作為γ分泌酶調(diào)節(jié)劑的新穎的經(jīng)取代的三唑基哌嗪以及三唑基哌啶衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新穎的式(I)的經(jīng)取代的三唑基哌嗪以及三唑基哌啶衍生物其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R5、X、Y1、Y2、L1與L2具有如權(quán)利要求中所限定的含義。根據(jù)本發(fā)明的化合物作為γ分泌酶調(diào)節(jié)劑是有用的。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于制備此類新穎化合物的方法、包含所述化合物作為活性成分的藥物組合物、以及所述化合物作為一種藥劑的用途。
【專利說明】作為Y分泌酶調(diào)節(jié)劑的新穎的經(jīng)取代的三唑基哌嗪以及三唑基哌啶衍生物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及作為Y分泌酶調(diào)節(jié)劑有用的新穎的經(jīng)取代的三唑基哌嗪以及三唑基哌啶衍生物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于制備此類新穎化合物的方法、包含所述化合物作為活性成分的藥物組合物、以及所述化合物作為藥劑的用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]阿爾茨海默氏病（AD)是一種漸進(jìn)式神經(jīng)退行性疾病，其特征在于喪失記憶力、認(rèn)知力與行為穩(wěn)定性。AD侵犯6% -10%的65歲以上的人群以及高達(dá)50%的85歲以上的人群。它是造成癡呆的主因，并且是繼心血管疾病與癌癥之后的第三大死因。目前無法有效治療AD。在美國與AD相關(guān)的消耗凈成本總計(jì)每年超過1000億美元。
[0004]然而，AD沒有單純的病因?qū)W，它與某些危險因子相關(guān)，包括（I)年齡，（2)家族史與（3)頭部創(chuàng)傷；其他因子包括環(huán)境毒素與低度教育水平。在腦緣與腦皮質(zhì)中的具體神經(jīng)病理病灶包括由過度磷酸化的τ蛋白質(zhì)組成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)以及淀粉樣蛋白β肽纖維凝集物（淀粉樣蛋白斑）的細(xì)胞外沉積。淀粉樣蛋白斑之主成分是各種長度的淀粉樣蛋白β (Α-β、Abeta或A β )妝。其中一種變體是Αβ1_42_妝（Α β-42),被認(rèn)為是形成淀粉樣蛋白的主成分。另一種變體是A β 1-40-肽（Αβ-40)。Αβ是前體蛋白質(zhì)：β淀粉樣蛋白前體蛋白質(zhì)（β-APP或APP)的蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物。
[0005]家族性早發(fā)性體染色體顯型AD已與β -淀粉樣蛋白前體蛋白質(zhì)（β -APP或APP)和早老性蛋白質(zhì)I與2的錯義突變相關(guān)。一些患者中，晚發(fā)型AD與載脂蛋白E(ApoE)基因之特定等位基因有關(guān)，且最近在α 2-巨球蛋白中發(fā)現(xiàn)突變，可能與至少30%的AD人群相關(guān)。盡管有此分岐，但所有AD型均出現(xiàn)類似病理現(xiàn)象。遺傳分析為AD的合理邏輯療法提供了最佳線索。目前所發(fā)現(xiàn) 的所有突變均在定量上或定性上影響產(chǎn)生淀粉樣蛋白的肽（稱為Αβ -肽（Αβ )，確切地為Αβ 42)的制造，并且強(qiáng)力支持AD的“淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)假說，，（“amyloid cascade hYPothesisO (Tanzi 與 Bertram, 2005,《細(xì)胞》（Cell) 120, 545)。Αβ肽的產(chǎn)生與AD病理學(xué)之間的可能相關(guān)性強(qiáng)調(diào)需要更深入了解Αβ的制造機(jī)制，并強(qiáng)力保證調(diào)節(jié)A β水平的療法。
[0006]Αβ肽之釋放受到至少兩種蛋白質(zhì)水解活性調(diào)節(jié)，分別為裂解Αβ肽的N-端(Met-Asp鍵）與C-端（殘基37-42)的β-與Y-分泌酶。在分泌途徑中，有證據(jù)顯示β-分泌酶首先裂解，以致分泌s-APP β (8β)并且保留IlkDa與膜結(jié)合的羧基末端片段(CTF)。認(rèn)為后者可在被Y-分泌酶裂解后，產(chǎn)生Αβ肽。在編碼特定蛋白質(zhì)（早老素）的特定基因的區(qū)域中帶有某些突變的患者會選擇性提高較長的同型Αβ 42的含量，且這些突變與早發(fā)家族性AD相關(guān)。因此，許多研究者認(rèn)為A β 42是AD發(fā)病的主要元兇。
[0007]現(xiàn)已清楚Y-分泌酶活性不可歸因于單一蛋白質(zhì)，但事實(shí)上與不同蛋白質(zhì)的組裝體相關(guān)。
