專利名稱：抗藥性細菌感染疾病的腸胃外綜合治療的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種作為用于對抗多重抗藥性細菌的治療非眼部感染疾病的方法的藥物復合物。本發(fā)明的細節(jié)公開一種結合了至少一種增溶/穩(wěn)定劑、含有糖肽類和頭孢菌素類兩種不同抗生素的藥物復合物，并且以干粉末狀存在。本發(fā)明公開的治療方法按照使用適宜溶劑溶解后的腸胃外給藥進入。
背景技術：
Sharma Rashml等人在Indian J Med Sci上發(fā)表的題為“耐抗菌藥當前的問題及可能的解決辦法”中詳述了過去的幾年里，抗菌藥劑的使用快速增長，因而具有對使用這些藥劑的菌株的抗性。進化出了一系列新的多重抗藥性的菌株。
青霉素-第一個被公開的抗生素，對葡萄球菌非常有效。然而目前，出現(xiàn)降低了青霉素的藥效的耐青霉素性細菌。耐青霉素酶性青霉素(PRP)，如新青霉素及頭孢類抗生素的研發(fā)在臨床方面提供了解決眾多抗青霉素細菌引起的問題的方法。
然而，近年來，由于第三代頭孢類抗生素的濫用及過度使用，減弱了對葡萄球菌抗菌效能，并且對這些抗生素產(chǎn)生抗藥性，已經(jīng)有選擇性地激增。這些細菌已經(jīng)擴散到了醫(yī)院，增加了院內感染病例數(shù)量。具體地說，通常稱作MRSA的耐新青霉素性金黃色葡萄球菌已經(jīng)出現(xiàn)，所有β-內酰胺類藥劑對其均無效。MRSA是一個多重抗藥性細菌的實例，它們不僅能廣泛地耐受青霉素類抗生素，也能分別耐受頭孢類抗生素及氨基糖苷類抗生素。目前常用的治療MRSA感染的抗生素包括含有糖肽、如萬古霉素(VCM)等的配方。然而，VCM涉及對細菌、如MRSA的抗性，如在Assadullah S等人2003年發(fā)表的“MRSA中能耐低濃度的萬古霉素的顯現(xiàn)”中所述。
此外，在Barry Kreiswirth等人的論文“再次出現(xiàn)葡萄球菌感染”中，常規(guī)地研究了多抗生素組合，針對提高抗菌效能。因此，開發(fā)對抗菌有效并有著如本發(fā)明所示的增加藥效作用的新的抗菌復合藥物，成為目前急切的需要。
對抗廣譜革蘭氏陰性細菌及革蘭氏陽性細菌的嘗試已經(jīng)有過多次。這其中也包括多抗菌藥試劑的使用，如萬古霉素和頭孢曲松。頭孢曲松的抗革蘭氏陽性球菌的活性低于第一代普通頭孢菌素。然而，它對革蘭氏陰性細菌，包括β-內酰胺酶變異和耐青霉素變異的腸桿菌，如嗜血桿菌、淋病和N腦膜炎，具有顯著活性。它對金黃色葡萄球菌，包括青霉素酶的變異，也非常有效，但不包括耐新青霉素的金黃色葡萄球菌。雖然萬古霉素對包括耐青霉素性金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌在內的革蘭氏陽性菌均有效，但是，萬古霉素對有質粒介導的腸桿菌具有高度的轉移固有耐藥性。
使用多抗菌藥劑預防及治療許多感染疾病在生物體外具有增效作用。Ribes S等人2005年在J Antimicrob Chemother在他們的論文中說明，在低抑制濃度下研究頭孢曲松與萬古霉素組合時，觀察到相加效果。
耐多藥性的肺炎雙球菌和最近的耐萬古霉素的肺炎雙球菌的出現(xiàn)對全球的公眾健康具有十分重大的影響。(Henriques Normark等人，Clin.Infect.Dis.2001；Novak，R，Nature 1999；R.M.Atkinson等人，40th Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.，2000；A.Marchese等人，40th Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.，2000).
許多早先進行的研究表明，對抗常規(guī)的腦膜炎細菌病原體，萬古霉素和頭孢曲松的復合物比它們各自的單一藥物具有更強的抗菌活性。Violeta Rodriguez-Cerrato，Antimicrob Agents Chemother.2003；他們的研究目的是評估這些藥劑對耐萬古霉素肺炎雙球菌引起的實驗性腦膜炎的抗菌效果，并對傳統(tǒng)療法與萬古霉素、頭孢曲松復合物分別獲得的結果進行比較。
Suntur BM等人2005年在Int J Antimicrob Agents上發(fā)表的“比較利福平+頭孢曲松與萬古霉素+頭孢曲松對治療兔子實驗模型中由耐青霉素和頭孢菌素類肺炎雙球菌引起的腦膜炎的效果”中，發(fā)現(xiàn)頭孢曲松+利福平與頭孢曲松+萬古霉素同樣有效。
Kaplan SL(2002)發(fā)現(xiàn)頭孢曲松和萬古霉素在治療及控制肺炎雙球菌腦膜炎相當有效。Kaplan認為，在治療嬰兒及大于一個月的兒童的可疑細菌性腦膜炎，通常的經(jīng)驗療法是使用頭孢噻肟或頭孢曲松與萬古霉素的復合物。療法是在藥敏測試有效后改進的。
Jaing，TH等人在他們2002年的發(fā)表中報道了一種治療白血病兒童所患腦膜炎的方法，該腦膜炎是由耐高水平青霉素葡萄球菌引發(fā)的。其文章中報道了一個治療成功的案例，治療方法是使用萬古霉素、頭孢曲松、及粒細胞集落刺激因子的復合物。
