專利名稱：治療hcv病癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑在丙型肝炎或慢性丙型肝炎中的用途。
S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑通常為鞘氨醇類似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式X基團的化合物 其中Z為H；C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；苯基；被OH取代的苯基；被1-3個取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基選自鹵素、C3-8環(huán)烷基、苯基和被OH取代的苯基；或CH2-R4z，其中R4z為OH、酰氧基或式(a)基團 其中Z1為直鍵或O，優(yōu)選O；R5z和R6z各自獨立地為H或任選被1、2或3個鹵素原子取代的C1-4烷基；R1z為OH、酰氧基或式(a)基團；且R2z和R3z各自獨立地為H、C1-4烷基或酰基。
式X基團是作為端基與可以為親水性或疏水性且包含一種或多種脂族、脂環(huán)族、芳族和/或雜環(huán)基團的部分連接的官能基，其程度為其中Z和R1z中的至少一個為或包含式(a)基團的所得分子作為多種鞘氨醇-1-磷酸受體之一的激動劑傳導(dǎo)信號。
S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑為作為一種或多種鞘氨醇-1-磷酸受體如S1P1至S1P8的激動劑傳導(dǎo)信號的化合物。例如，與S1P受體結(jié)合的激動劑可以導(dǎo)致胞內(nèi)異三聚化G-蛋白解離成Gα-GTP和Gβγ-GTP和/或?qū)е录觿┱紦?jù)的受體的磷酸化增加和下游信號傳導(dǎo)途徑/激酶的活化。
可以在下列試驗中測定S1P受體激動劑或調(diào)節(jié)劑與各種人S1P受體的結(jié)合親和力在人S1P受體S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5上測試化合物的S1P受體激動劑或調(diào)節(jié)劑活性。通過對化合物誘導(dǎo)的GTP[γ-35S]與膜蛋白的結(jié)合進行定量評價功能性受體活化，所述膜蛋白由穩(wěn)定表達適當(dāng)人S1P受體的轉(zhuǎn)染CHO或RH7777細胞制備。所用的測定技術(shù)為SPA(基于親近閃爍的測定法)。簡言之，連續(xù)稀釋DMSO溶解的化合物，在50mM Hepes、100mMNaCl、10mM MgCl2、10μM GDP、0.1％不含脂肪的BSA和0.2nM GTP[γ-35S](1200Ci/mmol)存在下加入到SPA-珠(Amersham-Pharmacia)固定的表達膜蛋白的S1P受體中(10-20μg/孔)。于RT在96孔微量滴定板中孵育120分鐘后，通過離心步驟分離未結(jié)合的GTP[γ-35S]。用TOPcount平板讀數(shù)儀(Packard)對膜結(jié)合GTP[γ-35S]引起的SPA珠發(fā)光進行定量。使用標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合軟件計算EC50。在本測定法中，優(yōu)選S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的與S1P受體的結(jié)合親和力＜50nM。
優(yōu)選的S1P受體激動劑或調(diào)節(jié)劑例如為除其S1P結(jié)合特性外還具有加速淋巴細胞歸巢特性的化合物，例如引起由淋巴細胞由循環(huán)至次級淋巴組織的再分布、優(yōu)選可逆的再分布導(dǎo)致的淋巴細胞減少的化合物，不引起全身免疫抑制。分離原初細胞；刺激來自血液的CD4和CD8 T-細胞和B-細胞以遷移入淋巴結(jié)(LN)和派爾斑(PP)。
可以在下述血液淋巴細胞消減試驗中測定淋巴細胞歸巢特性通過對大鼠管飼口服施用S1P受體激動劑或調(diào)節(jié)劑或載體。在-1天獲得用于血液監(jiān)測的尾血以得到基線個體值，并在施用后2、6、24、48和72小時獲得用于血液監(jiān)測的尾血。在本試驗中，當(dāng)以例如＜20mg/kg的劑量給藥時，S1P受體激動劑或調(diào)節(jié)劑使外周血液淋巴細胞消減例如50％。
適宜的S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的實例例如有-如EP627406A1中公開的化合物，例如式I化合物， 其中
R1為直鏈或支鏈(C12-22)鏈，-其可以在鏈上具有選自雙鍵、三鍵、O、S、NR6的鍵或雜原子，其中R6為H、C1-4烷基、芳基-C1-4烷基、?；?C1-4烷氧基)羰基和羰基；和/或-其可以具有作為取代基的C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、?；?、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、酰氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)-羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨甲酰基、硝基、鹵素、氨基、羥基亞氨基、羥基或羧基；或者R1為-苯基烷基，其中烷基為直鏈或支鏈(C6-20)碳鏈；或-苯基烷基，其中烷基為直鏈或支鏈(C1-30)碳鏈，其中所述的苯基烷基被如下基團取代-任選被鹵素取代的直鏈或支鏈(C6-20)碳鏈；-任選被鹵素取代的直鏈或支鏈(C6-20)烷氧基鏈；-直鏈或支鏈(C6-20)鏈烯氧基；-苯基-C1-14烷氧基、鹵代苯基-C1-4烷氧基、苯基-C1-14烷氧基-C1-14烷基、苯氧基-C1-4烷氧基或苯氧基-C1-4烷基；-被C6-20烷基取代的環(huán)烷基烷基；-被C6-20烷基取代的雜芳基烷基；-雜環(huán)C6-20烷基；或-被C2-20烷基取代的雜環(huán)烷基；并且，其中烷基部分可以-在碳鏈上具有選自雙鍵、三鍵、O、S、亞磺?；⒒酋；騈R6的鍵或雜原子，其中R6如上定義；和-具有作為取代基的C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、?；1-4烷基-氨基、C1-4烷硫基、酰氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨甲酰基、硝基、鹵素、氨基、羥基或羧基；且
R2、R3、R4和R5各自獨立地為H。C1-4烷基或?；?；或其可藥用鹽或水合物；-如EP 1002792A1中公開的化合物，例如式II化合物， 其中m為1-9且R’2、R’3、R’4和R’5各自獨立地為H、C1-6烷基或?；?；或其可藥用鹽或水合物；-如EP0778263 A1中公開的化合物，例如式III化合物， 其中W為H；C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；未取代或被OH取代的苯基；R”4O(CH2)n；或被1-3個取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基選自鹵素、C3-8環(huán)烷基、苯基和被OH取代的苯基；X為H，未取代或被取代的具有p個碳原子的直鏈烷基，或者未取代或被取代的具有(p-1)個碳原子的直鏈烷氧基，例如被1-3個取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰氨基、氧代、鹵代C1-6烷基、鹵素、未被取代的苯基和被1-3個選自如下的取代基取代的苯基C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰氨基、鹵代C1-6烷基和鹵素；Y為H、C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰氨基、鹵代C1-6烷基或鹵素，Z2為單鍵或具有q個碳原子的直鏈亞烷基；p和q各自獨立地為1-20的整數(shù)，條件是6≤P+q≤23，m’為1、2或3，n為2或3；R”1、R”2、R”3和R”4各自獨立地為H、C1-4烷基或?；?br> 或其可藥用鹽或水合物；-如WO02/18395中公開的化合物，例如式IVa或IVb化合物 其中Xa為O、S、NR1s或基團-(CH2)na-，該基團未被取代或被1-4個鹵素取代；na為1或2，R1s為H或(C1-4)烷基，該烷基未被取代或被鹵素取代；R1a為H、OH、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被1-3個鹵素取代；R1b為H、OH或(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被鹵素取代；R2a各自獨立地選自H或(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被鹵素取代；R3a為H、OH、鹵素或O(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被鹵素取代；且R3b為H、OH、鹵素、(C1-4)烷基且其中烷基未被取代或被羥基取代，或者O(C1-4)烷基且其中烷基未被取代或被鹵素取代；Ya為-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S，且R4a為(C4-14)烷基或(C4-14)鏈烯基；或其可藥用鹽或水合物；-如WO 02/076995中公開的化合物，例如式V化合物， 其中mc為1、2或3；Xc為O或直鍵；R1c為H；任選被OH、酰基、鹵素、C3-10環(huán)烷基、苯基或羥基-亞苯基取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；或任選被OH取代的苯基；
