作為BACE1抑制劑的N-(3-(2-氨基-6,6-二氟-4,4a,5,6,7,7a-六氫-環(huán)戊二烯并[e][1,3 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供具有BACE1抑制活性的式(I)的N-(3-(2-氨基-6，6-二氟-4，4a，5，6，7，7a-六氫-環(huán)戊二烯并[e][1，3]噁嗪-4-基)-苯基)-酰胺，它們的制備，含有它們的藥物組合物和它們作為治療活性物質(zhì)的用途。本發(fā)明的活性化合物可用于治療性和／或預(yù)防性治療例如阿爾茨海默病。
【專利說明】作為BACE1抑制劑的N-(3-(2-氨基-6, 6- 二氟-4, 4a, 5’ 6, 7, 7a-六氫-環(huán)戊二烯并[e] [1 ’ 3]噁嗪-4-基)-苯基)-酰胺
【背景技術(shù)】
[0001]阿爾茨海默病(AD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病并且是中年以上人口中的進行性癡呆的主要原因。其臨床癥狀是記憶、認知、暫時和局部定向、判斷和推理的削弱，以及嚴重的情緒紊亂。目前還沒有可以預(yù)防該疾病或其進展或穩(wěn)定地逆轉(zhuǎn)其臨床癥狀的有效治療。在所有具有高預(yù)期壽命的社會中AD成為主要的健康問題，并且也成為這些社會健康體系的顯著經(jīng)濟負擔。
[0002]AD的特征在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的2個主要病理學特征:淀粉樣蛋白斑塊的出現(xiàn)和神經(jīng)元纖維纏結(jié)(Hardy等S Selkoe2)。在唐氏綜合征(三體性21)患者中通常也發(fā)現(xiàn)有這兩個病理學特征，其在早期也顯示出類似AD的癥狀。神經(jīng)元纖維纏結(jié)是微管結(jié)合蛋白τ (MAPT)的細胞內(nèi)聚集體。淀粉樣蛋白斑塊出現(xiàn)在細胞外空間；它們的主要組分為Αβ-肽。后者是源于β_淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)經(jīng)由一系列蛋白裂解步驟的一組蛋白水解片段。已經(jīng)識別出數(shù)種形式的ΑΡΡ，其中最大量的是695、751和770個氨基酸長度的蛋白質(zhì)。它們都經(jīng)由差別剪接產(chǎn)生于一個基因。Αβ-肽源自APP的相同結(jié)構(gòu)域但是在它們的N-和C-端不同，主要物種為40和42個氨基酸長度的物種。存在強烈暗示聚集的A β -肽是AD的發(fā)病機理中的必需分子的數(shù)個證據(jù)鏈:1)由Αβ-肽形成的淀粉樣蛋白斑塊是AD病理學的不變部分；2)Αβ-肽對于神經(jīng)元是有毒的；3)在家族性阿爾茨海默病(FAD)中，在致病基因APP、PSNU PSN2上的突變導(dǎo)致增加水平的A β -肽和早期大腦淀粉樣變性；4)表達了這種FAD基因的轉(zhuǎn)基因小鼠展現(xiàn)出帶有與人類疾病的很多類似處的病理學。Αβ-肽由APP通過名為β -和Y -分泌酶的2種蛋白水解酶的連續(xù)作用產(chǎn)生。β -分泌酶首先將在跨膜結(jié)構(gòu)域(TM)外側(cè)大約28個氨基酸的APP細胞外結(jié)構(gòu)域斷開以產(chǎn)生含有TM-和細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域(CTFii)的APP的C端片段。CTFii是Y-分泌酶的底物，其在TM內(nèi)的數(shù)個相鄰位置裂解以產(chǎn)生Αβ肽和細胞質(zhì)片段。Y-分泌酶是至少4種不同蛋白質(zhì)的復(fù)合物，其催化亞基非常類似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β -分泌酶(BACE1，Asp2 ；BACE表示β位APP裂解酶)是通過跨膜結(jié)構(gòu)域錨定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等3)。它在人類機體的很多組織中被表達，但是其水平在CNS中尤其高。BACEl基因在小鼠中的基因缺損清楚地顯示其活性對于導(dǎo)致A β -肽的產(chǎn)生的APP加工中是重要的，在沒有BACEl的情況下不產(chǎn)生Αβ -肽(Luo等4，Roberds等5)。通過基因工程表達人類APP基因并在變老過程中形成大范圍淀粉樣蛋白斑塊和阿爾茨海默病狀病理學的小鼠，當通過將BACEl等位基因之一基因缺損降低分泌酶活性時不再表現(xiàn)為這樣(McConlogue等6)。因此推測BACEl活性的抑制劑可以是可用于阿爾茲海默病(AD)的治療干預(yù)中的藥劑。
[0003]血腦屏障是對于治療物質(zhì)進入大腦中的障礙。P-糖蛋白(P-gp)在許多組織包括腸，大腦和腎臟中是流出轉(zhuǎn)運蛋白。由于P-糖蛋白可以主動`地將治療物質(zhì)運輸?shù)郊毎?，其被視為負責某些治療物質(zhì)滲透到大腦中。流出比(ER)是可以用于P-gp抑制程度的高度敏感參數(shù)。[0004]此外，在神經(jīng)組織(例如，大腦)之中，之上或周圍β_淀粉樣蛋白肽的形成或者形成和沉積被本發(fā)明的化合物抑制，即抑制來自APP或APP片段的A β -產(chǎn)生。
[0005]本發(fā)明的目標是式I的新化合物，它們的制備，基于根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物以及它們的制備，以及式I化合物在控制或防止疾病如阿爾茨海默病中的用途。式I的新化合物具有改善的藥理學性質(zhì)如低ER值。