Cottangnoud P等人在2002年發(fā)現(xiàn)在實驗性兔子腦膜炎中，以100mg/kg的劑量給藥的頭孢吡肟與5.3-10mg/L之間的腦脊髓液體和-0.61+/-0.24Δlog(10)cfu/mL×h的殺菌活性的濃度相關，與治療由耐青霉素類及耐喹諾酮類肺炎雙球菌突變異種引起的腦膜炎的療法中綜合了萬古霉素(-0.58+/-0.14Δlog(10)cfu/mL×h)的頭孢曲松的標準攝入量相似。
Banon等人(2001)在西班牙研究了評估致死時間。在該項研究中，綜合使用萬古霉素或磷霉素和青霉素或頭孢曲松的死亡動力學研究方法，決定了四種抗菌藥物攝入量的抗十種S.肺炎(五種耐青霉素的中抗水平和五種高抗水平)臨床分離菌的殺菌活性。
Desbiolles等人(2001)研究出體外協(xié)同使用阿莫西林和頭孢曲松，以及協(xié)同使用萬古霉素和頭孢曲松，以對抗糞腸球菌和耐青霉素的肺炎鏈球菌的分數(shù)次極大效果的方法。他們報道了一種使用新的體外測試方法的評估及其結果的圖形表示，以研究綜合使用阿莫西林(AMZ)和頭孢曲松(CRO)，及綜合使用CRO和萬古霉素(VAN)對抗高水平耐青霉素及頭孢菌素的肺炎鏈球菌變異的潛在藥效。因此，使用復合藥物的任一種被建議用于PRP感染的治療。
Huebner等人(2002)報道了在腦膜炎的治療過程中，綜合使用頭孢曲松或頭孢噻肟與萬古霉素，直至耐頭孢菌素類肺炎雙球菌的原因被排除。
Roos(1999)研究綜合使用第三代頭孢菌素和萬古霉素治療細菌性腦膜炎。他提議最開始的獲得性群落細菌性腦膜炎的經(jīng)驗療法應該基于耐青霉素肺炎雙球菌的病源生物體并且因此應該包括第三代頭孢菌素(頭孢噻肟或頭孢曲松)與萬古霉素的綜合使用的可能性。
Climo等人1999年發(fā)現(xiàn)萬古霉素和β-內酰胺的綜合使用能增加對葡萄雙球菌的藥效，減少葡萄球菌對萬古霉素的感藥性。收錄了如萬古霉素和頭孢菌素綜合使用以對抗耐新青霉素的葡萄球菌(金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和血溶性葡萄球菌)的59種隔離菌等復合抗菌藥劑的使用結果。他們認為具有抗葡萄球菌活性的萬古霉素和β-內酰胺的復合藥劑能有效控制治療葡萄球菌的臨床變異引起的感染，并被證明能降低葡萄球菌對糖肽的感藥性。
1993-1995年間Cizman等人(1997)在斯洛文尼亞所做的一項耐抗微生物的入侵性肺炎鏈球菌的研究中，發(fā)現(xiàn)所有的耐青霉素類隔離菌(中級耐受水平)對頭孢噻肟、頭孢曲松和萬古霉素均敏感。
現(xiàn)有技術的缺陷上述所涉及的一個特點是在此報道的多種抗菌藥劑療法所使用的復合物中每一種藥物都是相繼獨自使用，沒有特定或預定的比率。這樣給藥以及上述涉及到的一些情況中所述的共同給藥都有許多缺點。具體如下1、所述的在多種藥物療法中綜合使用的藥物是相繼使用。
2、這些藥物不能像單一藥物一樣用于預混復合物。
3、相關藥物使用復雜，從而需要更多次數(shù)針刺，給藥時間也比較長。
4、這些藥物單獨使用時，治療時間延長至約14天，而綜合使用本發(fā)明所述的復合物，被延長至約7天。
5、需要病人為增加的住院治療時間花費更高的費用。
6、劑量不一致引起的更高的失敗率。Kazragis等人(1996)每12小時給藥一次，頭孢曲松的劑量為體重的23mg/kg，萬古霉素的劑量為30mg/kg；Ulla-Stina Salminen等人(1999)48小時內每6小時給藥一次，頭孢曲松的劑量為2g，萬古霉素的劑量為500mg。
7、由于不能確定給藥的間隔時間，在現(xiàn)有技術中耐藥性的產(chǎn)生機率非常高。
先有技術中所述的藥物的各成分單獨使用的頭孢曲松和萬古霉素復合物不能圓滿解決治療問題的原因如下(a)各成分相繼使用，并且相互之間的劑量各不相同。
(b)各成分使用時的比例均不相同或比例不明確、不確定。
(c)這些療法的成功率不能達到所要求的比例水平。
(d)在某些情況下同時采取腸胃外進入及口服進入。
(e)共同給藥必須非常小心地進行，因為兩個獨立成分在化學上彼此不相容。
(f)由于獨立成分互不相容，使用時需要更加慎重，例如對各個成分使用不同注射器以及要求兩種藥物有不同的使用時間。
本發(fā)明的優(yōu)點成功的抗菌藥物療法的一個本質的要求是藥物必須在濃度接近或高于最小抑制濃度時到達感染點。此外，當發(fā)明的藥物到達后，濃度必須在某段最小時間里保持不變，如本發(fā)明的成分所實現(xiàn)那樣。各種抗菌藥劑到達感染點的能力的差異有時比藥劑固有抗藥活性的差異對確定治療藥劑具有更大影響。
在突發(fā)情況下腸胃外給藥通常是首選的給藥方式，在治療患有消化道疾病或是吞咽困難的對象時也是有效的，同樣也包括諸如那些不配合、沒有知覺、或其它不能或不愿接受口服藥物的對象。
此外，相對口服給藥，給藥的腸胃外進入對于大部分的藥物，在許多情況下都具有大量的優(yōu)點。相比其它給藥途徑，腸胃外給藥的一個優(yōu)點是能夠在一個較短時間內達到藥物治療的有效血液濃度。相比如口服、皮膚、粘膜、直腸及陰道途徑，這個就能達到更快發(fā)揮藥效，并更快的達到感染點的結果。對于藥物直接進入血液的靜脈注射，尤其如此。因此，本發(fā)明是腸胃外給藥形式的一個發(fā)展。
