哌嗪并三唑類化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類如下通式I表示的哌嗪并三唑類化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其制備方法，包含該化合物的藥物組合物及其作為新型高選擇性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP1）抑制劑在預防和/或治療與PARP相關疾病中的用途。
【專利說明】哌嗪并三唑類化合物及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物學領域，具體涉及一類含一個或多個取代基的哌嗪并三唑類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其藥物組合物，其制備方法及其作為新型高選擇性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARPl)抑制劑在預防和/或治療與PARP相關疾病中的用途。
【背景技術】
[0002]1、PARP的結構亞型和生物活性
[0003]聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase-1, PARP]存在于真核細胞中催化聚ADP核糖化，包括眾多的家族成員。其中PARPl是最早發(fā)現(xiàn)的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的細胞核酶，后來陸續(xù)分離出了 PARP2、PARP3、PARP4 (VPARP)、PARP5a(tankyrasel)、PARP5b (tankyrase2)、PARP7 (TiPARP)和 sPARPl 等亞型。目前根據(jù) PARPl的催化域的結構已確認了 18種具有潛在PARP活性的結構亞型，其中PARPl的結構比較完整，包括三個主要的結構域:N端的DNA結合域(DBD)，自身修飾域(AMD)和C端的催化域。DBD中含有兩個鋅指結構和DNA鏈斷裂敏感元件(NLS)，通過NLS接收DNA鏈斷裂的信號，鋅指結構就能與受損DNA部位結合并進行修復。在PARP家族中，PARP-2與PARPl的同源性程度最高，具有69%的同源性，因此，目前報道的PARPl抑制劑均對PARP2具有相當?shù)幕钚浴?br> [0004]2、PARP 與疾病
[0005]在已知的PARP相關的功能中，PARPl占主導地位，具體包括:1)修復DNA和維持基因組穩(wěn)定性；2)調節(jié)轉錄水平，調控有關蛋白的表達；3)影響復制和分化，參與維持端粒長度；4)調控細胞死亡及清除機體內部受損細胞。因此，通過抑制PARPl的活性可抑制PARPl介導的DNA修復機制，提高放療和化療對腫瘤細胞DNA的損傷，因而對腫瘤有治療作用。
[0006]雖然PARP具有DNA修復功能，但是當DNA的損傷過度難以被修復時，PARP被過度激活，傾向于一種“自殺機制”而大量消耗底物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和ATP，使細胞能量耗竭，導致細胞壞死，最終引起器官組織的損傷，這是腦損傷以及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制之一。研究表明PARPl抑制劑在腦缺血性損傷、休克、阿爾茨海默病和帕金森病等疾病的動物模型中顯示出較好的效果。因此，PARPl抑制劑對于各種缺血性疾病和神經(jīng)退行性疾病有治療作用。
[0007]3、PARP 抑制劑
[0008]Armin等以PARP的底物NAD+為模板進行研究發(fā)現(xiàn)PARPl的催化活性部位可以大致分為供給和接受兩個域。接受域與聚腺苷二磷酸核糖鏈的ADP部位結合。供給域與NAD+結合，此部位還可以分成三個亞結合域，分別為煙酰胺-核糖結合部位(NI site)、磷酸結合部位(PH site)和腺苷-核糖結合部位(AD site)。大部分的PARP抑制劑都是與PARP的NI site相互作用，競爭性抑制NAD+的，因此與煙酰胺的結構具有相似性，如阿斯利康制藥公司開發(fā)的AZD2281 (olaparib/KU-59436)就是一種口服PARP小分子抑制劑，在與順鉬、卡鉬、紫杉醇等藥物聯(lián)用治療卵巢癌、乳腺癌和實體瘤的研究中顯示了良好的開發(fā)前景，目前正處于II期臨床階段。
[0009]
【權利要求】
1.一類如下通式I表示的哌嗪并三唑類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，
2.根據(jù)權利要求1所述的哌嗪并三唑類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中， A和B各自獨立地為氫，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8鏈烯基，或者取代或未取代的C2-C8炔基，并且A和B不同時為氫，其中，所述取代的取代基選自鹵素、氰1基、硝基、羥基和氣基； 或者，A和B與相連接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C7脂族環(huán)，取代或未取代的C6-C8芳環(huán)，取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S原子的4-7元雜環(huán)，或取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S原子的5-7元芳雜環(huán)，其中，所述取代的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基和氣基； X為氫、鹵素、羥基或氰基； Y為氫或者取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基和C6-C8芳基；G獨立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)氨基； Z獨立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基； 并且Y、G和Z不同時為氫； R選自氫或者取代或未取代的C1-C6烷基；所述取代的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C2-C4烷氧羰基和C6-C8芳基。