[0006]本發(fā)明提供式I的新化合物，其為具有BACEl抑制性的Ν-(3_(2-氨基-6，6-二氟-4，4a, 5, 6, 7, 7a_六氫-環(huán)戍二烯并[e] [1,3] B,惡嗪-4-基)-苯基)-酰胺,它們的制備，含有它們的藥物組合物和它們作為治療活性物質(zhì)的用途。
發(fā)明領(lǐng)域
[0007]本發(fā)明提供式I化合物，
[0008]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物,其中 R1是被1-2個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨立地選自C3_6-環(huán)烷基-CV6-烷氧基，氰基，--素，--代-Cp6-烷氧基，1?代-(V6-烷基，C^6-烷氧基，C2_6-炔基-(V6-烷氧基和C1^6-烷基； R2是鹵素； R3選自由以下各項組成的組:1)0^-烷基，和 ?)鹵代-Cu-烷基； R4是氫； R5選自由以下各項組成的組: i)氫，和 ?)鹵代-Cu-烷基； 或其藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物,其中 R1選自由以下各項組成的組: i)芳基， ?)被1-4個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自氰基，氰基-Cu-烷基，鹵素，鹵代-Cu-烷氧基，鹵代-(V6-烷基，C^6-烷氧基，C^6-烷氧基-(V6-烷基，c2_6-炔基燒氧基，c2_6-炔基和CV6-烷基， iii)雜芳基，和 iv)被1-4個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨立地選自氰基，氰基-Cu-烷基，鹵素，--代-Cp6-烷氧基，1?代-(V6-烷基，C^6-烷氧基，C^6-烷氧基-(V6-烷基，C2_6-塊基-Cu-烷氧基，c2_6-炔基和CV6-烷基； R2選自由以下各項組成的·組: i)氫， i DCh6-烷基，和 iii)鹵素； R3選自由以下各項組成的組: 1)0^-烷基，和 ?)鹵代-Cu-烷基； R4選自由以下各項組成的組: i)氫，和 i DCh6-烷基，并且 R5選自由以下各項組成的組: i)氫，和 i DCh6-烷基； 或其藥用鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的式I化合物，其中R1是被1-2個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨立地選自c3_6-環(huán)烷基烷氧基，氰基，--素，代-CV6-烷氧基，齒代-Cu-烷基，C^6-烷氧基，c2_6-炔基烷氧基和Ci_6-烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的式I化合物，其中R1是吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噁唑基或IH-吡唑基，各自被1-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自C3_6-環(huán)烷基-Cu-烷氧基，氰基，--素，--代-Cp6-烷氧基，1?代-(V6-烷基，C^6-烷氧基，C2_6-炔基-(V6-烷氧基和C卜6_烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的式I化合物，其中R1是被1-2個取代基取代的吡唳基，所述取代基獨立地選自c3_6-環(huán)烷基-(V6-烷氧基，--代-CV6-烷基,氰基，--素，齒代-Cu-烷氧基和c2_6-炔基-(V6-烷氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的式I化合物，其中R1是被1-2個Cu-烷基取代的噁唑基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的式I化合物，其中R1是被1-2個取代基取代的吡嗪基，所述取代基獨立地選自--素，C^6-烷氧基，c3_6-環(huán)烷基烷氧基，1?代烷氧基和鹵代_c卜6-烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的式I化合物，其中R1是被1-2個取代基取代的IH-吡唑基，所述取代基獨立地選自鹵素，鹵代-Cu-烷基和Cu-烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的式I化合物，其中R1是被1-2個取代基取代的嘧啶基，所述取代基獨立地選自鹵素和鹵代-Cu-烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的式I化合物，其中R2是鹵素。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的式I化合物，其中R2是F。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的式I化合物，其中R3是甲基，-CHF2或_CH2F。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項的式I化合物，其中R4是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-1 4中任一項的式I化合物，其中R5是氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的式I化合物，其中R5是-CH2F。