相比口服給藥，腸胃外給藥還能夠更好地預測藥物的血液濃度。這是因為排除了新陳代謝、藥物的部分或所有的分解，食物粘連、及其它原因引起的在胃腸道里的損失。此外，一些抗菌藥劑的有效使用要求連續(xù)不斷、可控給藥以達到所需要的效果。
至今考慮的腸胃外給藥理論的另一方面是腸胃外藥物產(chǎn)品應該在給藥前在可能的情況下視覺檢查顆粒物/沉淀及污點。盡管若按照制造商的用法說明書中的推薦的配法，現(xiàn)有的單獨制劑均具有令人滿意的澄明度，但是如先有技術的做法一樣，藥物復合物在綜合使用時還是被強制地被要求進一步的減小，并使顆粒物/沉淀最小化。
上述先有技術中公開了一些可用的復合物。然而，在藥物復合物的醫(yī)療領域，使用多抗菌藥劑的需要仍然存在，同時也需要治療及預防感染疾病的方法，使用這些合成物能(a)確保治療試劑能快速地到達感染點，(b)安全并且彼此化學相容(c)能夠易于給藥，而不會引起醫(yī)療風險，(d)為治療細菌感染以及與非眼部感染病癥相關的其它并發(fā)癥的住院病人提供有效地治療，(e)提供對抗大量感染有機體的功效，(f)具有低劑量使用治療藥劑，同時仍能提供效用的潛力。
(g)具有高劑量使用抗菌藥劑時，不會增加副作用的潛力。
(h)確保改進活性制劑的治療指數(shù)的同時，也能夠降低總體毒性，并使全身效應風險最小化。
發(fā)明目的因此，本發(fā)明的目的如下本發(fā)明的一個目的是提供安全，具有抗大量感染有機體的藥物復合物，并提供一種在有效治療非眼部的耐多藥物性細菌感染中使用的復合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種非眼部感染疾病的治療方法，該方法能確保治療藥劑快速地達到感染點。
本發(fā)明的再一個目的是為急性或嚴重非眼部感染的住院病人提供一種腸胃外給藥的藥物有效劑量。
本發(fā)明還有一個目的是提供一種具有不增加副作用又能進行有效治療潛力的劑型。
本發(fā)明的更進一步的目的是提供一種制備本發(fā)明的藥物復合物的過程。
本發(fā)明還有的更進一步的目的是提供一種易于給藥的化學相容的穩(wěn)定配方。
發(fā)明的概述本發(fā)明描述了一種對抗非眼部感染疾病的耐多藥性細菌的藥物復合物。公開了該復合物中含有糖肽，具體為萬古霉素，及頭孢菌素，具體為頭孢曲松。這些復合物被發(fā)現(xiàn)對嚴重感染的住院病人的腸胃外給藥均有效。具體來說，本發(fā)明也公開了一種還含有如CVMC等賦形劑的藥物復合物，為干粉末，注射前需使用適宜的溶劑溶解。
本發(fā)明的藥物復合物被發(fā)現(xiàn)通常在腸胃外給藥時會減少溶液中的沉淀。
本發(fā)明也詳述了溶解使用前存儲在密封窗口中的劑型。本發(fā)明還提供了一種制造這些復合物的過程，及治療患有因耐多藥性細菌引起的非眼部感染疾病的對象的方法。
定義本發(fā)明的描述中的一些術語的定義如下這里的“非眼部感染疾病”是一種非眼睛或其它眼睛部分的身體組織、器官或系統(tǒng)的非腫瘤疾病、紊亂或患病，它可以通過致病細菌介導，或由對于使用如糖肽及頭孢菌素等抗菌藥劑治療作出反應。
術語“劑量濃度”是涉及一種藥物復合物溶液。通過向藥物復合物加入適宜的溶劑溶解或稀釋劑，在容器中就可以保持劑量濃度。用于哺乳動物時，劑量濃度通常還被稀釋成一個單位劑量濃度。劑量濃度的全部或部分的量可用于準備本發(fā)明的治療方法中的單位劑量。
術語“抗菌藥的有效劑量“在這里被用于涉及當使用本發(fā)明的方法給藥時，用于減少、減輕、阻止或延遲一個或多個被治療的感染疾病的癥狀的發(fā)作，或是減輕原因有機體數(shù)量和/或活性的足夠的抗菌藥劑的劑量。
術語“治療“在這里包括對具有非眼部感染疾病的臨床病征或者有產(chǎn)生這種感染疾病的對象腸胃外給藥。
術語“腸胃外給藥”在這里含有將復合物僅以靜脈方式注射或輸入至靜脈內的意思。例如，能夠給藥可能通過長期輸入?？捎糜谀c胃外注入藥物的任何已知裝置可用來實現(xiàn)這種給藥。腸胃外給藥在這里不包括僅通過皮膚表面的給藥，如局部或貫穿真皮的給藥。本發(fā)明所述的方法中兩種抗菌藥劑均為腸胃外給藥。優(yōu)選腸胃外給藥進入只是通過靜脈的。
發(fā)明的詳述本發(fā)明提供了含有用作活性成分的兩種抗菌藥劑的藥物復合物，使用相應的單一單/多劑量來抗非眼部感染疾病。本發(fā)明也公開了一種使用這些復合物治療非眼部感染疾病的方法。本發(fā)明所述的復合物和治療方法用于抗如MRSA等耐多藥性細菌。本發(fā)明也提供了制備這些復合物的方法。
本發(fā)明還提供了存儲于密封容器中的劑型。
本發(fā)明不同的實施例如下所述本發(fā)明優(yōu)選的實施例主要是提供一種腸胃外給藥以便抗耐多藥性細菌的復合物，含有a.第一抗菌藥劑如糖肽的有效抗菌劑量，其中糖肽選自萬古霉素或其可用于藥物形式鹽，如鹽酸萬古霉素。
b.第二抗菌藥劑如頭孢菌素的有效抗菌劑量，其中頭孢菌素選自頭孢曲松或其可用于藥物形式鹽，如頭孢曲松鈉。
