他噴他多的胃腸外給藥的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種水性藥物組合物，所述組合物適于胃腸外給予他噴他多或pH值為至少5.4的其生理上學(xué)可接受的鹽。
【專利說(shuō)明】他噴他多的胃腸外給藥
[0001]本發(fā)明涉及一種水性藥物組合物，所述組合物適于胃腸外給予他噴他多(tapentadol)或pH值為至少4.0,優(yōu)選至少5.4的其生理上學(xué)可接受的鹽。
[0002]他噴他多為具有雙重作用模式的在中樞起作用的鎮(zhèn)痛劑，作為阿片類受體的激動(dòng)劑并且作為去甲腎上腺素再攝取抑制劑(參考Τ.Μ.Tzschentke等人，Drugs of thefuture，2006，12，1053-1061)。在人類中，他噴他多對(duì)重組產(chǎn)生的μ_阿片類受體的親合力是嗎啡的1/18。然而，臨床研究已顯示他噴他多的疼痛-緩解作用仍為嗎啡的1/3-1/2。僅稍微降低的鎮(zhèn)痛功效與同時(shí)18倍降低的與重組μ-阿片類受體的親合力表明，他噴他多的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制性質(zhì)也有助于其鎮(zhèn)痛功效。因此，可假定他噴他多具有與純的μ-阿片類受體激動(dòng)劑類似的鎮(zhèn)痛功效，但是具有較少與μ-阿片類受體相關(guān)的副作用。該化合物可以其游離堿形式或作為鹽或溶劑合物使用。游離堿的產(chǎn)生例如由EP-A 693 475已知。他噴他多的劑型由現(xiàn)有技術(shù)已知，例如，WO 02/6765UW0 03/035053,WO 2006/002886、WO 2007/128412、WO 2007/128413, WO 2008/110323, WO 2009/067703, WO 2009/092601 和US2010-272815。
[0003]然而，含有他噴他多的那些已知的劑型不是在每一個(gè)方面都令人滿意，并且需要與已知的劑型相比具有優(yōu)點(diǎn)的藥物制劑。特別是，需要適于胃腸外給予他噴他多的藥物組合物。
[0004]最終產(chǎn)物中活性成分的穩(wěn)定性是配制者主要關(guān)注的。通常，藥物物質(zhì)在水性介質(zhì)中不如固體劑型穩(wěn)定，并且重要的是適當(dāng)穩(wěn)定和保存液體水性制劑(例如溶液劑、混懸劑和乳劑)。這些產(chǎn)物中可發(fā)生酸-堿反應(yīng)、酸或堿催化、氧化和還原。這些反應(yīng)可由藥物物質(zhì)-成分相互作用、成分-成分相互作用或容器-產(chǎn)物相互作用產(chǎn)生。對(duì)于PH敏感的化合物，任何這些相互作用可改變pH并且可引起沉淀。
[0005]氧化不穩(wěn)定的藥物物`質(zhì)或維生素、精油和幾乎所有脂肪和油可通過(guò)自動(dòng)-氧化而被氧化。這些反應(yīng)可由熱量、光、過(guò)氧化物或其它不穩(wěn)定的化合物或重金屬(例如銅或鐵)而引發(fā)。
[0006]通過(guò)使用螯合劑(例如EDTA)或其鈉鹽或鈣鹽，可使痕量金屬的作用最小化。當(dāng)形成(淬滅)時(shí)，通過(guò)與自由基快速反應(yīng)，抗氧化劑可延緩或延遲氧化。常見(jiàn)的抗氧化劑包括沒(méi)食子酸的丙酯、辛酯和十二烷基酯、丁基羥基茴香醚，(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、單硫代甘油、偏亞硫酸氫鉀或偏亞硫酸氫鈉、丙酸、沒(méi)食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉和生育酚或維生素E。
[0007]除了藥物制劑針對(duì)化學(xué)和物理降解的穩(wěn)定以外，液體和半固體制劑(特別是多劑量單位制劑)必須通常防護(hù)免于微生物污染。與固體制劑相比，水性溶液劑、糖漿劑、乳劑或混懸劑通常給微生物(例如霉菌、酵母和細(xì)菌)(例如，銅綠假單胞菌iPseudomormsAeruginosa)、大腸桿菌{E.Coli)、沙門(mén)氏菌屬spp)、金黃色葡萄球菌{Staphylococcus aureus)、白色念珠菌{Candida albicans)、黑曲霉(Aspergillus
)提供優(yōu)良的生長(zhǎng)培養(yǎng)基。在制造期間或當(dāng)從多劑量單位制劑取劑量時(shí)，可出現(xiàn)這些微生物導(dǎo)致的污染。當(dāng)在制劑中存在足夠量的水時(shí)，出現(xiàn)微生物的生長(zhǎng)。[0008]眼用和可注射制劑通常通過(guò)高壓滅菌或過(guò)濾來(lái)滅菌。然而，它們中的許多需要存在抗微生物防腐劑以在整個(gè)規(guī)定的儲(chǔ)存期限中保持無(wú)菌條件，尤其是對(duì)于多劑量單位制劑。
[0009]當(dāng)需要防腐劑時(shí)，其選擇基于若干考慮，特別是使用部位，無(wú)論是內(nèi)用、外用或眼用(對(duì)于進(jìn)一步的細(xì)節(jié)，可參考例如，Remington, Science and Practice of Pharmacy,第
21版，Lippincott Williams & Wilkins,2005)。