[0008]多重蛋白質(zhì)復(fù)合物中的珈瑪（Y)-分泌酶活性包含至少四種成分：早老素（PS)雜二聚體、呆蛋白（nicastrin)、α-l與pen_2。該P(yáng)S雜二聚體是由前體蛋白質(zhì)經(jīng)內(nèi)切蛋白質(zhì)水解所產(chǎn)生的氨基-與羧基末端PS片段組成。該催化位點(diǎn)的兩個天冬胺酸位于此雜二聚體的界面。最近發(fā)現(xiàn)，呆蛋白可作為Y-分泌酶-底物受體。Y-分泌酶的其他成員的功能尚未知，但均是活性所必需（Steiner, 2004.《當(dāng)今老年癡呆癥研究》(Curr. AlzheimerResearch)I (3) :175-181)。
[0009]因此，雖然第二個裂解步驟的分子機(jī)制至今仍未明了，但Y -分泌酶-復(fù)合物已成為研究治療AD的化合物的主要靶標(biāo)。
[0010]已針對AD的Y-分泌酶提出各種策略，這些策略范圍為從直接靶向催化位置至發(fā)展Y -分泌酶活性的底物特異性抑制劑與調(diào)節(jié)劑（Marjaux等人,2004.《當(dāng)今藥物發(fā)現(xiàn)：治療策略》(Drug Discovery Today ：Therapeutic Strategies)，第 I 卷，1-6)。因此，已有文獻(xiàn)說明各種以分泌酶為靶標(biāo)的化合物（Larner，2004.以分泌酶為AD治療靶標(biāo)（Secretasesas therapeutics targets in AD):專利案 2000-2004.《治療術(shù)專利專家評論》(ExpertOpin. Ther. Patents) 14,1403-1420)。
[0011]的確，此發(fā)現(xiàn)最近受到生化研究的支持，其中顯示某些非類固醇消炎藥（NSAID)對 Y-分泌酶有效應(yīng)（Weggen 等人（2001)《自然》(Nature) 414，6860，212 與 WOOl / 78721與 US2002 / 0128319 ;Morihara 等人（2002)《神經(jīng)化學(xué)雜志》（J. Neurochem.)83，1009 ;Eriksen(2003)《臨床研究雜志》(J. Clin. Invest.) 112，440)。使用NSAID以預(yù)防或治療AD的可能限制在于其對環(huán)氧化酶（COX)的抑制活性，可能造成不期望的副作用及其低的CNS滲透性(Peretto等人，2005，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(J. Med. Chem.) 48，5705-5720)。更近來NSAIDR-氟比洛芬（flurbiprofen)( 一種沒有Cox-抑制活性以及相關(guān)胃毒性的對映異構(gòu)體）在大型的第III期試驗(yàn)中得到失敗結(jié)果，因?yàn)樵撍幬餆o法讓患者的思考能力或進(jìn)行日?；顒拥哪芰Ρ饶切┓冒参縿┑幕颊唢@著改善。
[0012]W0-2009 / 103652涉及作為AP的調(diào)節(jié)劑的1H_1，2，4_三唑-3-胺衍生物；
[0013]W0-2009 / 032277涉及作為Y -分泌酶調(diào)節(jié)劑有用的雜環(huán)化合物；
[0014]W0-2010 / 010188涉及適用于治療退行性關(guān)節(jié)疾病和發(fā)炎疾病的[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶化合物；
[0015]W0-2010 / 098495涉及作為AD治療劑的咪唑基吡嗪衍生物；
[0016]W0-2008 / 099210涉及治療AD及相關(guān)病癥的哌嗪衍生物；
[0017]并且W0-2008 / 100412提供適用于治療與腦部P -淀粉樣蛋白肽沉積有關(guān)疾病的化合物。
[0018]極需要一種可調(diào)節(jié)Y -分泌酶活性的新穎化合物，由此開創(chuàng)另一個治療阿爾茨海默氏病的新契機(jī)。本發(fā)明目的之一是克服或降低現(xiàn)有技術(shù)中至少一個缺點(diǎn)，或提供一個有用的替代方案。本發(fā)明化合物或本發(fā)明一部分化合物可以比現(xiàn)有技術(shù)所所披露的化合物具有更改善的代謝穩(wěn)定性、改善的中樞腦部利用率、改善的溶解性、或降低的CYP抑制性。因此本發(fā)明之目的為提供此類新穎化合物。
[0019]發(fā)明概沭
[0020]現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物作為Y -分泌酶調(diào)節(jié)劑是有用的。根據(jù)本發(fā)明的化合物與其藥學(xué)上可接受的組合物在治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病中可以是有用的。
[0021]本發(fā)明涉及新穎的式（I)化合物：
[0022]
【權(quán)利要求】