適用于根據(jù)本發(fā)明使用的優(yōu)選的抗菌藥劑為β-內酰胺和糖肽，但不僅限于β-內酰胺類抗菌藥，如原生及人工合成的青霉素類藥劑包括青霉烷青霉素類(如芐基青霉素、苯氧甲基青霉素、氯唑西林、新青霉素III、新青霉素、苯甲異噁唑青霉素、阿莫西林、替莫西林、替卡西林及其類似物)，青霉素酶穩(wěn)定的青霉素、酰氨基及羥基化青霉素(如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、羥芐西林、替莫西林、替卡西林及其類似物)、及廣譜青霉素(如鏈霉素、新霉素、新霉素B、慶大霉素、阿泊拉霉素、氨基羥丁基卡那霉素，奇霉素、羥氨芐青霉素、氨比西林及其類似物)，頭孢菌素(如頭孢曲松、頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢呋辛、頭孢克洛)及糖肽(如萬古霉素、阿伏霉素、雷莫拉寧、替考拉寧、達托霉素及其類似物)。
抗菌藥劑可同時或以任何順序依次給藥。如本發(fā)明優(yōu)選的實施例所述的藥物復合物采取無菌粉末狀，其中所述的第一抗菌藥劑與第二抗菌藥劑各自預定重量比約為1∶4-4∶1，優(yōu)選1∶3-3∶1，更加優(yōu)選1∶2-2∶1，相應的單獨的單/多劑量腸胃外給藥前添加相容的稀釋液稀釋。
本發(fā)明所述的復合物中，萬古霉素最優(yōu)選鹽酸萬古霉素。萬古霉素來源優(yōu)選萬古霉素自由酸；通過東方擬無枝酸菌的某種變異的生長(東方諾卡氏菌、東方鏈霉菌)或其它任何方法來制備；用于制備本發(fā)明所述的復合物。自由酸可以在配方過程中轉化為鹽酸鹽。鹽酸萬古霉素是(Sa)-(3S，6R，7R，22R，23S，26S，36R，38aR)-44-{[2-O-(3-氨基-2，3，6-三脫氧基-3-C-甲基-D-粘-己吡喃糖基)-D-/>吡喃型葡萄糖基]氧基}-3-(2-乙酰胺)-10，19-二氯-2，3，4，5，6，7，23，24，25，26，36，37，38，38a-十四氫-7，22，28，30，32-五氫氧基-6-[(2R)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺基]-2，5，24，38，39-五氧基-22H-8，1118，21-二乙烯基-23，36-(亞甲基甲烷基)-13，1631，35-二美替諾-1H，16H-[1，6，9]環(huán)己氧代雙氮decino[4，5-m][10，2，16]-benzoxadiazacyclotetracosine-26-羧酸，氫氯化物的分子式為C66H75C12N9O24，HCI，分子質量為1485.7。
本發(fā)明所述的合成物中，其中頭孢曲松最優(yōu)選頭孢曲松鈉。用于制備本發(fā)明所述的合成物的頭孢曲松的來源優(yōu)選頭孢曲松自由酸。所述的自由酸可在配方過程中轉化為鈉鹽。頭孢曲松鈉是(Z)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(2，5-二氫-6-羧基-2-甲基-5-氧-1，2，4-三吖嗪基-3-yl)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羥酸，磷酸氫二鈉鹽，Sesquaterhydrate的化學分子式是C18H16N8Na2O7S3，3.5H2O，分子質量為661.6。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)向本發(fā)明所述的干粉末復合物中加入化學載體劑及其適宜的鹽會使復合物在溶解之后具有穩(wěn)定性。作為本發(fā)明更進一步的實施例，在更優(yōu)選的實施例中，復合物中還含有一種如重碳酸鈉或L-精氨酸等穩(wěn)定劑，其中穩(wěn)定劑的重量是所述的第一種抗菌藥劑和第二種抗菌藥劑復合物重量的大約35％-75％。
本發(fā)明所述的藥物復合物也可以用含有或不含有賦形劑或中和劑的無菌溶劑溶解形成的溶液形式存在。
本發(fā)明所述的復合物的劑型為腸胃外的。所述的總使用劑量根據(jù)病人的情況及感染嚴重程度，優(yōu)選每個病人每天給藥二次，每12個小時給藥一次。
復合物中的抗菌藥劑可以是藥物凍干微粒、凍干粉末、凍干粒劑、凍干納米粒子、凍干微粒、凍干微球及其類似物。
本發(fā)明涉及的適宜溶劑優(yōu)選為水形成的溶液。當通過腸胃外給藥注射這里要求的量的復合物的某種成分時，本發(fā)明涉及的可用于藥物形式的攜帶劑或媒介對于治療對象是無害且無毒的。本發(fā)明所使用的攜帶劑或媒介的賦形劑成分均以有毒方式與另一種賦形劑或復合物中抗菌劑發(fā)生反應。
本發(fā)明優(yōu)選的實施例中所公開的抗生素產(chǎn)品復合物是一天兩次的產(chǎn)品，因而抗生素產(chǎn)品的給藥是與單/多劑量對應的劑量濃度，并且在以適當注入給藥前稀釋；如無菌的適宜溶劑，0.9％氯化鈉，5％注射用葡萄糖。優(yōu)選的攝入量是每十二小時給藥一次。