R2c為 其中R5c為H或任選被1、2或3個鹵素原子取代的C1-4烷基，且R6c為H或任選被鹵素取代的C1-4烷基；R3c和R4c各自獨立地為H、任選被鹵素取代的C1-4烷基或?；襌c為C13-20烷基，其可以在鏈上任選具有氧原子并且可以任選被硝基、鹵素、氨基、羥基或羧基取代；或式(a)基團 其中R7c為H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且R8c為取代的C1-20烷酰基，苯基C1-14烷基，其中C1-14烷基任選被鹵素或OH取代，環(huán)烷基C1-14烷氧基或苯基C1-14烷氧基，其中環(huán)烷基或苯基環(huán)任選被如下基團取代鹵素，C1-4烷基和/或C1-4烷氧基，苯基C1-14烷氧基-C1-14烷基，苯氧基C1-14烷氧基，或苯氧基C1-14烷基；Rc也可以為式(a)基團，其中當(dāng)R1c為C1-4烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基時，R8c為C1-14烷氧基；或者式VI化合物， 其中nx為2、3或4R1x為H；任選被OH、?；?、鹵素、環(huán)烷基、苯基或羥基-亞苯基取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；或任選被OH取代的苯基；R2x為H、C1-4烷基或酰基；R3x和R4x各自獨立地為H、任選被鹵素取代的C1-4烷基或?；?；R5x為H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且R6x為被如下基團取代的C1-20烷酰基環(huán)烷基；環(huán)烷基C1-14烷氧基，其中環(huán)烷基環(huán)任選被鹵素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代；苯基C1-14烷氧基，其中苯基環(huán)任選被鹵素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代；當(dāng)R1x為被OH取代的C2-4烷基時，R6x還為C4-14烷氧基，或當(dāng)R1x為C1-4烷基時，R6x還為戊氧基或己氧基；條件是，當(dāng)R5x為H或R1x為甲基時，R6x不為苯基-丁氧基；或其可藥用鹽或水合物-如WO02/06268AI中公開的化合物，例如式VII化合物， 其中R1d和R2d各自獨立地為H或氨基保護基；R3d為氫、羥基保護基或下式的基團 R4d為C1-4烷基；nd為1-6的整數(shù)；Xd為亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基、式-D-CH2-的基團(其中D為羰基、-CH(OH)-、O、S或N)、芳基，或被至多3個選自如下定義的a組的取代基取代的芳基；Yd為單鍵、C1-10亞烷基、被至多3個選自a組和b組的取代基取代的C1-10亞烷基、在碳鏈中部或末端具有O或S的C1-10亞烷基，或被至多三個選自a組和b組的取代基取代的在碳鏈中部或末端具有O或S的C1-10亞烷基；R5d為氫、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、被至多三個選自a組和b組的取代基取代的C3-6環(huán)烷基、被至多三個選自a組和b組的取代基取代的芳基或被至多三個選自a組和b組的取代基取代的雜環(huán)基；R6d和R7d各自獨立地為H或選自a組的取代基；R8d和R9d各自獨立地為H或任選被鹵素取代的C1-4烷基；
<a組>為鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羧基、低級烷氧羰基、羥基、低級脂族?；?、氨基、單-低級烷氨基、二-C1-4烷氨基、酰氨基、氰基或硝基；且<b組>為C3-6環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，它們各自任選被至多三個選自a組的取代基取代；條件是，當(dāng)R5d為氫時，Yd為單鍵或直鏈C1-10亞烷基；或其生理上可接受的鹽、酯或水合物；-如JP-14316985(JP2002316985)中公開的化合物，例如式VIII化合物， 其中R1e、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、Xe和Ye如JP-14316985中所公開；或其生理上可接受的鹽、酯或水合物；-如WO 03/29184和WO 03/29205中公開的化合物，例如式IX化合物， 其中Xf為O、S、SO或SO2；R1f為鹵素、三鹵代甲基、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧基、吡啶基甲氧基、肉桂氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、芐硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基，其中各苯基任選被鹵素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R2r為H、鹵素、三鹵代甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或芐氧基；R3f為H、鹵素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、芐氧基或C1-4烷氧基甲基；R4f和R5f各自獨立地為H或下式的基團
其中R8f和R9f各自獨立地為H或任選被鹵素取代的C1-4烷基；且nf為1-4的整數(shù)；例如2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯氧基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇、2-氨基-2-[4-(芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇、2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙二醇或2-氨基-2-[4-(芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙二醇；或其生理上可接受的鹽、酯或水合物；-如WO03/062252A1中公開的化合物，例如式X化合物， 其中Ar為苯基或萘基；mg和ng各自獨立地為0或1；A選自COOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1-3烷基)OH和1H-四唑-5-基；R1g和R2g各自獨立地為H、鹵素、OH、COOH或任選被鹵素取代的C1-4烷基；R3g為H或任選被鹵素或OH取代的C1-4烷基；R4g各自獨立地為鹵素或者任選被鹵素取代的C1-4烷基或C1-3烷氧基；且Rg和M各自具有如WO03/062252A1中分別對B和C所示的含義之一；或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；-如WO 03/062248A2中公開的化合物，例如式XI化合物 其中Ar為苯基或萘基；n為2、3或4；A為COOH、1H-四唑-5-基、PO3H2、PO2H2、-SO3H或PO(R5h)OH，其中R5h選自C1-4烷基、羥基C1-4烷基、苯基、-CO-C1-3烷氧基和-CH(OH)-苯基，其中所述的苯基或苯基部分是任選被取代的；R1h和R2h各自獨立地為H、鹵素、OH、COOH或任選被鹵素取代的C1-6烷基或苯基；R3h為H或任選被鹵素或/OH取代的C1-4烷基；R4h各自獨立地為鹵素、OH、COOH、C1-4烷基、S(O)0，1或2C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、芳基或芳烷氧基，其中烷基部分可以任選被1-3個鹵素取代；且Rh和M各自具有如WO03/062248A2中分別對B和C所示的含義之一；-如WO 04/026817A中公開的化合物，例如式XII化合物 其中R1j為鹵素、三鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基-磺?；?、芳烷基、任選被取代的苯氧基或芳烷氧基，R2j為H、鹵素、三鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷氧基，R3j為H、鹵素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或芐氧基，R4j為H、C1-4烷基、苯基、任選被取代的芐基或苯甲?；?，或者低級脂族C1-5酰基，R5j為H、單鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基甲基、C1-4烷硫基甲基、羥乙基、羥丙基、苯基、芳烷基、C2-4鏈烯基或-炔基，R6j和R7j各自獨立地為H或C1-4烷基，Xj為O、S、SO或SO2且nj為1-4的整數(shù)，例如2-氨基-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁烷-1-醇或2-氨基-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-1-醇；-如WO 04/103306A、WO 05/000833、WO 05/103309或WO 05/113330中公開的化合物，例如式XIIIa或XIIIb化合物，
其中Ak為COOR5k、OPO(OR5k)2、PO(OR5k)2、SO2OR5k、POR5kOR5k或1H-四唑-5-基，R5k為H或C1-6烷基；Wk為鍵、C1-3亞烷基或C2-3亞鏈烯基；Yk為C6-10芳基或C3-9雜芳基，任選被1-3個基團取代，所述基團選自鹵素、OH、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基；鹵素取代的C1-6烷基和鹵素取代的C1-6烷氧基；Zk為如WO 04/103306A中所示的雜環(huán)基，例如氮雜環(huán)丁烷；R1k為C6-10芳基或C3-9雜芳基，任選被C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C3-9雜芳基、C3-9雜芳基C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-4烷基、C3-8雜環(huán)烷基或C3-8雜環(huán)烷基C1-4烷基取代；其中R1k的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可以被1-5個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素取代的-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的基團取代；R2k為H、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；且R3k或R4k各自獨立地為H、鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；及其N-氧化物衍生物或其前藥；或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。
按照本發(fā)明的另一個實施方案，用于本發(fā)明的S1P受體激動劑或調(diào)節(jié)劑還可以為選擇性S1P1受體激動劑或調(diào)節(jié)劑，例如對S1P1受體的選擇性是S1P3受體的至少20倍、例如100、500、1000或2000倍的化合物，正如通過在35S-GTPγS結(jié)合試驗中評價的S1P1受體的EC50與S1P3受體的EC50之比所測定的，所述化合物的結(jié)合S1P1受體的EC50為100nM或更低，如通過35S-GTPγS結(jié)合試驗所評價的。代表性的S1P1受體激動劑或調(diào)節(jié)劑例如為WO 03/061567中所列的化合物，該文獻的內(nèi)容引入本文作為參考，例如式XIV或XV化合物
當(dāng)式I至XV化合物在分子上具有一個或多個不對成中心時，本發(fā)明應(yīng)理解為包括各種旋光異構(gòu)體，并且包括外消旋物、非對映異構(gòu)體及其混合物。當(dāng)具有氨基的碳原子為不對稱時，式III或IVb化合物優(yōu)選在該碳原子上具有R-構(gòu)型。
