活化的酯基、活化的氨基甲酸酯基、活化的碳酸酯基和活化的硫代碳酸酯基的活化的末端官能團，并且是基于PEG的，包含至少70%PEG ;和 (a-1ii)第一溶劑和至少一種第二溶劑，所述第二溶劑與第一溶劑不能溶混， 所述的至少一種骨架試劑與所述的至少一種交聯(lián)劑試劑的重量比為1:99 - 99:1 ； (b)在混懸聚合中將步驟(a)的混合物聚合成水凝膠；和 (C)任選地后處理水凝膠。
13.權(quán)利要求12的應(yīng)用的藥物組合物，其中步驟(a)的混合物還包含洗滌劑。
14.權(quán)利要求12或13的應(yīng)用的藥物組合物，其中步驟(b)中的聚合是通過加入堿引發(fā)的。
15.權(quán)利要求12- 14中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中步驟(a)的混合物是乳液。
16.權(quán)利要求12- 15中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中所述的至少一種骨架試劑選自: 式⑴的化合物
B (- (A0) xl -(SP) X2-A1-P-A2-Hyp1) x ⑴， 其中 B是分枝的核心， SP是間隔基構(gòu)件，其選自C^6烷基、C2_6烯基和C2_6炔基， P是基于PEG的聚合物鏈，其包含至少80%PEG、優(yōu)選至少85%PEG、更優(yōu)選至少90%PEG、最優(yōu)選至少95%PEG， Hyp1是包含胺(-NH2和/或-NH-)的構(gòu)件或包含至少兩個胺(-NH2和/或-NH-)的聚胺， X是3 — 16的整數(shù)， xl、x2彼此獨立地是O或1，條件是如果x2是O,則xl是O ; A°、A^A2彼此獨立地選自
17.權(quán)利要求12 — 16中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中Hyp1、Hyp2、Hyp3、Hyp4和Hyp5選自 式(e-1)的構(gòu)件
18.權(quán)利要求12- 17中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中所述的骨架試劑是式(I)的化合物。
19.權(quán)利要求12- 18中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中所述的分枝的核心B選自下面的結(jié)構(gòu):
20.權(quán)利要求12- 19中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中B是式(a-xiv)。
21.權(quán)利要求12- 20中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中A°是
22.權(quán)利要求12- 21中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中xl和x2是O。
23.權(quán)利要求12- 22中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中P具有式(c-1)的結(jié)構(gòu):
24.權(quán)利要求12- 23中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中構(gòu)件-A2-Hyp1是下式的構(gòu)件
25.權(quán)利要求12- 24中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中所述的骨架試劑具有下式:
26.權(quán)利要求12- 25中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中所述的骨架試劑以其酸式鹽的形式存在。
27.權(quán)利要求12 - 26中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中所述的交聯(lián)劑試劑是式(V)的化合物:Y背警乂。切財Y2
28.權(quán)利要求12 - 27中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中所述的交聯(lián)劑試劑是式(V-1) - (V-53):
29.權(quán)利要求12- 28中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中由聚合得到的水凝膠是成形的制品。
30.權(quán)利要求12- 29中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中所述的水凝膠是具有I 一500微米的直徑的微粒珠的形式。
31.權(quán)利要求1一 30中任意一項的應(yīng)用的藥物組合物，其中所述的水凝膠連接的前體藥物包含選自以下的生物學活性構(gòu)件:麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥、抗變應(yīng)原藥、抗組胺藥、抗炎藥、抗癌藥、抗生素、抗感染藥、抗細菌藥、抗真菌藥、抗病毒藥、細胞運輸/移動阻滯劑、抗青光眼藥、抗高血壓藥、減充血藥、免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、肽和蛋白質(zhì)、留族化合物(類固醇)、低溶解度類固醇、碳酸酐酶抑制劑、診斷用藥、抗細胞凋亡藥、基因治療劑、螯合劑、還原劑、抗?jié)B透劑、反義化合物、抗增殖藥、抗體和抗體軛合物、血流促進劑、抗寄生蟲藥、非甾族抗炎藥、營養(yǎng)物和維生素、酶抑制劑、抗氧化劑、抗白內(nèi)障藥、醛糖還原酶抑制劑、細胞保護劑、細胞因子、細胞因子抑制劑和細胞因子保護劑、UV阻滯劑、肥大細胞穩(wěn)定劑和抗新血管藥例如抗血管生成藥如基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)保護劑、縮瞳藥和抗膽堿酯酶藥、散瞳藥、人造眼淚/干眼療法、抗-TNFa ,IL-1受體拮抗劑、蛋白激酶C-β抑制劑、生長抑素類似物和擬交感神經(jīng)藥。
32.眼用遞送裝置，其包含權(quán)利要求1一 31中任意一項的藥物組合物。
33.預防、診斷和/或治療眼疾病的方法，其中所述方法包括給需要其的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1 一 31中任意一項的藥物組合物的步驟。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述藥物組合物通過眼內(nèi)注射施用。
【文檔編號】A61K47/48GK104010626SQ201280050387
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2012年10月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月12日
【發(fā)明者】T·克納佩, B·勞費爾, H·拉烏, K·斯普羅格, T·福格特, S·斯布洛德 申請人:阿森迪斯藥物眼科部股份有限公司