本發(fā)明的顆粒物/沉淀抑制劑尤其包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽，一種穩(wěn)定劑如重碳酸鈉，一種中和劑，一種緩沖液或一種化學載體。優(yōu)選地，在此所述的藥物復合物有效的顆粒物/沉淀抑制量約是化學載體形式的復合物總重量的10％ to 40％之間本發(fā)明的另一個實施例中，所述的復合物中含有有效治療量的萬古霉素或其可用于藥物形式鹽，如鹽酸萬古霉素，其中所述的第一種抗菌藥劑(鹽酸萬古霉素)在所述的復合物中的濃度約為1mg/ml-100mg/ml，優(yōu)選5mg/ml-75mg/ml，更加優(yōu)選10mg/ml-50mg/ml，及頭孢菌素或其可用于藥物形式鹽，如頭孢曲松鈉，其中第二抗菌劑(頭孢曲松鈉)在所述的復合物中的濃度約為1mg/ml-200mg/ml，優(yōu)選5mg/ml-150mg/ml，更加優(yōu)選10mg/ml-100mg/ml，根據(jù)加入無菌的適宜溶劑溶解的適宜化學載體形式的顆粒物/沉淀抑制劑的有效量。本實施例中，pH值可以大約維持在7.0-9.0之間。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)這種復合物有利地克服了先有技術中單一療法遭遇的細菌耐藥性。他們還發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明復合物中糖肽成分能提供抗多種革蘭氏陽性菌的活性，而頭孢菌素成分在革蘭氏陽性細菌及革蘭氏陰性細菌的β-內酰胺酶存在下顯示了高度穩(wěn)定性。
本發(fā)明也提供了一種治療非眼部感染疾病的新方法。所述的方法包括在采用適當溶劑載體的綜合治療中通過腸胃外給藥給予對象優(yōu)選實施例中所述的復合物。所述的綜合療法對具有臨床非眼部感染特征的對象給藥。腸胃外給藥方法對于治療藥劑特別是口服不易吸收且在胃腸道發(fā)揮耐細菌性的萬古霉素類藥物的輸送是一個重要的選擇。頭孢曲松也有效地通過靜脈進入給藥。
組合療法表示一種治療方式，其中的兩種抗菌藥劑通過所述的方法一起給藥，以便通過這些治療藥劑的綜合作用提供有益的效果。這些有益的效果包括，但不僅限于，所述的治療藥劑的藥品動力的或藥效的綜合作用。綜合療法，如，降低了現(xiàn)有技術中所述的普通單一療法常規(guī)使用的一種或多種藥劑的用量，從而減少了高劑量所帶來的不利效果的風險和影響。綜合療法也選擇地增加了單一療法中每一種藥劑在普通劑量下的治療效果。此外，綜合治療將治療效果最大化。
本發(fā)明所涉及的綜合療法不包括作為單一療法中連續(xù)或同時使用的附帶及隨意治療的兩種或兩種以上治療藥劑的給藥。
他們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在靜脈給藥時，與任一種抗菌藥劑的給藥相比，本發(fā)明所述的綜合治療提供了更加強大的治療選擇。根據(jù)本發(fā)明的綜合治療提供了有效的治療感染疾病的方法，減少了細菌感染，尤其是MRSA和金黃色葡萄球菌等耐多藥物性細菌感染的治療時間。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所公開的療法也可以降低產(chǎn)生這些感染疾病的風險。因此這里所述的綜合治療能夠在手術或入院之前和之后給藥，以便防止或降低對象產(chǎn)生主要由MRSA及金黃色葡萄球菌引起的感染的風險。
在本發(fā)明的另一個實施例中，適用的抗菌藥劑包括任何能有效治療及/或防治感染疾病及其并發(fā)癥的藥劑。本發(fā)明所述的復合物中所使用的活性成分包括任何前述的抗菌藥劑或其可用于藥物形式的異構體、立體異構體、對映體、鹽、氫氧化物、二水合物、及藥物前，但不限于任何一種形式的藥物。
發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在此描述的綜合治療提供了安全、有效的治療非眼部感染疾病的感染成分的方法，如腦膜炎；膿毒癥；傷寒癥；腹部感染(腹膜炎、膽及胃腸道的感染)；骨骼、關節(jié)、軟組織、及傷口感染；免疫缺失病人的感染；腎臟及尿路感染；呼吸道感染，尤其是肺炎、及耳、鼻和喉感染；生殖器感染，包括淋??；下低呼吸道感染；皮膚及皮膚組織感染；葡萄球菌性心內膜炎。發(fā)明人也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在這些綜合治療中，所有的活性成分均能夠通過化學載體相互協(xié)作增加治療上述情況并發(fā)癥的效果。
本發(fā)明包括兩種抗菌藥劑的無菌混合劑型復合物，當兩種抗菌藥劑的劑量濃度達到有效抗菌總量時，可用于治療哺乳動物的非眼部細菌感染，當按常規(guī)方法溶解后，能減少顆粒物/沉淀的產(chǎn)生，具有化學相容性及穩(wěn)定性。
當制備適宜的溶劑，一種中和劑，如氨基羧基酸蝥合劑，例如乙二胺四乙酸(EDTA)，二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，羥乙基乙烯二胺三醋酸(HEDTA)，氨三乙酸(NTA)，可選擇性地混合預定質量用于注射的水并使用重碳酸鈉或L-精氨酸或其它適宜劑進行中和，生成的溶液濃度優(yōu)選10-100mg/ml，更優(yōu)選20-90mg/ml，最優(yōu)選40-80mg/ml，或任何形式綜合或這里所述范圍的次綜合。
在本發(fā)明另一個實施例中，所述的抗菌藥物復合物的藥物有效單/多劑量，在劑量濃度形式下，由一個密封容器提供，該容器可選用小瓶、安瓿瓶、注射器、小包、小袋和自動注射器，其中所述的容器有足夠的頂部間隔量，在所述的抗菌素合成物的適宜注解溶液的單/多劑量形式下，有一個適宜的引入量。
頂部間隔量是通過無菌的引入限制性的微量惰性氣體，其尤其含有一種或多種選自稀有氣體和氮氣的惰性氣體；優(yōu)選氮氣、所述的氮氣的量不大于頂部間隔量的5％，其中所述的飽合量與所述的頂部間隔量之比小于1∶1。