3.根據(jù)權利要求2所述的哌嗪并三唑類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中， A和B各自獨立地為氫或者取代或未取代的C1-C6烷基，并且A和B不同時為氫，其中，所述取代的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基和氨基； 或者，A和B與相連接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C7脂族環(huán)或者取代或未取代的C6-C8芳環(huán)，其中，所述取代的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基和氨基； X為氫、鹵素、羥基或氰基； Y為氫或者取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基和C6-C8芳基； G獨立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基； Z獨立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基； 并且Y、G和Z不同時為氫； R選自氫或者取代或未取代的C1-C6烷基；所述取代的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基和氨基。
4.根據(jù)權利要求3所述的哌嗪并三唑類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中， A和B各自獨立地為氫或C1-C4烷基，并且A和B不同時為氫； 或者，A和B與相連接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族環(huán)或者取代或未取代的C6-C8芳環(huán)，其中，所述取代的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基和氨基； X為氫、鹵素、羥基或氰基； Y為氫或者取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷氧羰基、C2-C4鏈烯基和苯基； G獨立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基； Z獨立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基； 并且Y、G和Z不同時為氫； R選自氫或者取代或未取代的C1-C4烷基；所述取代的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基和氨基。
5.根據(jù)權利要求4所述的哌嗪并三唑類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中，A和B各自獨立地為氫或甲基,并且A和B不同時為氫； 或者，A和B與相連接的碳原子一起形成苯環(huán)； X為氫或鹵素； Y為氧、甲基、2，2, 2- 二氣乙基、稀丙基、乙氧擬基乙基或芐基； G獨立地為氫、甲基、乙基、甲氧基或二甲基氨基； Z獨立地為氫、甲基、乙基、甲氧基或二甲基氨基； 并且Y、G和Z不同時為氫； R為氫、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
6.根據(jù)權利要求1所述的哌嗪并三唑類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中，所述哌嗪并三唑類化合物為下列化合物之一:
7.一種制備權利要求1所述的哌嗪并三唑類化合物的方法，所述方法包括如下步驟: 將原料S(Ieq)和胺D(Ieq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU、DIPEA，逐漸升溫至室溫反應過夜；于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取，然后蒸除溶劑，通過柱色譜分離得到通式I表示的哌嗪并三唑類化合物，
8.權利要求1-6中任一項所述的哌嗪并三唑類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物作為聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1抑制劑在制備預防和/或治療與聚腺苷二磷酸核糖聚合酶相關疾病的藥物中的用途。
9.根據(jù)權利要求8所述的用途，其中，所述與聚腺苷二磷酸核糖聚合酶相關疾病為缺血性的疾病、神經(jīng)退行性疾病或癌癥。
10.一種藥物組合物，其包含一種或多種治療有效量的根據(jù)權利要求1-6中任一項所述的哌嗪并三唑類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，并可任選進一步包含藥學上可接受的載體或賦形劑。
【文檔編號】A61P25/28GK103570725SQ201210272101
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年8月1日 優(yōu)先權日:2012年8月1日
【發(fā)明者】張翱, 繆澤鴻, 葉娜, 宦霞娟, 宋子蘭, 陳川惠子, 陳奕, 丁健 申請人:中國科學院上海藥物研究所