式I至XV化合物可以以游離或鹽的形式存在。式I至XV化合物的可藥用鹽的實例包括與無機酸形成的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽；與有機酸形成的鹽，例如乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽和苯磺酸鹽；或如果適當(dāng)?shù)脑?，與金屬如鈉、鉀、鈣和鋁形成的鹽；與胺類如三乙胺形成的鹽；以及與氨基二酸如賴氨酸形成的鹽。本發(fā)明的組合中的化合物和鹽包括水合物和溶劑化物形式。
如上所述的?；梢詾榛鶊FRy-CO-，其中Ry為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或苯基-C1-4烷基。除非另作陳述，否則烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基可以為直鏈或支鏈的。
芳基可以為苯基或萘基，優(yōu)選苯基。
當(dāng)式I化合物中作為R1的碳鏈被取代時，它優(yōu)選被鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基取代。當(dāng)碳鏈被任選取代的亞苯基間隔時，碳鏈優(yōu)選是未被取代的。當(dāng)亞苯基部分被取代時，它優(yōu)選被鹵素、硝基、氨基、甲氧基、羥基或羧基取代。
優(yōu)選的式I化合物為其中R1為任選被硝基、鹵素、氨基、羥基或羧基取代的C13-20烷基的那些，更優(yōu)選其中R1為被C6-14-烷基鏈取代的苯基烷基的那些，其中所述C6-14-烷基鏈任選被鹵素取代且烷基部分為任選被羥基取代的C1-6烷基。更優(yōu)選R1為在苯基上被直鏈或支鏈、優(yōu)選直鏈C6-14烷基鏈取代的苯基-C1-6烷基。C6-14烷基鏈可以位于鄰位、間位或?qū)ξ?，?yōu)選位于對位。
優(yōu)選R2至R5各自為H。
在上述式VII中，″雜環(huán)基″表示具有1-3個選自S、O和N的雜原子的5至7元雜環(huán)基。這類雜環(huán)基的實例包括上述雜芳基和相應(yīng)于部分或完全氫化的雜芳基的雜環(huán)化合物，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮雜?；⑦吝蚧?、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、唑烷基、異唑烷基、噻唑烷基或吡唑烷基。優(yōu)選的雜環(huán)基為5-或6-元雜芳基，最優(yōu)選雜環(huán)基為嗎啉基、硫嗎啉基或哌啶基。
優(yōu)選的式I化合物為2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。特別優(yōu)選的式I的S1P受體激動劑為FTY720，即游離形式或可藥用鹽形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇(下文稱為化合物A)，例如所示的鹽酸鹽 優(yōu)選的式II化合物為如下定義的化合物其中R’2至R’5各自為H且m為4，即游離形式或可藥用鹽形式的2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇(下文稱為化合物B)，例如鹽酸鹽。
優(yōu)選的式III化合物為如下定義的化合物其中W為CH3，R”1至R”3各自為H，Z2為亞乙基，X為庚氧基，且Y為H，即游離形式或可藥用鹽形式的2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-甲基-丁醇(下文稱為化合物C)，例如鹽酸鹽。特別優(yōu)選R-對映異構(gòu)體。
優(yōu)選的式IVa化合物為FTY720-磷酸酯(R2a為H，R3a為OH，Xa為O，R1a和R1b為OH)。優(yōu)選的式IVb化合物為化合物C-磷酸酯(R2a為H，R3b為OH，Xa為O，R1a和R1b為OH，Ya為O且R4a為庚基)。優(yōu)選的式V化合物為化合物B-磷酸酯。
優(yōu)選的式V化合物為磷酸單-[(R)-2-氨基-2-甲基-4-(4-戊氧基-苯基)-丁基]酯。
優(yōu)選的式VIII化合物為(2R)-2-氨基-4-[3-(4-環(huán)己氧基丁基)-苯并[b]噻吩-6-基]-2-甲基丁烷-1-醇。
優(yōu)選的式XIIIa化合物為例如1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸或其前藥。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑對丙型肝炎感染或丙型肝炎病毒(HCV)-誘發(fā)的病癥具有有益作用。
在一系列額外的具體或供選的實施方案中，本發(fā)明提供了1.1在需要其的受治療者中預(yù)防或治療HCV感染或HCV誘導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括給受治療者施用治療有效量的S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑，例如式VII至XV化合物。HCV誘導(dǎo)的病癥可以為例如肝細胞毒性，例如肝細胞壞死或異常肝功能。
1.2抑制培養(yǎng)基中HCV復(fù)制的方法，該方法包括對培養(yǎng)基應(yīng)用有效量的S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑，例如式I至XV化合物。
1.3在需要其的受治療者中抑制HCV復(fù)制的方法，該方法包括給受治療者施用治療有效量的S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑，例如式I至XV化合物。
1.4在需要其的接受免疫抑制療法的受治療者中抑制HCV復(fù)制的方法，該方法包括給受治療者施用治療有效量的S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑，例如式I至XV化合物。
所謂接受免疫抑制療法的受治療者意旨接受使用一種或多種免疫抑制劑治療以預(yù)防或減輕其身體對抗如下物質(zhì)的免疫響應(yīng)的受治療者例如移植物接受者中的細胞、組織或器官同種異體移植物或異種移植物(例如心臟、肺、腎、肝、腸、胰腺、胰島細胞、干細胞、皮膚或角膜移植物或移植物抗宿主疾病)，或患有自身免疫疾病或病癥的受治療者的自身抗原，所述的自身免疫疾病或病癥例如為多發(fā)性硬化、銀屑病、哮喘、狼瘡腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或炎性腸病。
1.5在需要其的接受免疫抑制療法的受治療者中預(yù)防HCV感染或HCV誘導(dǎo)的病癥復(fù)發(fā)的方法，該方法包括給受治療者施用治療有效量的S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑。
接受免疫抑制療法的受治療者可以如上定義。優(yōu)選的方法是在移植物接受者中預(yù)防HCV感染或HCV誘導(dǎo)的病癥復(fù)發(fā)。
1.6在需要其的受治療者中抑制、減輕或預(yù)防丙型肝炎病毒對肝細胞的細胞毒性的方法，該方法包括給受治療者施用治療有效量的S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑，例如式I至XV化合物。
2.S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑在制備用于如上定義的任意方法的藥物組合物中的用途。
3.用于如上定義的任意方法的藥物組合物，包含S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑以及用于其的一種或多種可藥用稀釋劑或載體。
可以將本發(fā)明的S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑作為單一組分或與其它藥物、例如具有抗-HCV活性的藥物一起施用，所述的具有抗-HCV活性的藥物例如有(1)干擾素。
(a)Intron-A，干擾素α-2b(Schering公司，Kenilworth，NJ)；(b)PEG-Intron，聚乙二醇干擾素α-2b(Schering公司，Kenilworth，NJ)；(c)Roferon，重組干擾素α-2a(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)；(d)Pegasys，聚乙二醇干擾素α-2a(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)；(e)Berefor，可購得的干擾素α2(Boehringer Ingelheim藥物公司，Ridgefield，CT)；(f)Sumiferon，天然α干擾素的純化摻合物(Sumitomo，日本)(g)Wellferon，類淋巴母細胞干擾素αn1(GlaxoSmithKline)；(h)Infergen，共有α干擾素(InterMune藥物公司，Brisbane，CA)；(i)Alferon，天然α干擾素的混合物(Interferon Sciences，和PurdueFrederick Co.，CT)；(j)Viraferon；(k)來自Amgen，Inc.，Newbury Park，CA的共有α干擾素；(m)其它形式的干擾素包括干擾素β、γ、τ和ω，例如Serono的Rebif(干擾素β1a)；Viragen的Omniferon(天然干擾素)；Ares-Serono的REBIF(干擾素β-1a)；BioMedicines或Intarcia的ω干擾素；AmarilloBiosciences的口服干擾素α；與水溶性聚合物或與人白蛋白結(jié)合的干擾素，例如Albuferon(Human Genome Sceince)、Alfaferone(AlfaWassermann SpA，)、復(fù)合α干擾素(WO05067454，Amgen)、AERX(Aradigm的吸入干擾素α-2b)、Albuferon(Aventis)、控釋干擾素α(Biolex/Octoplus)、控釋干擾素α-2b(Flamel Technologies)、Actimmune(Genentech)、干擾素α-n1(Glaxo Wellcome)、羥鈷胺(TransitionTherapeutics)；(n)干擾素與水溶性聚合物的結(jié)合物尤其包括與聚亞烷基氧化物均聚物(例如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇)、共聚物及其嵌段共聚物的結(jié)合物。作為基于聚亞烷基氧化物的聚合物的供選，可以使用有效的非抗原性物質(zhì)，例如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮類、聚丙烯酰胺類、聚乙烯醇類、基于碳水化合物的聚合物等。由于聚合物修飾減輕了抗原反應(yīng)，因此外源性干擾素不一定是完全自體的。用于制備聚合物結(jié)合物的干擾素可以由哺乳動物提取物、例如人、反芻動物或牛干擾素制備或以重組方式產(chǎn)生。干擾素與聚乙二醇的結(jié)合物(還稱為聚乙二醇化干擾素)是優(yōu)選的。