1.一種式⑴化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4a與R4b相同并且兩者均代表氫或CV4烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1與R2獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、CV4烷基、經(jīng)一個或多個鹵素取代基取代的Cy烷基、以及經(jīng)一個或多個鹵素取代基取代的Cy烷氧基； L1是NH或共價鍵； R3代表CV4烷基； R4a與R4b相同并且兩者均代表氫或CV4烷基； X是N或CH ; L2是O、CH2或共價鍵；其條件為當(dāng)L2是O時，則X是CH ; R5是氫或CV4烷基； Y1是CH或N;并且 Y2是CR7或N ;其中R7代表CV4烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中 R1與R2獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、氟、甲基、三氟甲基、以及三氟甲氧基； L1是NH或共價鍵； R3代表甲基；R4a與R4b相同并且兩者均代表氫或甲基； X是N或CH ; L2是O、CH2或共價鍵；其條件為當(dāng)L2是O吋，則X是CH ; R5是氫或甲基； Y1是CH或N ; Y2是CR7或N ;其中R7代表甲氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中 R1是在2-位并且選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、CV4烷基、C1^4烷氧基、經(jīng)ー個或多個鹵素取代基取代的CV4烷基、以及經(jīng)一個或多個鹵素取代基取代的Cy烷氧基；并且其中 R2選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、南素、CV4烷基、CV4烷氧基、經(jīng)ー個或多個鹵素取代基取代的Cu烷基、以及經(jīng)一個或多個鹵素取代基取代的Cu烷氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1代表甲基并且是在2-位，而R2代表氫或氟并且是在4-位；
L1 是 NH ; R3代表甲基； R4a與R4b相同并且兩者均代表甲基； XiN; L2是共價鍵； R5是氫；
Y1 是 CH ; Y2是CR7 ;其中R7代表甲氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L1是NR6或共價鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中L1是NH。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是N并且L2是共價鍵。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成： 3-[4-(4-甲氧基苯基）-3，3_ 二甲基-1-哌嗪基]-1-甲基-N-(2-甲基苯基）-1H-1，2，4-三唑-5-胺， N-(4-氟-2-甲基苯基）-3-[4-(4_甲氧基苯基）-3，3_ 二甲基-1-哌嗪基]-1-甲基-IH-I，2，4-三唑-5-胺，以及 N-(4-氟-2-甲基苯基）-3-[4-(4_甲氧基苯基）-3，3_ 二甲基-1-哌嗪基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-胺? I. 2HC1. I. 5H20, 其立體異構(gòu)形式， 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽與溶劑化物。
11.ー種藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體以及作為活性成分的治療有效量的如權(quán)利要求1至10中任ー項(xiàng)所定義的化合物。
12.如權(quán)利要求1至10中任ー項(xiàng)所定義的化合物，該化合物用作ー種藥劑。
13.如權(quán)利要求1至10中任ー項(xiàng)所定義的化合物，該化合物用于治療或預(yù)防ー種選自下組的疾病或病癥，該組由以下各項(xiàng)組成：阿爾茨海默氏病、創(chuàng)傷性腦損傷、輕度認(rèn)知力受損、衰老、癡呆、與路易體相關(guān)的癡呆、腦部淀粉樣血管病、多發(fā)梗塞性癡呆、拳擊員癡呆、唐氏綜合征、與帕金森氏病相關(guān)的癡呆以及與0-淀粉樣蛋白相關(guān)的癡呆。
14.根據(jù)權(quán)利要求弟13項(xiàng)之化合物，其中該疾病是阿爾茨海默氏病。
【文檔編號】A61K31/4196GK103502225SQ201280014618
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2012年3月22日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月24日
【發(fā)明者】F.P.比斯喬夫, A.I.維特, S.F.A.范布蘭特, D.J-C.伯特洛特 申請人:楊森制藥公司, 塞爾佐姆有限公司