本發(fā)明中，抗菌素復合物選擇地儲存在一個如用適宜鹵化物塞子密封的透明玻璃瓶等密封容器中，溶解之后用于靜脈給藥治療耐多藥性細菌引起的非眼部感染。
如本發(fā)明所述，制備密封在容器中，作為在給藥前能夠被溶解的粉末狀的劑量濃縮物的藥物復合物的過程，包括以下步驟(a)無菌地加入/混合兩種活性成分，第一種活性成分萬古霉素或其可用于藥物形式鹽和第二種活性成分頭孢曲松或其可用于藥物形式鹽，在化學載體形式中加入一種顆粒物/沉淀抑制劑；持續(xù)1小時-8小時，無菌地加入/混合，(b)按比例如步驟(a)無菌地加入/混合，無菌地達到所述的第一種活性成分與所述的第二種活性成分的重量比約為4∶1-1∶4，優(yōu)選3∶1-1∶3，更優(yōu)選2∶1-1∶2，混合/加入復合物總重量10％-40％的所述的化學載體和(c)無菌地使用惰性氣體提前或快速地封口。
本發(fā)明的液體溶劑的滅菌能夠通過任何傳統(tǒng)方法完成，以保存復合物的生物活性，如通過過濾滅菌、濕度加熱或蒸汽加熱滅菌。
本發(fā)明的方法能夠治療及/或防治的情況包括，但不僅限于，革蘭氏陽性菌如葡萄球菌、球狀細菌、鏈球菌、腸球菌、念珠藻屬、小球菌、口腔球菌、棒狀桿菌、李斯特氏菌、丹毒絲菌屬、庫特氏菌、桿狀細菌、諾卡氏菌、引起的紅球菌、戈登菌、馬拉杜放線菌、分支桿菌、梭菌、消化鏈球菌、丙酸桿菌、乳酸菌、放線菌及其類似物；革蘭氏陰性細菌如腸桿菌、埃希氏菌、志賀氏菌、沙門氏菌、克雷伯氏菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、沙雷氏菌、耶爾森氏菌、弧菌、氣單胞菌、鄰單胞菌、假單胞菌、伯克霍爾德氏菌、寡養(yǎng)單胞菌、羅爾斯通氏菌、短波單胞菌、叢毛單胞菌、嗜酸菌、不動桿菌、無色菌、產(chǎn)堿桿菌、莫拉菌、甲基桿菌、放線桿菌、二氧化碳噬纖維菌、艾肯菌、金氏菌、軍團菌、奈瑟菌、布蘭漢氏球菌、嗜血桿菌、博爾代氏菌、布魯氏菌、巴斯德氏菌、巴爾通氏體菌、阿菲比亞桿菌、弗朗西斯菌、擬桿菌、卟啉單胞菌、普氏菌、梭菌、彎曲桿菌、弓形桿菌、螺桿菌、螺旋菌、細絲體、衣原體、立克次氏體、柯克斯體、埃立克體及其類似物；以及其它感染生物體包括密螺旋體、螺旋菌、包柔氏螺旋體菌、支原體、脲原體、專性胞間細菌及壓氧性生物體擬桿菌屬(膽敏感)*、梭菌屬(除艱難梭菌)、具核梭菌屬、梭菌屬(其它)、厭氧性戈菲柯菌(以前的消化球菌屬)、消化鏈球菌屬及其類似物。
本發(fā)明所述的方法的有效使用情況包括但不限于，細菌性腦膜炎、軟組織感染、包括下呼吸道在內的呼吸系統(tǒng)感染、竇炎、耳鼻喉感染、胃腸道感染(如腸胃炎、幽門螺桿菌、細菌性腹瀉、桿狀細菌性腹瀉、腸外感染、腸道外耶希尼菌疾病、腸炎、末端回腸炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、萎縮性胃炎、腸系膜淋巴腺炎、假闌尾炎及其類似物；涉及腹部外傷的感染；腎盂腎炎；諾卡氏菌肺部感染(如胸膜腔積液、心包炎、縱隔腔炎、上腔靜脈阻塞及其類似；皮膚諾卡菌病(如足分支菌病、淋巴皮膚病感染及其類似)，皮膚感染(如膿皰病、丹毒、蜂窩織炎皮膚潰瘍、播散型次皮膚病及類似、皮膚燙傷綜合癥)；麻瘋病、分支桿菌的淋巴腺炎、腎臟感染、軟化斑癥、產(chǎn)后膿血癥、血液感染(如傷寒癥及其類似)、炭疽熱、鼠疫(如腹股溝淋巴結鼠疫、肺鼠疫、主要及次要的敗血性鼠疫及其類似)、猩紅熱、風濕性發(fā)熱、霍亂、流行性關節(jié)紅斑、波多馬克熱、普魯氏菌病、腐肉癥、五日熱、桿菌性上皮血管瘤病、細螺旋體病、萊姆關節(jié)炎、立克次體病、Q熱、人類單核細胞熱帶埃希氏病(如疔瘡、不同位置的術后創(chuàng)口感染及其類似)、類丹毒、osteomyehtis、前列腺炎、腹膜炎、腦炎、腦脊髓感染、腦脊液流量感染、腦膜炎、關節(jié)感染、人工關節(jié)感染、化膿性關節(jié)炎、骨疽、壞疽性膿皰病、膽囊炎、類鼻疽、乳般突起炎、附睪炎、粘液囊炎、睪丸酮叢毛單胞菌感染、乳腺炎、大腦炎、砂眼(肌肉的、泌尿管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腹腔內、顱骨內及其類似)、生殖道感染(如陰道感染、子宮頸淋巴腺炎、淋病、尿道炎、子宮內膜炎、產(chǎn)生子宮內膜炎、肝周炎、沙眼衣原體感染、骨盤炎性疾病、子宮頸感染、輸卵管炎、盆腔腹膜炎、卵巢膿腫、軟性下疳、羊膜炎、絨毛膜羊膜炎、密螺旋體病及其類似)、在病人缺失免疫系統(tǒng)的情況下感染。
實驗數(shù)據(jù)用于支持發(fā)明所述的復合物及治療方法的實驗數(shù)據(jù)如下。它包含了最小抑制濃度的數(shù)據(jù)，細菌敏感性的測試數(shù)據(jù)，穩(wěn)定性及成本比較的數(shù)據(jù)。結果在表1、2和3中。
最小抑制濃度數(shù)據(jù)本發(fā)明中各種不同濃度的頭孢曲松與萬古霉素復合物、單獨的頭孢曲松和單獨的萬古霉素，對如下細菌，如MSSA、腸球菌、S.肺炎、耐青霉素肺炎鏈球菌、MRSA，的平均最小抑制濃度數(shù)據(jù)的增長詳細情況。相比單獨的鹽，頭孢曲松與萬古霉素合成物能成功抑制細菌的更小濃度的觀測，細菌范圍如下表所示。