[0010]許多液體和半固體制劑(特別是多劑量單位制劑)含有對(duì)羥基苯甲酸酯作為防腐劑，例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯(4-羥基苯甲酸甲酯)和對(duì)羥基苯甲酸丙酯(4-羥基苯甲酸丙酯)。
[0011]由于在藥物制劑中賦形劑和添加劑的數(shù)量，推薦在容器上列舉所有成分以降低當(dāng)給予這些產(chǎn)品時(shí)超敏患者面臨的風(fēng)險(xiǎn)。
[0012]其它商品化的藥物制劑含有山梨酸或其鉀鹽(例如，Mobilat?)或苯扎氯銨作為防腐劑。近來(lái)，報(bào)道了由苯扎氯銨和山梨酸鉀引起的粘膜破壞產(chǎn)生的副作用(參考C.Y.Ho等人，Am J Rhinol.2008，22 (2)，125-9)。至于在局部眼用療法中防腐劑的超敏反應(yīng)，季銨(苯扎氯銨)通常與刺激性毒性反應(yīng)相關(guān)，而有機(jī)萊制劑(organomercurial)(硫柳萊)和醇(氯丁醇)分別與過(guò)敏反應(yīng)具有高關(guān)聯(lián)性(參考J.Hong等人,Curr Opin Allergy ClinImmunol.2009，9 (5)，447-53)。對(duì)羥基苯甲酸酯涉及與皮膚暴露相關(guān)的接觸敏感性的眾多情況(參考 M.G.Soni 等人，F(xiàn)ood Chem Toxicol.2001，39 (6)，513-32)并且已報(bào)道對(duì)羥基苯甲酸酯發(fā)揮弱雌激素活性(參考 S.0ishi,Food Chem Toxicol.2002，40 (12)，1807-13和 M.G.Soni 等人，F(xiàn)ood Chem Toxicol.2005，43 (7)，985-015)。
[0013]由于已知的防腐劑的這些不期望的副作用，期望提供適于胃腸外給予他噴他多的藥物組合物，其在不存在防腐劑 下或至少在存在較低量的防腐劑下呈現(xiàn)足夠的儲(chǔ)存期限。
[0014]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供他噴他多的藥物制劑，其比起現(xiàn)有技術(shù)的藥物制劑具有優(yōu)點(diǎn)。所述藥物制劑不應(yīng)具有含有防腐劑的藥物制劑通常觀察到的基于上述防腐劑的副作用(例如過(guò)敏反應(yīng))并且應(yīng)適于胃腸外給予他噴他多。
[0015]通過(guò)專利權(quán)利要求的主題實(shí)現(xiàn)該目的。
[0016]意外地發(fā)現(xiàn)，這樣的他噴他多呈現(xiàn)防腐性質(zhì)，因此，當(dāng)配制較不穩(wěn)定的組合物(特別是水性液體或半固體組合物)時(shí)，可完全省略防腐劑或至少需要以較低的量存在，以實(shí)現(xiàn)規(guī)定的儲(chǔ)存期限。
[0017]意外地發(fā)現(xiàn)，他噴他多的抗微生物活性取決于pH值。
[0018]此外，意外地發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)給藥和鞘內(nèi)給藥的組合呈現(xiàn)用于治療疼痛的協(xié)同作用。
[0019]本發(fā)明的第一方面涉及一種水性藥物組合物或pH值為至少4.0，優(yōu)選至少4.5，更優(yōu)選至少5.0，還更優(yōu)選至少5.4的其生理上學(xué)可接受的鹽，所述藥物組合物適于胃腸外給予他噴他多。
[0020]就本說(shuō)明書(shū)的目的而言，術(shù)語(yǔ)“他噴他多”包括游離堿((IR，2R) -3- (3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚)以及其任何生理上學(xué)可接受的鹽，特別是鹽酸鹽((IR, 2R) -3-(3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酌.鹽酸鹽)。因此，除非另外明確說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“他噴他多”不僅是指游離堿，而且還指任何生理上學(xué)可接受的鹽。此外，除非另外明確說(shuō)明，否則所有量、含量和濃度為與他噴他多游離堿相關(guān)的等價(jià)物。[0021]基于所述組合物的總重量，優(yōu)選他噴他多的含量在0.0001-20.0重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選0.001-15.0重量％，還更優(yōu)選0.005-10重量％，仍更優(yōu)選0.01-5.0重量％，最優(yōu)選0.05-3.0重量％，特別是0.1-2.0重量％。
[0022]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總重量，他噴他多的含量在0.05-5重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選0.1-4重量％，還更優(yōu)選0.5-3.0重量％，仍更優(yōu)選1.0-2.5重量％，最優(yōu)選1.25-2.25重量％，特別是1.5-2.0重量％。