干擾素結(jié)合物的實例例如為聚乙二醇化α-干擾素，例如聚乙二醇化干擾素-α-2a、聚乙二醇化干擾素-α-2b；聚乙二醇化共有干擾素或聚乙二醇化純化干擾素-α產(chǎn)品。聚乙二醇化干擾素-α-2a例如在歐洲專利EP593,868中有描述，例如可以以商品名PEGASYS自商業(yè)途徑獲得(Hoffmann-LaRoche)。聚乙二醇化干擾素-α-2b例如在歐洲專利EP975,369中有描述，例如可以以商品名PEG-INTRON A自商業(yè)途徑獲得(Schering Plough)。聚乙二醇化共有干擾素在WO 96/11953中有描述。
(2)抗病毒劑抗病毒劑可以為有效抑制哺乳動物中病毒形成和/或復(fù)制的化合物或生物制品。它包括干擾對哺乳動物中病毒形成和/或復(fù)制而言必不可少的宿主或病毒機制的物質(zhì)?？共《緞┌ɡ鐏碜訴aleant Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，CA)的利巴韋林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)；來自Schering公司，Kenilworth，NJ的Rebetol；和來自Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ的Copegus；和處于研發(fā)中的新的利巴韋林類似物，例如Valeant的LEVOVIRIN和VIRAMIDINE；金剛烷胺；VX-497(MERIMEPODIB，Vertex Pharmaceuticals)；VX-498 (VertexPharmaceuticals)；Ceplene(Maxim的組胺二鹽酸鹽)；XTL-001和XTL-002(XTL Biopharmaceuticals)；Viramidine(WO00160379)；人白細胞-衍生的α干擾素(ViraNative AB)；拉米夫定；US 6,812,219和WO 2004/002422 A2中公開的化合物(這些文獻的公開內(nèi)容完整地引入本文作為參考)；HCV或其它黃病毒科(Flaviviridae)病毒編碼的因子如NS3/4A蛋白酶的抑制劑；(3)在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC測定法中表現(xiàn)出相關(guān)抑制作用的噻唑烷衍生物(Sudo K等人，Antiviral Research，1996，32，9-18)，尤其是具有被長烷基鏈取代的稠合肉桂?；糠值幕衔颮D-1-6250、RD4 6205和RD4 6193；(4)下列文獻中鑒定的噻唑烷類和N-苯甲酰苯胺類Kakiuchi N等人，J.FEBS Letters 421，217-220；Takeshita N等人，Analytical Biochemistry，1997，247，242-246；(5)SDS-PAGE和放射自顯影測定中具有對抗蛋白酶的活性的菲醌，分離自鏈霉菌屬(Streptomyces sp.)的發(fā)酵肉湯培養(yǎng)物，可稱為Sch 68631(Chu M等人，Tetrahedron Letters，1996，37，7229-7232)；和Sch 351633，分離自灰黃青霉菌(Penicillium griseofulvum)真菌，它在親近閃爍測定中顯示出活性(Chu M等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9，1949-1952)；(6)蛋白酶抑制劑實例包括基于底物的NS3蛋白酶抑制劑(Attwood等人，Antiviralpeptide derivatives，PCT WO 98/22496，1998；Attwood等人，AntiviralChemistry and Chemotherapy 1999，10，259-273；Attwood等人，Preparationand use of amino acid derivatives as anti-viral agents，德國專利公開DE19914474；Tung等人，Inhibitors of seirne proteases，particularly hepatitis Cvirus NS3 protease；PCT WO 98/17679)，包括α酮基酰胺類和肼基脲類；和處于研究中的末端為親電子試劑如硼酸或膦酸酯的抑制劑(Llinas-Brunet等人，hepatitis C inhibitor peptide analogues，PCT WO99/07734)。
非基于底物的NS3蛋白酶抑制劑也正處于研究中，例如2，4，6-三羥基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K等人，Biochemiscal and BiophysicalResearch Communications，1997，238 643-647；Sudo K等人，AntiviralChemistry and Chemotherapy，1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14位碳鏈取代，后者具有對苯氧基苯基基團。
菲醌Sch 68631為HCV蛋白酶抑制劑(Chu M等人，TetrahedronLetters 377229-7232，1996)。相同作者提供的另一個實例--分離自灰黃青霉菌真菌的Sch 351633--被鑒定為蛋白酶抑制劑(Chu M等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 91949-1952)。通過基于大分子水蛭蛋白酶抑制劑c(eglin c)設(shè)計選擇性抑制劑獲得了針對HCV NS3蛋白酶的納摩爾功效。分離自水蛭的水蛭蛋白酶抑制劑c是數(shù)種絲氨酸蛋白酶如灰色鏈霉菌(S.griseus)蛋白酶A和B、-胰凝乳蛋白酶、糜酶和枯草蛋白酶的有效抑制劑。Qasim M.A等人，Biochemistry 361598-1607，1997。
公開了用于治療HCV的蛋白酶抑制劑的美國專利包括例如Spruce等的美國專利US 6,004,933(完整地引入本文作為參考)，其中公開了用于抑制HCV內(nèi)肽酶2的一類半胱氨酸蛋白酶抑制劑；Zhang等人的美國專利US5,990,276(完整地引入本文作為參考)，其中公開了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制劑；Reyes等人的美國專利US 5,538,865(完整地引入本文作為參考)。作為HCV的NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑的肽類公開在CorvasInternational，Inc.的WO 02/008251和Schering公司的WO 02/08187和WO02/008256中(完整地引入本文作為參考)。HCV抑制劑三肽類公開在Boehringer Ingelheim的美國專利US 6,534,523、US6,410,531和US6,420,380和Bristol Myers Squibb的WO 02/060926中(完整地引入本文作為參考)。作為HCV的NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑的二芳基肽類公開在Schering公司的WO 02/48172中(引入本文作為參考)。
作為HCV的NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑的咪唑啉二酮類(imidazoleidinones)公開在Schering公司的WO 02/18198和Bristol MyersSquibb的WO 02/48157中(完整地引入本文作為參考)。VertexPharmaceuticals的WO 98/17679和Bristol Myers Squibb的WO 02/48116中還公開了HCV蛋白酶抑制劑(完整地引入本文作為參考)。
HCV NS3-4A絲氨酸蛋白酶抑制劑，包括Boehringer Ingelheim的BILN 2061；WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929或WO 02/060926中述及的化合物；和在WO 02/060926中鑒定為VX-950或LY-570310的Vertex/Eli Lilly預(yù)研發(fā)的候選物；Schering-Plough的SCH 6/7；和目前處于臨床前研究的其它化合物；基于底物的NS3蛋白酶抑制劑，包括α酮基酰胺類和肼基脲類；和末端為親電子試劑如硼酸或膦酸酯的抑制劑；非基于底物的NS3蛋白酶抑制劑，例如2，4，6-三羥基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳鏈取代，后者具有對苯氧基苯基；和Sch503034(202005087721，Schering Plough)。
分離自灰黃青霉菌真菌的Sch 351633被鑒定為蛋白酶抑制劑。分離自水蛭的水蛭蛋白酶抑制劑c為數(shù)種絲氨酸蛋白酶如灰色鏈霉菌蛋白酶A和B、-胰凝乳蛋白酶、糜酶和枯草蛋白酶的有效抑制劑。
US 6004933(完整地引入本文作為參考)中公開了來自抑制HCV內(nèi)肽酶2的一類半胱氨酸蛋白酶抑制劑；HCV NS3蛋白酶的合成抑制劑(pat)；HCV抑制劑三肽類(pat)；二芳基肽類如HCV的NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑(pat)；作為HCV的NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑的咪唑啉二酮類(pat)。
在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC測定法中顯示出相關(guān)抑制作用的噻唑烷衍生物，尤其是具有被長烷基鏈取代的稠合肉桂?；糠值幕衔颮D-1-6250、RD4 6205和RD4 6193。
(7)HCV NS5B RNA-依賴性RNA聚合酶的核苷或非-核苷抑制劑，例如在WO 2004/002422 A2(完整地引入本文作為參考)中公開的2′-C-甲基-3′-O-L-纈氨酸酯呋喃核糖基胞苷(Idenix Pharmaceuticals)。IdenixPharmaceuticals還公開了支鏈核苷類在處置蟲媒病毒(包括HCV)和鼠疫病毒中的用途W(wǎng)O 01/90121和WO 01/92282(完整地引入本文作為參考)。具體而言，這些公開文獻中公開了用于治療人和其它宿主動物的丙型肝炎(和蟲媒病毒和鼠疫病毒)感染的方法，該方法包括施用有效量的、單獨或于其它抗病毒藥物組合的具有生物活性的1’，2’，3’或4’-支鏈B-D或B-L核苷類或其可藥用鹽或前藥，任選在可藥用載體中施用。其它核苷類似物包括在WO 02/057287 A2、WO 02/057425 A2、WO 01/90121和US 6812219中的那些。