細菌敏感性測試分別對頭孢曲松與萬古霉素復合物、單獨的頭孢曲松和單獨的萬古霉素進行不同微生物的細菌敏感性測試。選擇所述的，如最高、高、低和最低等不同濃度。單位尺寸定為毫米。頭孢曲松和萬古霉素的活性對大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、肺炎克雷伯氏菌、肺炎鏈球菌、及對糞腸球菌。觀測到的合成物的活性高于單獨的鹽的活性。
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)本發(fā)明所述的頭孢曲松與萬古霉素合成物經(jīng)過了六個月的穩(wěn)定性研究。
所有的方法都是按照標準測試方法執(zhí)行的。結果顯示產(chǎn)品在六個月的加速狀態(tài)下保持穩(wěn)定。
表1平均最小抑制濃度數(shù)據(jù)


表2穩(wěn)定性的研究產(chǎn)品名稱頭孢曲松&萬古霉素的注射量為1.5g

包裝玻璃小瓶表3

雖然上述描述包含了許多具體要求，這些和本發(fā)明的實施例一樣，不應該被解釋為本發(fā)明的限制范圍。還有許多其它種變化的可能。因此，本發(fā)明的范圍應該不被具體實施例所確定，而是被權利要求及其等同替換所確定。
權利要求
1.一種腸胃外綜合療法，用于治療耐藥性細菌引起的非眼部感染疾病，含有一種藥物復合物，包括a.第一抗菌劑的有效抗菌劑量，優(yōu)選為糖肽，用作第一活性成分作用，和b.第二抗菌劑的有效抗菌劑量，優(yōu)選為頭孢菌素，用作第二活性成分作用，其中所述的第一和所述的第二抗菌劑是按預定的重量比出現(xiàn)。
2.如權利要求1所述的藥物復合物，其特征在于，還包括a.一種用作化學載體的適當可用于藥物形式的賦形劑，調和所述第一抗菌劑和所述的第二抗菌劑的相容性，使所述的復合物呈現(xiàn)穩(wěn)定性，b.一種適宜的可用于藥物形式的無菌溶劑，可以含有或不含有一種附加的賦形劑或一種中和劑，所述的溶劑能夠使其中的所述的第一和第二抗菌劑在有效抗菌劑量范圍內溶解并保持穩(wěn)定，所述的溶解溶劑優(yōu)選為水溶液，以及c.從稀釋液、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、懸浮劑、分散劑、溶解劑、等壓劑、緩沖劑、加濕劑、滑潤劑、乳化劑、用于影響滲透壓的鹽、著色劑、酒精、其它表面活性劑和常規(guī)的制藥添加劑中至少選擇一種作為賦形劑。
3.如權利要求1和2中任意一個所述的藥物復合物，其特征在于，所述的第一抗菌劑選自如萬古霉素、阿伏霉素、雷莫拉寧、替考拉寧、達托霉素及其類似物等糖肽。
4.如權利要求1-3任意一個所述的藥物復合物，其特征在于，所述的第二抗菌劑選自β-內酰胺類抗菌藥，如原生及人工合成的青霉素類藥劑包括青霉烷青霉素類(如芐基青霉素、苯氧甲基青霉素、氯唑西林、新青霉素III、新青霉素、苯甲異噁唑青霉素、阿莫西林、替莫西林、替卡西林及其類似物)，青霉素酶穩(wěn)定的青霉素、酰氨基及羥基化青霉素(如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、羥芐西林、替莫西林、替卡西林及其類似物)、及廣譜青霉素(如鏈霉素、新霉素、新霉素B、慶大霉素、阿泊拉霉素、氨基羥丁基卡那霉素，奇霉素、羥氨芐青霉素、氨比西林及其類似物)，頭孢菌素(如頭孢曲松、頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢呋辛、頭孢克洛)。
5.如權利要求1-4任意一個所述的藥物復合物，其特征在于，所述的第一抗菌劑是一種糖肽，選自阿伏霉素、雷莫拉寧、萬古霉素、替考拉寧、達托霉素、及優(yōu)選萬古霉素或其可用于藥物形式鹽。
6.如權利要求1-5任意一個所述的藥物復合物，其特征在于，所述的萬古霉素的可用于藥物形式鹽是鹽酸萬古霉素。
7.如權利要求1、2、3、5和6中任意一個所述的藥物復合物，其特征在于，所述的第一抗菌劑在所述的復合物中的濃度范圍約是1mg/ml-100mg/ml，優(yōu)選5mg/ml-75mg/ml，更加優(yōu)選10mg/ml-50mg/ml。
8.如權利要求1、2和4任意一個所述的藥物復合物，其特征在于，所述的第二抗菌劑是一種頭孢菌素，選自頭孢唑啉、頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢吡啰、頭孢吡肟、頭孢曲松、頭孢他啶和頭孢哌酮。
9.如權利要求1、2、4和8任意一個所述的藥物復合物，其特征在于，所述的第二抗菌劑是頭孢曲松或其可用于藥物形式鹽。
10.如權利要求9所述的藥物復合物，其特征在于，所述的頭孢曲松的可用于藥物形式鹽是頭孢曲松鈉。
11.如權利要求1、2、4、8、9和10中任意一個所述的藥物復合物，其特征在于，所述的第二抗菌劑在所述的復合物中的濃度范圍約為1mg/ml-200mg/ml，優(yōu)選5mg/ml-150mg/ml，較優(yōu)選10-100mg/ml。
12.如權利要求1-11任意一個所述的藥物復合物，其特征在于，所述的第一抗菌劑與所述的第二抗菌劑的各自預定重量比約為1∶4-4∶1，優(yōu)選1∶3-3∶1，較優(yōu)選1∶2-2∶1。
