專利名稱：治療眼睛病癥的脂氧化物類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療眼睛病癥的0MEGA-3脂肪酸、羥基多不飽和脂肪酸、脂氧素類化合物或脂氧化物類化合物。本申請要求美國臨時專利申請60/998,677(2007年10月12日申請)和美國臨時專利申請61/125,463(2008年4月25日申請)的優(yōu)先權(quán)，將這些申請以其全部結(jié)合到本文中作為參考。
背景技術(shù)：
在美國，每247個人中大約有一個是法定的盲人(超過1，100，000人)。在世界范圍內(nèi)，估計有42，000, 000人受到失明的影響。此外，還有大量的人群患有其它嚴重的視網(wǎng)
膜病癥。在印度，有關(guān)失明的研究顯示，失明中的62%由白內(nèi)障所引起，19%由屈光不正所引起，5.8%由未經(jīng)治療的青光眼 所引起。然而，在西方世界，視網(wǎng)膜病癥，包括但不限于糖尿病性視網(wǎng)膜病、色素性視網(wǎng)膜炎(RP)、干和濕性年齡相關(guān)的黃斑變性(ARMD)、炎性疾病(包括斑點性水腫、中央靜脈堵塞、影響視網(wǎng)膜的葡萄膜炎)和增殖性視網(wǎng)膜病變，是失明的更加普遍的原因。糖尿病性視網(wǎng)膜病是視網(wǎng)膜疾病的另一種常見形式。盡管飲食、鍛煉和藥物療法有助于減小糖尿病對視網(wǎng)膜的視覺影響，但對于糖尿病性視網(wǎng)膜病還沒有特異性的治療或預防。類似地，青光眼是最通常(雖不僅僅是)以高眼內(nèi)壓為特征的病癥，并且也與視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的退化有關(guān)。盡管高眼內(nèi)壓對例如用β_腎上腺素能受體拮抗劑(例如噻嗎心安)和α-腎上腺素能受體激動劑(例如溴莫尼定)的作用敏感，但附有青光眼的神經(jīng)變性既是不可逆性的、也不可以通過單獨降低眼內(nèi)壓來決定性地中止。在發(fā)達國家，導致超過60的成人失明的最普遍視網(wǎng)膜疾病是年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)。在美國，隨著這種年齡范圍的人群的穩(wěn)定增加，在對該病癥不能有效治療的情形下，AMD病例的數(shù)目可能會以相同比例增加。AMD逐漸地降低視網(wǎng)膜斑點的特異性神經(jīng)和上皮層的功能。該病癥的臨床表現(xiàn)包括:出現(xiàn)脈絡膜疣，視網(wǎng)膜色素上皮增生(RPE)，區(qū)域性萎縮和脈絡膜的新血管化(CNV)。萎縮性AMD的特點在于:外部視網(wǎng)膜和RPE萎縮，次相鄰的脈絡膜血管層退化，并且大約25%的病例具有嚴重的中樞性視覺喪失。滲出性的(或“濕式”)AMD的特點在于:CNV在RPE和視網(wǎng)膜下面生長，隨后出血，滲出性視網(wǎng)膜脫離，橢圓形疤痕和視網(wǎng)膜萎縮。還可能出現(xiàn)色素上皮細胞分離。滲出性的AMD占具有嚴重中央視覺喪失的AMD病例的大約75%。目前，對于這種疾病的大部分治療包括對患有該疾病的相對晚期癥狀的患者最有幫助的治療。這些治療包括:激光凝固，光動力治療和手術(shù)(在涉及CNV的病例中)。然而，對于該疾病的初期階段沒有有效的治療。因此，還需要對這種及其它眼睛病癥的其它療法。干眼癥或干燥性角膜結(jié)膜炎，是常見的眼科病癥，在世界范圍內(nèi)其影響了大量人群。一些個體患有Sjogren' s疾病。絕經(jīng)后年齡的女性包含另一部分干眼癥人群。干眼癥可以使個體不同程度地感到痛苦。在輕微病例中，患者會感受到灼燒、干燥感覺及其它眼睛不適的癥狀。在嚴重病例中，視力受到實質(zhì)性地削弱。雖然干眼癥具有各種不相關(guān)的原因，但所有干眼癥通常都會影響眼睛淚膜的破裂，同時產(chǎn)生脫水，隨后損害暴露的外部視角面?；加斜环Q為SjogreYs綜合癥的系統(tǒng)性自身免疫性疾病的個體典型地患有嚴重的干眼癥。