其它非-核苷聚合酶抑制劑包括下列文獻中公開的那些美國申請順序號10/198,680、美國申請順序號US10/198,384、美國申請順序號US10/198,259(均來自Boehringer Engelheim)；WO 02/100846 A1和WO02/100851 A2(均來自Shire)；WO 01/85172 A1和WO 02/098424 A1(均來自GSK)；WO 00/06529和WO 02/06246 A1(均來自Merck)；WO 01/47883和WO 03/000254(均來自Japan Tobacco)；和EP 1 256 628 A2(Agouron)。
公開了某些核苷類似物在處置丙型肝炎病毒中的用途的其它專利申請包括BioChem Pharma，Inc.(目前的Shire Biochem，Inc.)提交的PCT/CA00/01316(WO 01/32153；2000年11月3日提交)和PCT/CA01/00197(WO 01/60315；2001年2月19日提交)；Merck&Co.，Inc.提交的PCT/US02/01531 (WO 02/057425；2002年1月18日提交)和PCT/US02/03086(WO 02/057287；2002年1月18日提交)；Roche提交的PCT/EP01/09633(WO 02/18404；2001年8月21日公開)；和Pharmasset，Ltd.的PCT公開號WO 01/79246(2001年4月13日提交)、WO 02/32920(2001年10月18日提交)和WO 02/48165(其公開內(nèi)容完整地引入本文作為參考)。
Emory大學(xué)的題為“2’-氟核苷類”的PCT公開號WO 99/43691(完整地引入本文作為參考)公開了某些2’-氟核苷類在治療HCV中的用途。
Eldrup等人(Oral Session V，Hepatitis C Virus，F(xiàn)laviviridae；16thInternational Conference on Antiviral Research，2003年4月27日，Savannah，GA)描述了2’-修飾的核苷類抑制HCV的構(gòu)效關(guān)系。
Bhat等人(Oral Session V，Hepatitis C Virus，F(xiàn)laviviridae，2003(OralSession V，Hepatitis C Virus，F(xiàn)laviviridae；16thInternational conference onAntiviral Research，2003年4月27日，Savannah，Ga；p A75)描述了可能作為HCV RNA復(fù)制抑制劑的核苷類似物的合成和藥代動力學(xué)特性。作者報導(dǎo)，2’-修飾的核苷類在基于細胞的復(fù)制子試驗中顯示出有效的抑制活性。
Olsen等人(Oral Session V，Hepatitis C Virus，F(xiàn)laviviridae；16thInternational Conference on Antiviral Research，2003年4月27日，Savannah，Ga，p A76)也描述了2’-修飾的核苷類對HCV RNA復(fù)制的作用。
(8)核苷酸聚合酶抑制劑和膠霉毒素(Ferrari R等人，Journal ofVirology，1999，73，1649-1654)和天然產(chǎn)物淺藍菌素(Lohmann V等人，Virology，1998，249，108-118)；(9)解旋酶抑制劑雜環(huán)取代的carboxamic抑制劑(Diana G.D等人，US5,633,388)和哌啶衍生物(WO 97/36554)；ViroPhama的VP-50406和來自Vertex的臨床前化合物。
(10)反義物與病毒的5′非編碼區(qū)(NCR)中的序列段互補的硫代磷酸寡聚脫氧核苷酸(S-ODN)(Alt M等人，Hepatology，1995，22，707-717)或包含NCR的3′末端的核苷酸326-348和位于HCV RNA的核心編碼區(qū)的核苷酸371-388(AltM等人，Archives of Virology，1997，142，589-599；Galderisi U等人，Journalof Cellular Physiology，199，181，251-257)；例如Isis Pharm/Elan的ISIS14803、Hybridon的反義物、AVI bioPharma的反義物、AVI-4065(AVIBioPharma)或與增加療法有效性的HCV基因組的任意部分互補的反義序列。
(11)IRES-依賴性翻譯的抑制劑(Ikeda N等人，Agent for the preventionand treatment of Hepatitis G，日本專利公開JP-08268890；Kai Y等人，Prevention and treatment of viral diseases，日本專利公開JP-10101591)；例如Isis Pharm/Elan的ISIS 14803、Anadys的IRES抑制劑、Immusol的IRES抑制劑、PTC Therapeutics的靶向RNA化學(xué)；(12)核酶，例如核酸酶抗性核酶(Maccjak，D.J等人，Hepatology 1999，30，abstract 995)和Barber等人的美國專利US6,043,077和Draper等人的美國專利US 5,869,253和US5,610,054(完整地引入本文作為參考)中涉及的化合物，例如RPI的HEPTAZYME；(13)受體激動劑，例如為TOLL-樣受體激動劑的艾沙托立賓(ANA975和ANA245)核苷類似物(US 5,041,426和US 4,880,784)、CpG-10101(TLR-9激動劑，Coley Pharmaceuticals)；(14)被取代的硫代芳基脲衍生物，例如1-(4-戊氧基-3-三氟甲基苯基)-3-(吡啶-3-羰基)硫脲(美國公開號US 2004/0138205、美國順序號US10/716,175)。
(15)免疫調(diào)節(jié)劑，例如IMPDH抑制劑 麥考酚酸、其鹽或前藥 麥考酚酸鈉或麥考酚酸嗎乙酯或Merimebodib(VX-497)；胸腺肽α-1(SciClone的Zadaxin)；或S1P受體激動劑，例如FTY720或其任選磷酸化的類似物。
(16)抗纖維變性劑，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物 伊馬替尼(Gleevac)、Indevus的IP-501和來自InterMune的干擾素γ1b；(17)Intercell、Epimmune/Genecor、Merix、Tripep的治療疫苗(Chron-VacC)；Avant的免疫療法(Therapore)；CellExSys的T細胞療法；STL的單克隆抗體XTL-002；Anadys的ANA 246和ANA246；GI-5005(GlobeImmune Inc)；InnoVac-C(WO 9967285，Innogenetics)；IC-41(Intercell)；干擾素α-n3(Interferon Sciences)；Engerix B(SmithKlineBeecham)；(18)其它各種化合物或臨床前化合物包括Ursodiol(EP00269516，Axcan Pharma)、HE-2000(DHEA類似物，Colthurst Ltd)，EHC-18(免疫調(diào)節(jié)劑，Enzo biochem)、組胺二鹽酸鹽(H2激動劑，WO09104037，Estero-Anstalt)、1-氨基-烷基環(huán)己烷類(Gold等人的美國專利US6,034,134)、西戈斯韋(α糖苷酶，Hoechst Mario Roussel的WO02089780)、KPE-2003002(植物化學(xué)衍生物，Kemin Pharma Europe)、KPE00001133(二環(huán)碳水化合物衍生物，Kemin Pharma Europe)、KRN7000(JP-09315980，Kirin Brewery)、Civacir(抗體，Nabi Biopharmaceuticals)、抗-磷脂酰絲氨酸(Texas大學(xué))、NOV-205(Novelos)、Virostat(亞甲藍，Oklahoma醫(yī)學(xué)研究基金會)、UT-231B(α半乳糖苷酶抑制劑，Oxford University)、PYN-17(植物化學(xué)衍生物，WO2005079823，Phynova Ltd)、胸腺肽α(RegeneRxBiopharmaceuticals)、丙帕鍺(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co)、Chen等人，Expert Opin.Ther.Patents 15(8)1027-1039(2005)中公開的化合物、SCV-07(免疫調(diào)節(jié)劑，WO9933799)、烷基脂質(zhì)(Chojkier等人的美國專利US5,922,757)、維生素E和其它抗氧化劑(Chojkier等人的美國專利US5,922,757)、膽汁酸(Ozeki等人的美國專利US5,846,99964)、N-(膦酰基乙?；?-L-天冬氨酸(Diana等人的美國專利US5,830,905)、苯二甲酰胺類(Diane等人的美國專利US5,633,388)、聚腺苷酸衍生物(Wang等人的美國專利US5,496,546)、2’3’-雙脫氧肌苷(Yarchoan等人的美國專利US5,026,687)、苯并咪唑類(Colacino等人的美國專利US5,891,874)、植物提取物(Tsai等人的美國專利US5,837,257，Omer等人的美國專利US5,725,859，和美國專利US6,056,961)和哌啶類(Diana等人的美國專利US5,830,905)；這些文獻的公開內(nèi)容完整地引入本文作為參考。還有角鯊烯、telbivudine、N-(膦?；阴；?-L-天冬氨酸、苯二甲酰胺類、聚腺苷酸衍生物、糖基化抑制劑和阻斷因病毒感染導(dǎo)致的細胞損傷的非特異性細胞保護劑。
(19)目前還處于臨床前或臨床研究中的用于治療HCV的其它化合物包括白細胞介素-10(Schering-Plough)、Endo Labs Solvay的SYMMETREL、Idun Pharma的胱天蛋白酶抑制劑IDN-6556、Chiron的HCV/MF59、CIVACIR(NABI的丙型肝炎免疫球蛋白)、Idun Pharm的IDN-6556、T67(Tularik的β微管蛋白抑制劑)、針對E2的治療疫苗(Innogenetics)、FK788(Fujisawa Healthcare)、IdB1016(Siliphos，口服水飛薊素-磷脂酰膽堿phytosome)、融合抑制劑(Trimeris)、Dication(Immtech)、hemopurifier(Aethlon Medical)、UT 231B(UnitedTherapeutics)、R803(Rigel)、JTK-003、JTK-002和JTK-109(均來自JapanTobacco)、HCV-086(ViroPharma/Wyeth)、ISIS-14803(ISISPharmaceuticals)、GS-9132(Achillion Pharmaceuticals的蛋白酶抑制劑)、HCV-793(蛋白酶抑制劑，ViroPharma)、HepeX-C(抗體，XTLBiopharmaceuticals)、PSI-6130(Pharmasset and Roche)、R1626(Roche)以及目前處于臨床前研究的其它化合物，它們易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過檢索來自公司的臨床試驗信息和出版刊物信息獲得。