13.如權利要求2所述的藥物復合物，其特征在于，當制備所述的適宜溶劑媒介時，可選擇一種中和劑混合預定質量用于注射的水及如乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，羥乙基乙烯二胺三醋酸(HEDTA)，氨三乙酸(NTA)等氨基羧基酸蝥合劑，并被重碳酸鹽溶劑或L一精氨酸或其它適宜劑的中和，生成的溶液濃度優(yōu)選10-100mg/ml，更優(yōu)選20-90mg/ml，最優(yōu)選40-80mg/ml，或任何形式的綜合或這里所述范圍的次綜合。
14.如權利要求1-13任意一個所述的藥物復合物，其特征在于，所述的復合物是一種無菌粉末，腸胃外給藥前用相容補充稀釋添加劑溶解。
15.如權利要求1-14任意一個所述的藥物復合物，其特征在于，所述的復合物在腸胃外前添加相容補充稀釋劑溶解，并添加化學載體化學地調和相容性。
16.如權利要求1-15任意一個所述的藥物復合物，其特征在于，所述的第一和第二抗菌劑在所述的復合物中是以任何形式存在的，包括凍干微粒、凍干粉末、凍干粒劑、凍干納米粒子、凍干微粒、凍干微球及其類似物。
17.如權利要求1-16任意一個所述的藥物復合物，其特征在于，所述的復合物的藥物有效單/多劑量，在劑量濃度形式下，由一個密封容器提供，該容器可選用小瓶、安瓿瓶、注射器、小包、小袋和自動注射器，其中所述的容器有足夠的頂部間隔量，在所述的抗菌素合成物的適宜注解溶液的單/多劑量形式下，有一個適宜的引入量。
18.如權利要求1-17任意一個所述的藥物復合物，其特征在于，所述的復合物是干燥無菌粉末，在使用肌肉或靜脈治療耐藥性細菌的非眼部感染之前，在所述的密封容器中按可用于藥物形式的要求混合劑量復合物用以溶解，其中加入補充物后復合物劑型是一種無菌溶液，其pH的范圍約為7-9。
19.如權利要求1-18任意一個所述的藥物復合物，其特征在于，所述的復合物儲存在一個如用適宜鹵化物塞子密封的透明玻璃瓶等密封容器中，加入補充劑后用于肌肉或靜脈給藥治療哺乳動物中耐多藥性細菌引起的非眼部感染疾病。
20.如權利要求1-19中任意一個所述的藥物復合物，其特征在于，所述的復合物以溶液的形式儲存在密封容器中，容器選自所述的小瓶、所述的單瓶、所述的安瓿、所述的注射器、所述的小包、所述的小袋、及所述的自動注射器，其中所述的容器中有一個內部間隔，包括一個充滿大量所述復合物的溶液和一個被限制性惰性氣體充滿的頂部間隔，主要含有一種或多種選自稀有氣體和氮氣的惰性氣體，優(yōu)選氮氣，所述的頂部間隔中氮氣的量不大于5％，其中所述的頂部間隔的充滿量不小于1∶1。
21.如權利要求1-20任意一個所述的藥物復合物，其特征在于，所述的第一抗菌劑和所述的第二抗菌劑在所述的密封容器中，在相應于單獨的單或多劑量的總藥物有效劑量下，被充滿了的惰性氣體無菌地覆蓋。
22.制備適宜于腸胃外綜合療法治療耐藥性細菌的非眼部感染疾病的藥物復合物的過程，包括以下步驟(a)無菌地加入/混合所述的第一和第二抗菌藥劑，其中所述的第一抗菌藥劑，第一的抗菌活性成分如萬古霉素或其第一的可用于藥物形式鹽，如鹽酸萬古霉素；其中所述的第二抗菌抗菌藥劑，第二抗菌活性成分如頭孢曲松或其第二的可用于藥物形式鹽，如頭孢曲松鈉；(b)以化學載體的形式加入一種特定的顆粒物/沉淀抑制劑；(c)繼續(xù)所述的無菌加入/混合操作并持續(xù)1-8小時；(d)按比例如步驟(a)無菌地加入/混合以達到要求的藥物有效劑量，所述的第一抗菌劑與所述的第二抗菌劑的重量比約為4∶1-1∶4，優(yōu)選3∶1-1∶3，更優(yōu)選2∶1-1∶2，混合/加入復合物總重量10％-40％的所述的化學載體和(e)無菌地使用惰性氣體提前/快速地封口。
23.一種治療和/或防治耐藥性細菌引起的非眼部感染疾病的方法，所述的方法包括使用權利要求1所述的藥物復合物的有效抗菌劑量進行腸胃外給藥的步驟。
24.一種這里所描述和圖示的適宜耐藥性細菌引起的非眼部感染疾病的腸胃外綜合療法的藥物復合藥。
25.一種制備這里所描述和圖示的適宜耐藥性細菌引起的非眼部感染疾病的注射綜合療法的藥物復合藥的過程。
26.一種這里所描述和圖示的治療和/或防治耐藥性細菌引起的非眼部感染疾病的方法。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種對抗耐多藥性細菌引起的非眼部感染疾病的藥物復合物。復合物中含有糖肽，優(yōu)選萬古霉素，和頭孢菌素，優(yōu)選頭孢曲松。這些被發(fā)現(xiàn)的復合物可供感染嚴重的住院病人腸胃外給藥。本發(fā)明也特別地公開了一種含有如CVMC劑類賦形劑，注射前需使用適宜的溶劑溶解的干燥粉末狀的藥物復合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述的藥物復合物通常在腸胃外給藥時，溶液更難生成沉淀。本發(fā)明也詳述了在使用前被溶解的存儲在密封容器中的劑型。本發(fā)明還提供了制備所述復合物的過程及治療患有耐多藥性細菌引起的非眼部感染疾病的病人的方法。
文檔編號A61P31/04GK101080221SQ200680001353
公開日2007年11月28日 申請日期2006年2月8日 優(yōu)先權日2005年2月14日
發(fā)明者M·喬杜里 申請人:維納斯藥業(yè)有限公司