在這種疾病中，淚腺的炎癥削弱了正常的分泌過程，導致淚膜出現(xiàn)異常。視角面的變化包括:各種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和積聚。以前對干眼癥的治療包括減輕藥劑，例如人工淚液制劑，和藥物，例如局部甾體、局部類視黃醇(例如，維生素A)、口服毛果堿和局部環(huán)孢子菌素。通常，姑息治療能夠短期解除干眼癥的一些癥狀 ，但要求對眼睛頻繁運用姑息劑產(chǎn)品，以便保持這種減輕，這是由于這些產(chǎn)品通常不會除去干眼癥的生理源。這些藥物治療限制了干眼癥治療的成功，一般是由于不能除去或降低干眼癥的根本病因，并且引起威脅患者總體眼睛健康的藥物副作用，或?qū)е螺^差的患者依從性，或這些因素的組合。例如，某些糖皮質(zhì)激素，與這類藥物中其它化合物相比，具有更大的升高眼內(nèi)壓(“Ι0Ρ”)的可能性。這種化合物之一，氫化潑尼松，其是非常有效的眼睛消炎劑，與氟米龍(其具有中度的眼睛抗炎活性)相比，具有更大的升高IOP的傾向。隨著時間的推移，與眼睛局部使用糖皮質(zhì)激素有關(guān)的IOP升高的危險增加。換句話說，長期(即長周期)使用這些藥劑可以增加IOP顯著地升高的危險。和與物理損傷有關(guān)的細菌感染或急性眼睛炎癥不同(其需要約為幾周的短期治療)，干眼癥需要長時間治療，通常需要治療幾個月或更長時間。這種長期使用皮質(zhì)類甾醇顯著地增加了 IOP升高的危險。長期使用皮質(zhì)類留醇一般會增加白內(nèi)障形成的危險。相應地，需要更有效的眼睛療法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了治療患者眼睛病癥的方法，包括給予所述患者式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素(Iipoxin)類化合物、脂氧化物(oxylipin)類氧化物化合物或阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合。


圖1顯示:用化合物X治療時，抑制炎癥介質(zhì)例如IL-6 (a)和IL_8 (b)的高滲性誘導的釋放。圖2顯示:用化合物Z治療時，抑制炎癥介質(zhì)例如IL_6(a)和IL_8(b)的高滲性誘導的釋放。圖3a和3b顯示:在鼠干眼癥的模型中，用化合物V或W治療時，防止杯形細胞損失。
圖4a和4b顯示:在鼠干眼癥的模型中，用化合物V或W治療時，角膜染色的降低和角I吳完整性的保護。圖5顯示:在鼠干眼癥的模型中，用化合物V或W治療時，阻滯前炎癥性酶精氨酸酶(a)和Cox-2 (b)的過度表達。圖6顯示:當用化合物X或Z治療時，在視網(wǎng)膜色素-上皮細胞中，體外抑制氧化壓迫誘導的細胞凋亡。圖7顯示:當用化合物X、Z或48a治療時，在實驗性脈絡膜新血管化中的第7和14天，脈絡膜血管滲漏的降低。圖8顯示:當用化合物X或Z治療時，在實驗性的脈絡膜新血管化過程中的第7天，脈絡膜血管滲漏的降低。圖9顯示:當用化合物X或Z治療時，在實驗性的脈絡膜新血管化過程中的第14天，脈絡膜血管滲漏的降低。圖10顯示:當用化合物48a治療時，在實驗性脈絡膜新血管化中的第7和14天，脈絡膜血管滲漏的降低。圖1 Ia和Ilb顯示:當用化合物X、Z或48a治療時，在實驗性脈絡膜新血管化中的第14天,脈絡膜病變(lesion)大小的降低。
具體實施例方式本發(fā)明提供了治療患者眼睛病癥的方法，包括給予所述患者式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類 化合物、脂氧化物類化合物或阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合?？梢酝ㄟ^給予式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物或阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合來治療的眼睛病癥的例子包括:AIDS相關(guān)的視網(wǎng)膜病癥；年齡相關(guān)的黃斑變性；堿性糜爛性角膜結(jié)膜炎；過敏性角膜炎；前部缺血性眼睛神經(jīng)??