根據(jù)上述內(nèi)容，本發(fā)明在另一方面提供了4.藥物組合，包含a)第一種物質(zhì)，其為S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑，例如式I至XV化合物；和b)共用物質(zhì)，例如如上定義的第二種藥物。
5.如上定義的方法，該方法包括共同施用、例如同時或依次施用治療有效量的S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑、例如式I至XV化合物和共用物質(zhì)、例如如上定義的第二種藥物。
6.治療組合，例如藥盒，包含a)S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑，例如式I至XV化合物；和b)至少一種第二種藥物物質(zhì)，所述第二種藥物物質(zhì)如上定義。組分a)和組分b)可以同時或依次使用。藥盒可以包含施用說明書。
本文所用的術(shù)語“共同施用”或“組合施用”意欲囊括對單一患者施用選擇的治療劑，并且意欲包括其中物質(zhì)不一定以相同給藥途徑或同時施用的治療方案。
與應(yīng)用其中僅一種藥物活性成分的單一療法相比，本發(fā)明的藥物組合的施用產(chǎn)生了有益作用、例如協(xié)同治療作用。優(yōu)選的協(xié)同組合為S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑與聚乙二醇化α-干擾素的組合。
在上文引用專利申請的各種情況下，將有關(guān)化合物的主題引入本申請作為參考。同樣包括其可藥用鹽、相應(yīng)的外消旋物、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、互變體以及上述公開的化合物的相應(yīng)晶體變體(如果存在的話)，例如其中公開的溶劑化物、水合物和多晶型物。用作本發(fā)明組合中的活性組分的化合物可以分別如所引用文獻中所述來制備和施用。同樣在本發(fā)明范圍內(nèi)的是兩種以上如上所述的單獨活性成分的組合，即本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物組合可以包括三種或三種以上的活性成分。
S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑在治療上文指明的疾病和病癥中的用途可以在標(biāo)準(zhǔn)動物或臨床試驗中、例如按照下文所述的方法來證實。
A.試驗A1.基于熒光素酶的HCV復(fù)制子試驗HCV復(fù)制子細胞系Huh-Luc/neo-ET獲自ReBlikon GmbH。在包含10％熱滅活的胎牛血清(FBS，Gibco)、2mM L-谷氨酰胺、1x非必需氨基酸(Gibco)和0.25mg/ml G418(Invitrogen，Carlsbad，CA)的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM，Gibco)中培養(yǎng)細胞。在該細胞系中，熒光素酶的表達處于HCV RNA復(fù)制和翻譯的控制下，因此可以通過測定細胞中熒光素酶活性的降低來確定抗病毒活性。將HCV復(fù)制子細胞(Huh-Luc/neo-ET)用在補充有10％FBS和0.5％DMSO的DMEM中系列稀釋的測試化合物處理48小時。然后使用BrightGlo試劑(Promega)和LmaxII平板讀數(shù)儀(Molecular Probe)測定熒光素酶活性。為了監(jiān)測測試化合物的細胞毒性作用，使用基于四唑化合物(MTS)的試驗測定化合物處理48小時后復(fù)制子細胞的存活率(CellTiter 96AQueous One Solution Cell ProliferationAssay，Promega，麥迪遜，WI)。CC50為細胞存活率下降50％的化合物濃度。
A.2對接種丙型肝炎病毒感染的小鼠組口服施用5天測試化合物。對照組小鼠接受蒸餾水。5天后采集肝，按照公知方法對肝細胞壞死評分，并與對照組動物進行比較。
B.臨床試驗患有丙型肝炎感染/特別是慢性HCV感染的人可以表現(xiàn)出下列癥征兆或癥狀中的一種或多種(a)ALT升高；(b)抗-HCV抗體試驗陽性；(c)通過HCV-RNA陽性試驗證實存在HCV；(d)慢性肝病的臨床特征；(e)肝細胞損傷。這類標(biāo)準(zhǔn)不僅可用于診斷丙型肝炎，而且可以用于評價患者對藥物治療的反應(yīng)。
已知在未加控制的丙型肝炎中出現(xiàn)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，通常將對治療的完全響應(yīng)定義為這些血清酶、特別是ALT的正常化(Davis等人，1989，New Eng.J.Med.3211501-1506)。ALT是一種當(dāng)肝細胞受到破壞被釋放的酶，其為HCV感染的表征。干擾素引起2′，5′-寡腺苷酸合成酶(2′5′OAS)的合成，由此導(dǎo)致病毒mRNA降解。Houglum，1983，Clinical Pharmacology 220-28。2′5′OAS的血清水平升高與ALT水平下降一致。
為了追蹤受治療者相應(yīng)于藥物治療的HCV復(fù)制過程，可以通過例如嵌套式聚合酶鏈反應(yīng)試驗測定血清樣品中的HCV RNA，其中所述的嵌套式聚合酶鏈反應(yīng)試驗采用來源于HCV基因組的N53和N54非結(jié)構(gòu)基因區(qū)的兩組引物。Farci等人，1991，New Eng.J.Med.32598-104.Ulrich等人，1990，J.Clin.Invest.，861609-1614。
可以將肝活檢樣品的組織學(xué)檢查用作評價的第二個標(biāo)準(zhǔn)。例如參見Knodell等人，1981，Hepatology 1431-435，其“組織學(xué)活性指數(shù)”(肝門炎癥、碎屑樣或橋連壞死、小葉損傷和纖維化)提供了疾病活性的評分方法。
測試化合物可以例如是化合物A或式IX、XII或XIIIa或XIIIb化合物。
C.組合療法適宜的臨床研究為例如在患者中的開放標(biāo)記的、劑量遞增研究。這類研究特別證實了本發(fā)明組合的活性組分的協(xié)同作用。有益作用可以直接通過本身為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的研究的結(jié)果來確定。這類研究特別適于比較采用活性成分的單一療法和本發(fā)明的組合的作用。優(yōu)選物質(zhì)(a)的劑量遞增至達到最大耐受劑量，且物質(zhì)(b)以固定劑量施用。或者，物質(zhì)(a)以固定劑量施用，且物質(zhì)(b)的劑量遞增。每位患者每日或間斷接受物質(zhì)(a)的劑量。治療功效可在諸如以下的研究中來確定在12、18或24周后，每6周評價癥狀評分。
或者，可采用安慰劑對抗的雙盲研究來證實本文提及的本發(fā)明組合的益處，例如在器官、組織或細胞如朗格漢斯胰島細胞中。
更具體地說，可以采用如下文所述的臨床試驗B1-B4來證實S1P受體激動劑和聚乙二醇化干擾素的組合的益處。
B1小規(guī)模實驗，在4組患者中，在H0、H8、H12、H24、D2、D5、D7、D14、D21、D28(其中H為小時，D為天，0為首次治療施用的時間)，測定病毒載量(HCV-RNA)、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和標(biāo)準(zhǔn)安全性參數(shù)(例如其它肝功能試驗、血細胞計數(shù)和生物化學(xué))第1組以2次分劑量、例如1-30mg/天給予化合物A，第2組以4次分劑量、例如1-30mg/天給予化合物A，第3組以2次分劑量給予化合物A+聚乙二醇化干擾素；第4組以4次分劑量給予化合物A+聚乙二醇化干擾素。
所有患者均為感染了丙型肝炎病毒并肝功能試驗存在異常、尤其是異常ALT’s的患者。他們均為“未經(jīng)治療”的患者，即他們中無一人已經(jīng)接受任何類型的針對抗丙型肝炎的抗病毒療法(干擾素和/或利巴韋林)。
B2在已經(jīng)對干擾素或聚乙二醇化干擾素與利巴韋林的組合沒有響應(yīng)的患者中進行的類似于B1的試驗。
B3“聚乙二醇化干擾素+化合物A”的組合與“聚乙二醇化干擾素+利巴韋林”的標(biāo)準(zhǔn)組合的比較試驗。化合物A的劑量將根據(jù)小規(guī)模實驗的結(jié)果來限定。評價標(biāo)準(zhǔn)為24(HCV基因型2-3)或48(HCV基因型1)周治療結(jié)束后48周的持續(xù)病毒學(xué)響應(yīng)。
B4在對干擾素或聚乙二醇化干擾素與利巴韋林的組合沒有響應(yīng)的患者中進行的試驗。該試驗比較了使用單獨的化合物A和使用干擾素或聚乙二醇化干擾素與化合物A的組合所獲得的病毒學(xué)響應(yīng)速率?；衔顰的劑量將將根據(jù)小規(guī)模實驗的結(jié)果來限定。
可以使用式IX、XII、XIIIa或XIIIb化合物重復(fù)上述操作。
與僅應(yīng)用本發(fā)明組合中所用的藥物活性成分之一的單一療法相比，施用本發(fā)明的藥物組合不僅產(chǎn)生了益處、例如協(xié)同治療作用(例如在緩解癥狀、延遲其發(fā)展或抑制其的方面)，而且進一步產(chǎn)生了令人意外的有益作用，例如副作用減少、生活質(zhì)量改善或死亡率下降。
另一種益處是可以使用較低劑量的本發(fā)明組合中的活性成分，例如劑量不僅通常更少，而且應(yīng)用頻率更低，從而可減少副作用的發(fā)生率或嚴重程度。這符合所治療的患者的需要和要求。
本文所用的術(shù)語“共同施用”或“組合施用”等意欲包括對單一患者施用選擇的治療劑，并且意欲包括其中物質(zhì)不一定以相同施用途徑或同時施用的治療方案。
本發(fā)明的一個目的是提供藥物組合物，其包含在治療上聯(lián)合有效對抗移植物排斥或有關(guān)的自身免疫疾病或病癥的、包含本發(fā)明的組合的量。在該組合物中，物質(zhì)(a)和物質(zhì)(b)可以在一個合并的單位劑型或兩個單獨的單位劑型中一起、依次或分別施用。單位劑型還可以為固定組合。
可以按照本身公知的方式制備本發(fā)明的藥物組合物，所述藥物組合物用于單獨施用物質(zhì)(a)和物質(zhì)(b)或者以固定組合、即包含至少兩種組合組分(a)和(b)的單一蓋侖組合物施用，它們是適于對哺乳動物(溫血動物)、包括人經(jīng)腸內(nèi)(例如口服或直腸)和胃腸道外施用的那些，其包含治療有效量的單獨的具有藥理活性的組合組分，例如如上文所述，或者與一種或多種可藥用載體或稀釋劑、尤其是適合于腸內(nèi)或胃腸道外應(yīng)用的那些組合。
適宜的藥物組合物包含例如約0.1％至約99.9％、優(yōu)選約1％至約60％的活性成分。用于經(jīng)腸內(nèi)或胃腸道外施用的組合療法的藥物制劑例如為單位劑量形式的那些，例如糖包衣片劑、片劑、膠囊或栓劑，或者安瓿劑。如果未另作陳述，則按照本身已知的方式、例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥方法來制備它們。可以理解，各劑型的單獨劑量中所含的組合組分的單位含量自身不一定構(gòu)成有效量，因為可以通過施用多個劑量單位達到必需的有效量。