[0023]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總重量，他噴他多的含量在0.001-2.5重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選0.005-1.0重量％，還更優(yōu)選0.01-0.75重量％，仍更優(yōu)選0.025-0.5重量％，最優(yōu)選0.05-0.25重量％，特別是0.075-0.15重量％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總重量，他噴他多的含量在0.01-3.0重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選0.05-2.8重量％，還更優(yōu)選0.1-2.6重量％，仍更優(yōu)選0.2-2.4重量％，最優(yōu)選0.3-2.2重量％，特別是0.4-2.0重量％。
[0024]已發(fā)現(xiàn)他噴他多的抗微生物作用(其防腐作用)為pH值的函數(shù)。因此，在給定的PH值下，某一最小濃度的他噴他多已足以實(shí)現(xiàn)期望的防腐作用，而在另一 pH值下，需要另一最小濃度的他噴他多以實(shí)現(xiàn)相同的防腐作用。對(duì)于給定的pH值,該最小濃度可通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定。
[0025]基于所述組合物的總體積，優(yōu)選他噴他多的濃度等于或低于100 mg/mL，更優(yōu)選等于或低于75 mg/mL，還更優(yōu)選等于或低于50 mg/mL，仍更優(yōu)選等于或低于40 mg/mL，最優(yōu)選等于或低于35 mg/mL,特別是等于或低于30 mg/mL。
[0026]基于所述組合物的總體積，優(yōu)選他噴他多的濃度在0.01-100 mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.05-75 mg/mL范圍內(nèi)，還更優(yōu)選在0.1-50 mg/mL范圍內(nèi)，仍更優(yōu)選在0.25-30 mg/mL范圍內(nèi)，最優(yōu)選在0.4-25 mg/mL范圍內(nèi)，特別是在0.5-20 mg/mL范圍內(nèi)。
`[0027]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總體積，他噴他多的濃度低于25mg/mL,更優(yōu)選低于20 mg/mL,還更優(yōu)選至多19 mg/mL,仍更優(yōu)選至多18 mg/mL,最優(yōu)選至多17 mg/mL,特別是至多 16 mg/mL。
[0028]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總體積，他噴他多的濃度在17.5±6mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選17.5±5 mg/mL,還更優(yōu)選17.5±4 mg/mL,仍更優(yōu)選17.5±3 mg/mL,最優(yōu)選 17.5±2 mg/mL，特別是 17.5±1 mg/mL。
[0029]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總體積，他噴他多的濃度在15±6mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選15±5 mg/mL,還更優(yōu)選15±4 mg/mL,仍更優(yōu)選15±3 mg/mL,最優(yōu)選15±2 mg/mL,特別是 15± I mg/mL。
[0030]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總體積，他噴他多的濃度在12.5±6mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選12.5±5 mg/mL,還更優(yōu)選12.5±4 mg/mL,仍更優(yōu)選12.5±3 mg/mL,最優(yōu)選 12.5±2 mg/mL，特別是 12.5±1 mg/mL。
[0031]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總體積，他噴他多的濃度在10±6mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選10 ±5 mg/mL,還更優(yōu)選10 ±4 mg/mL,仍更優(yōu)選10 ±3 mg/mL,最優(yōu)選10±2 mg/mL,特別是 10± I mg/mL。
[0032]在再一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總體積，他噴他多的濃度在5±4mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選5±3 mg/mL,還更優(yōu)選5±2 mg/mL,仍更優(yōu)選5± 1.5 mg/mL,最優(yōu)選5±1 mg/mL,特別是 5±0.5 mg/mL。