；前葡萄膜炎(虹膜睫狀體炎)；BehCet' s疾?。徊€炎；脂溢性瞼緣炎；淚小管炎；白內(nèi)障；中樞性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜??；脈絡膜炎；慢性葡萄膜炎；Coats'疾?。唤Y(jié)膜炎(例如，傳染性結(jié)膜炎，初生兒結(jié)膜炎，非傳染性結(jié)膜炎和變應性結(jié)膜炎)；隱形眼鏡誘導的角膜結(jié)膜炎；接觸性皮炎；角膜潰瘍(例如，Mooren' s潰瘍,慢性類風濕性關(guān)節(jié)炎或膠原病之后的角膜潰瘍，Terrien/ s邊緣性退化，鼻黏膜炎性角膜潰瘍，感染性角膜潰瘍)；晶狀視網(wǎng)膜??；睫狀體炎；水腫(例如，黃斑囊樣水腫)；淚腺炎；淚囊炎；褪化性近視；變性性視網(wǎng)膜劈裂癥；糖尿病性角膜病變；糖尿病性斑點性水腫；糖尿病性視網(wǎng)膜病；干眼疾病(例如，淚腺系統(tǒng)的干眼癥或角膜的干眼癥)；干式年齡相關(guān)的黃斑變性；眼內(nèi)炎；鞏膜外層炎；滲出性斑點水腫；FuchS'萎縮；巨細胞性動脈炎；巨型乳頭性結(jié)膜炎；青光眼(例如，原發(fā)性開角型青光眼，原發(fā)性閉角型青光眼，繼發(fā)性開角型青光眼，繼發(fā)性閉角型青光眼和兒童期青光眼)；青光眼手術(shù)失?。谎劬Φ囊浦参锟顾拗骷膊?常常是干眼癥形式)；帶狀皰疹(帶狀皰疹)；高血壓性視網(wǎng)膜病變；白內(nèi)障手術(shù)之后的炎癥；虹膜角膜內(nèi)皮綜合癥；iridocytis ;虹膜炎；角膜炎(例如，傳染性角膜炎，非傳染性角膜炎和麻痹性角膜炎)；干性角膜結(jié)膜炎；角膜結(jié)膜炎性疾病；圓錐形角膜；角膜病；格狀變性；地圖-點-指紋狀角膜失養(yǎng)癥；壞死性角膜炎；新生血管性疾病，包括視網(wǎng)膜、葡萄膜或角膜例如新生血管性青光目艮，角膜新血管化(虹膜的炎癥性、移植性、發(fā)育性細胞減生)，組合玻璃體切除術(shù)和晶體切隔術(shù)之后的新血管化，視神經(jīng)的新血管化，和由于刺入眼睛或挫傷性眼睛創(chuàng)傷造成的新血管化；非感染性葡萄膜炎；眼睛皰疹；眼睛紅斑痤瘡；眼睛感染(例如，角膜皰疹，細菌角膜炎，細菌性結(jié)膜炎，霉菌性角膜炎，棘阿米巴角膜炎，感染性眼內(nèi)炎，感染性角膜潰瘍，由于葡萄球菌、鏈球菌、腸道球菌、腸球菌、桿菌、棒狀桿菌、衣原體和奈瑟菌所造成的結(jié)膜或角膜炎癥)；眼睛的類天皰瘡；視神經(jīng)盤脈絡膜疣；視神經(jīng)炎；全葡萄膜炎；視神經(jīng)乳頭水腫；視神經(jīng)乳頭炎；平坦部炎；持久性斑點水腫；晶體過敏癥；后葡萄膜炎(chorioentinitis)；手術(shù)后的炎癥(例如，LASIK后的角膜炎癥)；增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病；增殖性鐮狀細胞視網(wǎng)膜?。辉鲋承砸暰W(wǎng)膜病變；視網(wǎng)膜動脈堵塞；視網(wǎng)膜脫離；視網(wǎng)膜血管炎；視網(wǎng)膜靜脈堵塞；色素性視網(wǎng)膜炎；早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變；虹膜紅變；鞏膜炎；斯_約二氏綜合征(多形糜爛性紅斑)；交感性眼炎；顳動脈炎；毒性視網(wǎng)膜??；葡萄膜炎(例如，前葡萄膜炎或后葡萄膜炎)；春季結(jié)膜炎；維生素A不足誘導的角膜軟化癥；玻璃體炎；和濕式年齡相關(guān)的黃斑變性。