具體而言，可以同時或以任意順序依次施用治療有效量的本發(fā)明組合的各組合組分，并且可以分別或作為固定組合施用所述的組分。例如，本發(fā)明的預(yù)防或治療移植物排斥或自身免疫疾病的方法可以包括以聯(lián)合治療有效量、優(yōu)選以協(xié)同有效量、例如以相應(yīng)于本文所述的量的日劑量或間隔劑量同時或以任意順序依次(i)施用游離或可藥用鹽形式的第一種物質(zhì)(a)和(ii)施用游離或可藥用鹽形式的第二種物質(zhì)(b)。本發(fā)明組合的各組合組分可以在分開或單一組合形式中在治療過程的不同時間分別施用或共同施用。此外，術(shù)語施用還包括使用組合組分的前藥，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為組合組分。因此，本發(fā)明應(yīng)理解為囊括所有同時或交替治療的方案，并且術(shù)語“施用”也相應(yīng)地被解釋。
本發(fā)明的組合中所用的各組合組分的有效劑量可以根據(jù)所用的具體化合物或藥物組合物、施用方式、所治療的病癥、所治療病癥的嚴重程度而有所不同。因此，根據(jù)多種因素選擇本發(fā)明的組合的劑量方案，所述因素包括施用途徑和患者的肝腎功能。具有普通技能的醫(yī)生、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定緩解、抵抗或阻止病癥發(fā)展所需的單一活性成分的有效量并開據(jù)處方。獲得在產(chǎn)生功效而無毒性的范圍內(nèi)的活性成分濃度的最佳精確度需要基于活性成分在靶部位的可利用性的動力學(xué)的方案。
物質(zhì)(a)或(b)的日劑量當(dāng)然根據(jù)多種因素而改變，所述因素例如有所選擇的化合物、所治療的具體病癥和預(yù)期作用。然而，通常而言，以約0.03至5mg/kg/天、特別是0.1至5mg/kg/天、例如0.1至2.5mg/kg/天級別的日劑量速率、作為單劑量或分次劑量施用物質(zhì)(a)時可以獲得令人滿意的結(jié)果?？梢酝ㄟ^任意常規(guī)途徑施用S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑，例如式I至XV化合物，所述途徑特別是腸內(nèi)途徑，例如口服，例如以片劑、膠囊、飲用溶液的形式施用；或者是胃腸道外途徑，例如以可注射溶液或混懸液的形式施用。適于口服施用的單位劑型包含約0.02至50mg活性成分，通常為0.1至30mg，例如化合物A或B，以及用于其的一種或多種可藥用稀釋劑或載體。
可以將物質(zhì)(b)以0.5至1000mg的日劑量施用于人。適于口服施用的單位劑型包含約0.1至500mg活性成分以及用于其的一種或多種可藥用稀釋劑或載體。例如，拉米夫定可以以100mg的日劑量施用。利巴韋林可以以1.0至1.5g的日劑量施用。麥考酚酸鈉可以以180mg至720mg的日劑量施用。聚乙二醇化干擾素可以通過胃腸道外途徑每周施用1至3次，優(yōu)選每周1次，每周總劑量為2至10百萬IU，更優(yōu)選5至10百萬IU，最優(yōu)選8至10百萬IU。因為可以使用不同類型的共用物質(zhì)，所以用量可以顯著變化，例如0.0001至5,000mg/kg/天。
與僅應(yīng)用本發(fā)明的組合種所用的藥物活性成分之一的單一療法相比，施用本發(fā)明的藥物組合不僅不僅產(chǎn)生了益處、例如協(xié)同治療作用(例如在抑制移植患者的移植物排斥或減慢或阻止自身免疫疾病方面)，而且進一步產(chǎn)生了令人意外的有益作用，例如副作用減少、生活質(zhì)量改善或死亡率下降。
額外的益處是可以使用較低劑量的本發(fā)明組合中的活性成分，例如劑量不僅通常更少，而且應(yīng)用頻率更低，或者可用于減少副作用的發(fā)生率。這符合所治療的患者的需要和要求。
權(quán)利要求
1.在需要其的受治療者中抑制HCV復(fù)制的方法，該方法包括給受治療者施用治療有效量的SIP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑。
2.在需要其的接受免疫抑制療法的受治療者中抑制HCV復(fù)制的方法，該方法包括給受治療者施用治療有效量的S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑。
3 在需要其的接受免疫抑制療法的受治療者中預(yù)防HCV感染或HCV誘導(dǎo)的病癥復(fù)發(fā)的方法，該方法包括給受治療者施用治療有效量的S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑。
4.抑制培養(yǎng)基中HCV復(fù)制的方法，該方法包括對該培養(yǎng)基應(yīng)用有效量的S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑。
5.在需要其的受治療者中預(yù)防或治療HCV感染或HCV誘導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括給受治療者施用治療有效量的S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑，所述S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑為-式VII化合物 其中R1d和R2d各自獨立地為H或氨基保護基；R3d為氫、羥基保護基或下式的基團； R4d為C1-4烷基；nd為1-6的整數(shù)；Xd為亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基、式-D-CH2-的基團(其中D為羰基、-CH(OH)-、O、S或N)、芳基，或被至多3個選自如下定義的a組的取代基取代的芳基；Yd為單鍵、C1-10亞烷基、被至多3個選自a組和b組的取代基取代的C1-10亞烷基、在碳鏈中部或末端具有O或S的C1-10亞烷基，或被至多三個選自a組和b組的取代基取代的在碳鏈中部或末端具有O或S的C1-10亞烷基；R5d為氫、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、被至多三個選自a組和b組的取代基取代的C3-6環(huán)烷基、被至多三個選自a組和b組的取代基取代的芳基或被至多三個選自a組和b組的取代基取代的雜環(huán)基；R6d和R7d各自獨立地為H或選自a組的取代基；R8d和R9d各自獨立地為H或任選被鹵素取代的C1-4烷基；<a組>為鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羧基、低級烷氧羰基、羥基、低級脂族酰基、氨基、單-低級烷氨基、二-C1-4烷氨基、酰氨基、氰基或硝基；且<b組>為C3-6環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，它們各自任選被至多三個選自a組的取代基取代；條件是，當(dāng)R5d為氫時，Yd為單鍵或直鏈C1-10亞烷基；-式VIII化合物 其中R1e、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、Xe和Ye如JP-14316985中公開；-式IX化合物 其中Xf為O、S、SO或SO2；R1f為鹵素、三鹵代甲基、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧基、吡啶基甲氧基、肉桂氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；⑵S硫基、乙?；?、硝基或氰基，或苯基、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基，其中各苯基任選被鹵素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R2f為H、鹵素、三鹵代甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或芐氧基；R3f為H、鹵素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、芐氧基或C1-4烷氧基甲基；R4f和R5f各自獨立地為H或下式的基團 其中R8f和R9f各自獨立地為H或任選被鹵素取代的C1-4烷基；且nf為1-4的整數(shù)；-式X化合物 其中Ar為苯基或萘基；mg和ng各自獨立地為0或1；A選自COOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1-3烷基)OH和1H-四唑-5-基；R1g和R2g各自獨立地為H、鹵素、OH、COOH或任選被鹵素取代的C1-4烷基；R3g為H或任選被鹵素或OH取代的C1-4烷基；R4g各自獨立地為鹵素或者任選被鹵素取代的C1-4烷基或C1-3烷氧基；且Rg和M各自具有如WO03/062252A1中分別對B和C所示的含義之一；-如WO03/062248A2中公開的化合物，例如式XI化合物 其中Ar為苯基或萘基；n為2、3或4；A為COOH、1H-四唑-5-基、PO3H2、PO2H2、-SO3H或PO(R5h)OH，其中R5h選自C1-4烷基、羥基C1-4烷基、苯基、-CO-C1-3烷氧基和-CH(OH)-苯基，其中所述的苯基或苯基部分是任選被取代的；R1h和R2h各自獨立地為H、鹵素、OH、COOH或任選被鹵素取代的C1-6烷基或苯基；R3h為H或任選被鹵素或/OH取代的C1-4烷基；R4h各自獨立地為鹵素、OH、COOH、C1-4烷基、S(O)0，1或2C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、芳基或芳烷氧基，其中烷基部分可以任選被1-3個鹵素取代；且Rh和M各自具有如WO03/062248A2中分別對B和C所示的含義之一；-式XII化合物 其中R1j為鹵素、三鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基-磺?；⒎纪榛?、任選被取代的苯氧基或芳烷氧基，R2j為H、鹵素、三鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷氧基，R3j為H、鹵素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或芐氧基，R4j為H、C1-4烷基、苯基、任選被取代的芐基或苯甲?；?，或者低級脂族C1-5?；?