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項的化合物，其選自以下各項組成的組: . 5- 丁 -2-炔基氧基-吡啶-2-甲酸[⑶-3- ((IR，2R) _2_氨基-6，6- 二氟-4-氟甲基-4，4a，5，6，7，7a-六氫-環(huán)戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)-4-氟-苯基]-酰胺， . 5-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S) -3- ((IR，2R) -2-氨基-6，6- 二氟4-氟甲基-4，.4a，5，6，7，7a-六氫-環(huán)戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺， . 5- 二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[⑶-3- ((IR，2R) -2-氨基-6，6- 二氟_4_氟甲基-4，.4a，5，6，7，7a-六氫-環(huán)戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺， .5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[(S) -3- ((IR，2R) -2-氨基-6，6- 二氟_4_氟甲基-4，4a，.5，6，7，7a-六氫-環(huán)戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)-4-氟-苯基]-酰胺， .3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[⑶-3- ((IR，2R) _2_氨基-6，6- 二氟-4-氟甲基-4，4a，5，6，7，7a-六氫-環(huán)戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)-4-氟-苯基]-酰胺， .3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[⑶-3- ((IR，2R) _2_氨基-6，6- 二氟-4-氟甲基-4，4a，5，6，7，7a-六氫-環(huán)戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)-4-氟-苯基]-酰胺， .3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[⑶-3- ((IR，2R) -2-氨基-6，6- 二氟_4_氟甲基-4，.4a，5，6，7，7a-六氫-環(huán)戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺， .5-氰基-3-氟-吡啶-2-甲酸[⑶-3- ((IR，2R) -2-氨基-6，6- 二氟_4_氟甲基-4，.4a，5，6，7，7a-六氫-環(huán)戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺， .5- 二氟甲氧基-吡嗪-2-甲酸[⑶-3- ((IR，2R) -2-氨基-6，6- 二氟_4_氟甲基-4，.4a，5，6，7，7a-六氫-環(huán)戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺， .5- 二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[⑶-3- ((IR，2R) -2-氨基-6，6- 二氟_4_氟甲基-4，4a，.5，6，7，7a-六氫-環(huán)戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)-4-氟-苯基]-酰胺， . 5-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(S) -3- ((IR，2R) -2-氨基-6，6- 二氟-4-氟甲基_4，6.7.78->_-^洚^雜琳〔e〕〔1,3〕羅?-4-S)-41 麯 I 姆S〕I 縈锘，51?— ptts丨2丨,攝〔(S) —31 ((IR, 2R) —21?附 141 h 戮^附 —6,61 h 戮 —4,4a, 5,6,7.78->_-^洚^雜準Φ〕〔1,3〕羅#-4-_)-4-麯-姆_〕-縈锘，
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18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項的化合物，其選自以下各項組成的組: 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((45，4&1?，7&10-2-氨基-6，6-二氟-4-甲基-4，4a，5，6，7，7a_六氫-環(huán)戍二烯并[e] [1,3] B,惡嗪_4_基)_4_氟-苯基]_酰胺，. 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((45，4&1?，7&10-2-氨基-6，6-二氟-4-甲基-4，4a，5，6，.7，7a-六氫-環(huán)戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺， . 5-氛基 _ 吡啶 ~2~ 甲酸[(S) -3- ((IR, 2R) ~2~ 氛基-6,6- 二氣 _4_ 氣甲基 _4,4a, 5,6,.7，7a-六氫-環(huán)戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺，. 5-氣-吡啶 ~2~ 甲酸[(S) -3- ((IR, 2R) ~2~ 氛基-6,6- 二氣-4-氣甲基-4,4a, 5,6,7,.7a_六氫-環(huán)戍二烯并[e] [1,3] B,惡嗪_4_基)_4_氟-苯基]_酰胺， . 5- 丁 -2-炔基氧基-吡啶-2-甲酸[⑶-3- ((IR，2R) _2_氨基-6，6- 二氟-4-氟甲基-4，4a，5，6，7，7a-六氫-環(huán)戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)-4-氟-苯基]-酰胺， .3,5- 二氣 _ 批卩定 ~2~ 甲酸[(S) -3- ((IR, 2R) ~2~ 氛基-6,6- 二氣-4-氣甲基-4,4a, 5,.6，7，7a-六氫-環(huán)戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺，和 . 5_ 氣-吡啶 ~2~ 甲酸[(S) -3- ((IR, 2R) ~2~ 氛基-6,6- 二氣-4-氣甲基-4,4a, 5,6,7,.7a_六氫-環(huán)戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺，或其藥用鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物，其選自以下各項組成的組: 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((45，4&1?，7&10-2-氨基-6，6-二氟-4-甲基-4，4a，5，6，7，.7a_六氫-環(huán)戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺，和
5-氛基 _ 批P定 ~2~ 甲酸[(S) -3- ((IR, 2R) ~2~ 氛基-6,6- 二氣 _4_ 氣甲基 _4,4a, 5,6,.7，7a-六氫-環(huán)戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物，其是5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(S) -3- ((IR, 2R) -2-氛基-4- 二氣甲基-6,6-二氣-4,4a,5,6,7,7a_ 六氧-環(huán)戍二稀并[e] [1,3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
21.一種用于制備如權(quán)利要求1至20中任一項所定義的式I的化合物的方法，所述方法包括使式XIII化合物與式XIV化合物反應(yīng)，
22.通過如權(quán)利要求21中所定義的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項的式I化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項的式I化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至20的式I的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，所述治療活性物質(zhì)用于治療性和/或預(yù)防性治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平和/或β-淀粉樣蛋白低聚物和/或β -淀粉樣蛋白斑塊和進一步沉積物為特征的疾病和病癥，尤其是阿爾茨海默病。
25.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項的式I化合物和藥用載體和/或藥用輔助物質(zhì)。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項的式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療性和/或預(yù)防性治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平和/或β-淀粉樣蛋白低聚物和/或β -淀粉樣蛋白斑塊和進一步沉積物為特征的疾病和病癥，尤其是阿爾茨海默病。
27.一種用于抑制BACEl活性，尤其是用于治療性和/或預(yù)防性治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平和/或β-淀粉樣蛋白低聚物和/或β-淀粉樣蛋白斑塊和進一步沉積物為特征的疾病和病癥或阿爾茨海默病的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項的式I化合物對人或動物給藥。
28.如上所 述的本發(fā)明。
【文檔編號】A61K31/536GK103827110SQ201280046301
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月21日
【發(fā)明者】漢斯·希爾珀特, 伊曼紐爾·皮納德, 托馬斯·沃爾特林 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司