在某些實施方案中，可以通過給予式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、月旨氧素類化合物、脂氧化物類化合物或阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合來治療的眼睛病癥包括:AIDS相關(guān)的視網(wǎng)膜病癥；前部缺血性眼睛神經(jīng)病Aehcet' s疾病；瞼炎；脂溢性瞼緣炎；淚小管炎；白內(nèi)障；中樞性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜??；脈絡膜炎；Coats^疾??；接觸性皮炎；角膜潰瘍(例如，Mooren' s潰瘍，慢性類風濕性關(guān)節(jié)炎或膠原病之后的角膜潰瘍，Terrien/ s邊緣性退化，鼻黏膜炎性角膜潰瘍，感染性角膜潰瘍)；晶狀視網(wǎng)膜?。唤逘铙w炎；水腫(例如，黃斑囊樣水腫)；淚腺炎；淚囊炎；褪化性近視；糖尿病性角膜病變；糖尿病性斑點性水腫；干眼疾病(例如，淚腺系統(tǒng)的干眼癥或角膜的干眼癥)；眼內(nèi)炎；鞏膜外層炎；滲出性斑點水腫；FuchS'萎縮；巨細胞性動脈炎；青光眼(例如，原發(fā)性開角型青光目艮，原發(fā)性閉角型青光眼，繼發(fā)性開角型青光眼，繼發(fā)性閉角型青光眼和兒童期青光眼)；青光眼手術(shù)失?。灰浦才懦?；帶狀皰疹(帶狀皰疹)；高血壓性視網(wǎng)膜病變；白內(nèi)障手術(shù)之后的炎癥；虹膜角膜內(nèi)皮 綜合癥；irid0Cytis ;角膜炎(例如，傳染性角膜炎，非傳染性角膜炎和麻痹性角膜炎)；干性角膜結(jié)膜炎；角膜結(jié)膜炎性疾??；圓錐形角膜；角膜??；格狀變性；地圖-點-指紋狀角膜失養(yǎng)癥；壞死性角膜炎；新生血管性疾病，包括視網(wǎng)膜、葡萄膜或角膜例如新生血管性青光眼，角膜新血管化(虹膜的炎癥性、移植性、發(fā)育性細胞減生)，組合玻璃體切除術(shù)和晶體切隔術(shù)之后的新血管化，視神經(jīng)的新血管化，和由于刺入眼睛或挫傷性眼睛創(chuàng)傷造成的新血管化；非感染性葡萄膜炎；眼睛皰疹；眼睛紅斑痤瘡；眼睛感染(例如，角膜皰疹，細菌角膜炎，霉菌性角膜炎，棘阿米巴角膜炎，感染性眼內(nèi)炎，感染性角膜潰瘍，由于葡萄球菌、鏈球菌、腸道球菌、腸球菌、桿菌、棒狀桿菌、衣原體和奈瑟菌所造成的結(jié)膜或角膜炎癥)；眼睛的類天皰瘡；視神經(jīng)盤脈絡膜疣；視神經(jīng)炎；全葡萄膜炎；視神經(jīng)乳頭水腫；視神經(jīng)乳頭炎；平坦部炎；持久性斑點水腫；晶體過敏癥；手術(shù)后的炎癥(例如，LASIK后的角膜炎癥)；增殖性鐮狀細胞視網(wǎng)膜??；視網(wǎng)膜動脈堵塞；視網(wǎng)膜脫離；視網(wǎng)膜血管炎；視網(wǎng)膜靜脈堵塞；色素性視網(wǎng)膜炎；早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變；斯_約二氏綜合征(多形糜爛性紅斑)；交感性眼炎；顳動脈炎；毒性視網(wǎng)膜??；維生素A不足誘導的角膜軟化癥；和玻璃體炎。由干眼癥所引起的疾病包括:家族性植物神經(jīng)失調(diào)綜合癥，香-德綜合癥，Sjogren綜合癥，結(jié)節(jié)病，淀粉樣變性，放射治療的后遺癥，兔眼癥，維生素A缺乏癥，斯-約二氏綜合征，眼睛類天皰瘡，邊緣性眼瞼點，瞼板腺炎，眼內(nèi)手術(shù)的后遺癥，接觸鏡片造成的影響，糖尿病性角膜上皮病變，由于VDT手術(shù)造成的干眼癥，等等。由角膜感染性疾病所引起的病癥包括，例如，病毒性上皮病變等等。干細胞消耗綜合癥包括:斯-約二氏綜合征，眼睛類天皰瘡，熱或化學灼傷，碘苷(IDU)的藥物毒性和青光眼的治療劑，等等。本發(fā)明提供了抑制患者眼睛中的C0X-2或TNF的方法，包括給予所述患者式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物或阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合。