，R5j為H、單鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基甲基、C1-4烷硫基甲基、羥乙基、羥丙基、苯基、芳烷基、C2-4鏈烯基或-炔基，R6j和R7j各自獨立地為H或C1-4烷基，Xj為O、S、SO或SO2且nj為1-4的整數(shù)，例如2-氨基-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁烷-1-醇或2-氨基-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-1-醇；-式XIIIa或XIIIb化合物， 其中Ak為COOR5k、OPO(OR5k)2、PO(OR5k)2、SO2OR5k、POR5kOR5k或1H-四唑-5-基，R5k為H或C1-6烷基；Wk為鍵、C1-3亞烷基或C2-3亞鏈烯基；Yk為C6-10芳基或C3-9雜芳基，任選被1-3個基團取代，所述基團選自鹵素、OH、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基；鹵素取代的C1-6烷基和鹵素取代的C1-6烷氧基；Zk為如WO04/103306A中所示的雜環(huán)基；R1k為C6-10芳基或C3-9雜芳基，任選被C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C3-9雜芳基、C3-9雜芳基C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-4烷基、C3-8雜環(huán)烷基或C3-8雜環(huán)烷基C1-4烷基取代；其中R1k的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可以被1-5個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素取代的-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的基團取代；R2k為H、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；且R3k或R4k各自獨立地為H、鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；及其N-氧化物衍生物或其前藥；-式XIV或XV化合物 或 或其生理上可接受的鹽、酯、溶劑化物或水合物。
6.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述的S1P1受體調(diào)節(jié)劑或激動劑選自-式I化合物 其中R1為直鏈或支鏈(C12-22)鏈，-其可以在鏈上具有選自雙鍵、三鍵、O、S、NR6的鍵或雜原子，其中R6為H、C1-4烷基、芳基-C1-4烷基、酰基或(C1-4烷氧基)羰基和羰基；和/或-其可以具有作為取代基的C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、?；1-4烷氨基、C1-4烷硫基、酰氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)-羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨甲?；⑾趸?、鹵素、氨基、羥基亞氨基、羥基或羧基；或者R1為-苯基烷基，其中烷基為直鏈或支鏈(C6-20)碳鏈；或-苯基烷基，其中烷基為直鏈或支鏈(C1-30)碳鏈，其中所述的苯基烷基被如下基團取代-任選被鹵素取代的直鏈或支鏈(C6-20)碳鏈；-任選被鹵素取代的直鏈或支鏈(C6-20)烷氧基鏈；-直鏈或支鏈(C6-20)鏈烯氧基；-苯基-C1-14烷氧基、鹵代苯基-C1-4烷氧基、苯基-C1-14烷氧基-C1-14烷基、苯氧基-C1-4烷氧基或苯氧基-C1-4烷基；-被C6-20烷基取代的環(huán)烷基烷基；-被C6-20烷基取代的雜芳基烷基；-雜環(huán)C6-20烷基；或-被C2-20烷基取代的雜環(huán)烷基；并且，其中烷基部分可以-在碳鏈上具有選自雙鍵、三鍵、O、S、亞磺?；⒒酋；騈R6的鍵或雜原子，其中R6如上定義；和-具有作為取代基的C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、?；?、C1-4烷基-氨基、C1-4烷硫基、酰氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨甲酰基、硝基、鹵素、氨基、羥基或羧基；且R2、R3、R4和R5各自獨立地為H、C1-4烷基或?；?式II化合物 其中m為1-9且R’2、R’3、R’4和R’5各自獨立地為H、C1-6烷基或?；?式III化合物 其中W為H；C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；未取代或被OH取代的苯基；R”4O(CH2)n；或被1-3個取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基選自鹵素、C3-8環(huán)烷基、苯基和被OH取代的苯基；X為H，未取代或被取代的具有p個碳原子的直鏈烷基，或者未取代或被取代的具有(p-1)個碳原子的直鏈烷氧基，例如被1-3個取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰氨基、氧代、鹵代C1-6烷基、鹵素、未被取代的苯基和被1-3個選自如下的取代基取代的苯基C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰氨基、鹵代C1-6烷基和鹵素；Y為H、C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、?；ⅤＱ趸?、氨基、C1-6烷氨基、酰氨基、鹵代C1-6烷基或鹵素，Z2為單鍵或具有q個碳原子的直鏈亞烷基；p和q各自獨立地為1-20的整數(shù)，條件是6≤p+q≤23，m’為1、2或3，n為2或3；R”1、R”2、R”3和R”4各自獨立地為H、C1-4烷基或?；?；-式IVa或IVb化合物 或 其中Xa為O、S、NR1s或基團-(CH2)na-，該基團未被取代或被1-4個鹵素取代；na為1或2，R1s為H或(C1-4)烷基，該烷基未被取代或被鹵素取代；R1a為H、OH、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被1-3個鹵素取代；R1b為H、OH或(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被鹵素取代；R2a各自獨立地選自H或(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被鹵素取代；R3a為H、OH、鹵素或O(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被鹵素取代；且R3b為H、OH、鹵素、(C1-4)烷基且其中烷基未被取代或被羥基取代，或者O(C1-4)烷基且其中烷基未被取代或被鹵素取代；Ya為-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S，且R4a為(C4-14)烷基或(C4-14)鏈烯基；-式V化合物 其中mc為1、2或3；Xc為O或直鍵；R1c為H；任選被OH、酰基、鹵素、C3-10環(huán)烷基、苯基或羥基-亞苯基取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；或任選被OH取代的苯基；R2c為 其中R5c為H或任選被1、2或3個鹵素原子取代的C1-4烷基，且R6c為H或任選被鹵素取代的C1-4烷基；R3c和R4c各自獨立地為H、任選被鹵素取代的C1-4烷基或?；?，且Rc為C13-20烷基，其可以在鏈上任選具有氧原子并且可以任選被硝基、鹵素、氨基、羥基或羧基取代；或式(a)基團 其中R7c為H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且R8c為取代的C1-20烷酰基，苯基C1-14烷基，其中C1-14烷基任選被鹵素或OH取代，環(huán)烷基C1-14烷氧基或苯基C1-14烷氧基，其中環(huán)烷基或苯基環(huán)任選被如下基團取代鹵素，C1-4烷基和/或C1-4烷氧基，苯基C1-14烷氧基-C1-14烷基，苯氧基C1-14烷氧基，或苯氧基C1-14烷基；Rc也可以為式(a)基團，其中當(dāng)R1c為C1-4烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基時，R8c為C1-14烷氧基；-式VI化合物 其中nx為2、3或4R1x為H；任選被OH、?；?、鹵素、環(huán)烷基、苯基或羥基-亞苯基取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；或任選被OH取代的苯基；R2x為H、C1-4烷基或?；籖3x和R4x各自獨立地為H、任選被鹵素取代的C1-4烷基或?；籖5x為H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且R6x為被如下基團取代的C1-20烷酰基環(huán)烷基；環(huán)烷基C1-14烷氧基，其中環(huán)烷基環(huán)任選被鹵素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代；苯基C1-14烷氧基，其中苯基環(huán)任選被鹵素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代；當(dāng)R1x為被OH取代的C2-4烷基時，R6x還為C4-14烷氧基，或當(dāng)R1x為C1-4烷基時，R6x還為戊氧基或己氧基；條件是，當(dāng)R5x為H或R1x為甲基時，R6x不為苯基-丁氧基；且式VII至XV化合物如權(quán)利要求5中所定義；或其藥理學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或水合物。
7.S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑在制備用于權(quán)利要求1-4中定義的任意方法的藥物組合物中的用途。
8.如權(quán)利要求5中定義的式VII至XV的S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑在制備用于權(quán)利要求5定義的方法的藥物組合物中的用途。
9.用于權(quán)利要求1-4中定義的任意方法的藥物組合物，包含S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑以及用于其的一種或多種可藥用稀釋劑或載體。
10.用于權(quán)利要求5定義的方法的藥物組合物，包含如權(quán)利要求5中定義的式VII至XV的S1P受體調(diào) 節(jié)劑或激動劑以及用于其的一種或多種可藥用稀釋劑或載體。
11.藥物組合，包含a)第一種物質(zhì)，為S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑；和b)共用物質(zhì)，具有抗-HCV活性，或抗病毒劑。
全文摘要
S1P受體激動劑可用于治療丙型肝炎或慢性丙型肝炎(HCV)。
文檔編號A61K31/381GK101090716SQ200680001651
公開日2007年12月19日 申請日期2006年1月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月4日
發(fā)明者V·布林克曼, G·弗特朗 申請人:諾瓦提斯公司