本發(fā)明進一步提供了防止患者眼睛中杯形細胞損失的方法，包括給予所述患者式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物或阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合。本文所描述的化合物還表明可以抑制角膜中的炎癥介質(zhì)，包括腫瘤壞死因子，IL-la, IL-lb, IL-6和IL-8。相應地，這些化合物可以用于治療干眼癥、年齡相關(guān)的黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎和青光眼。本文所描述的化合物還表明可以在角膜中抑制C0X-2。相應地，這些化合物可以用于治療干眼癥。本文所描述的化合物還表明可以防止杯形細胞損失。相應地，這些化合物可以用于治療干眼癥、年齡相關(guān)的黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、色素性視網(wǎng)膜炎和青光眼。本文所描述的化合物表明還可以顯著地增加淚水產(chǎn)生和表觀上皮細胞的密度，兩種效果都與干眼癥的治療有關(guān)。本文所描述的化合物可以抑制⑶Ilb+細胞。干眼癥的動物模型顯示了⑶Ilb+細胞的增加，這表示在角膜中增加了白細胞的存在。相應地，通過減少干眼癥所誘導的白細胞的出現(xiàn)，這些化合物可以用于治療干眼癥。

本文所描述的化合物還表明可以防止視網(wǎng)膜色素上皮細胞破壞。相應地，這些化合物可以用于治療年齡相關(guān)的黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、色素性視網(wǎng)膜炎和青光眼。適合用于本發(fā)明方法的化合物包括式A的那些化合物，
OPH其中:每個W'和Y'是一根鍵或連接基，連接基獨立地選自包含至多20個原子的環(huán)或至多20個原子的鏈，條件是，W'和Y'可以獨立地包含一個或多個氮、氧、硫或磷原子，進一步的條件是，W'和Y'可以獨立地包含一個或多個獨立地選自下列的取代基:氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，氯，碘，溴，氟，輕基，燒氧基，芳氧基，羧基，氨基，燒基氨基，二烷基氣基，酸氣基，甲酸氣基(carboxamido)，氛基，氧代，硫基，燒硫基，芳硫基，酸基硫基，燒基磺酸基，芳基磺酸基，磷酰基或磺?；?，進一步條件是，r和Y可以獨立地包含一個或多
RtOQl R8'
個稠合的碳環(huán)、雜環(huán)、芳基或雜芳基環(huán)，且進一步條件是，當O'是0、'是時，Y'通過碳原子連接V1;R1001 Ra'V1 選自
權(quán)利要求
1.治療患者眼睛病癥的方法，包括給予所述患者式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物、上述任一項的前體藥物、或上述任一項的可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中眼睛病癥是干眼癥。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物或脂氧化物類化合物選自式I至115的任一項的化合物。
4.治療患者眼睛病癥的方法，包括給予所述患者阿司匹林和omega-3脂肪酸。
5.權(quán)利要求4的方 法，其中眼睛病癥是干眼癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療眼睛病癥的方法，該方法包括給予式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物或脂氧化物類化合物。
文檔編號A61P27/02GK103191129SQ201310042819
公開日2013年7月10日 申請日期2008年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日
發(fā)明者P.約爾斯特魯普 申請人:C.T. 辨析有限公司