[0033]在又一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總體積，他噴他多的濃度在0.01-10mg/mL 范圍內(nèi)，更優(yōu)選 0.025-7.5 mg/mL,還更優(yōu)選 0.05-5.0 mg/mL,仍更優(yōu)選 0.1-3.0 mg/mL，最優(yōu)選 0.25-2.0 mg/mL，特別是 0.5-1.5 mg/mL。
[0034]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總重量，他噴他多的含量在1.0±0.9 mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選1.0±0.8 mg/mL,還更優(yōu)選1.0±0.7 mg/mL,仍更優(yōu)選1.0±0.6 mg/mL,甚至更優(yōu)選 1.0±0.5 mg/mL,最優(yōu)選 1.0±0.4 mg/mL,特別是 1.0±0.3mg/mLο
[0035]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總重量，他噴他多的含量在5.0±4.5 mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選5.0±4.0 mg/mL,還更優(yōu)選5.0±3.5 mg/mL,仍更優(yōu)選
5.0 ±3.0 mg/mL，甚至更優(yōu)選 5.0 ±2.5 mg/mL，最優(yōu)選 5.0 ±2.0 mg/mL，特別是 5.0 ± 1.5mg/mL。
[0036]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總重量，他噴他多的含量在10±9mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選10 ±8 mg/mL,還更優(yōu)選10 ±7 mg/mL,仍更優(yōu)選10 ±6 mg/mL,甚至更優(yōu)選 10±5 mg/mL,最優(yōu)選 10±4 mg/mL,特別是 10±3 mg/mL。
[0037]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總重量，他噴他多的含量在15±14mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選15± 12 mg/mL,還更優(yōu)選15± 10 mg/mL,仍更優(yōu)選15±8 mg/mL,甚至更優(yōu)選 15±6 mg/mL,最優(yōu)選 15±4 mg/mL,特別是 15±2 mg/mL。
[0038]術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”包括專門(mén)用于給予人類或動(dòng)物的任何藥物制備物或制劑。優(yōu)選，所述組合物為水性溶液。
[0039]優(yōu)選,基于所述組合物的總重量，組合物的水含量為至少50重量％,更優(yōu)選至少60
重量％，還更優(yōu)選至少70重量％,仍更優(yōu)選至少80重量％,最優(yōu)選至少85重量％,特別是至
少90重量％。
[0040]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總重量，組合物的水含量為至少90重量％，更優(yōu)選至少92重量％,還更優(yōu)選至少95重量％,仍更優(yōu)選至少96重量％,最優(yōu)選至少98重量％，特別是至少99重量％。
[0041 ] 在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總重量，組合物的水含量在90 ±9重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選90 ± 8重量％,還更優(yōu)選90 ± 7重量％,仍更優(yōu)選90 ± 6重量％,最優(yōu)選90 ± 5重量％，特別是90 ± 2.5重量％。
[0042]在再一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總重量，組合物的水含量在95 ±4.5重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選95 ± 4重量％，還更優(yōu)選95 ± 3.5重量％，仍更優(yōu)選95 ± 3重量％，最優(yōu)選95 ± 2重量％，特別是95 土 I重量％。
[0043]在又一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總重量，組合物的水含量在98±1.9重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選98 ± 1.5重量％，還更優(yōu)選98 ± 1.25重量％，仍更優(yōu)選98 ± 1.0重量％，最優(yōu)選98 ±0.75重量％，特別是98±0.5重量％。
[0044]除了水以外，本發(fā)明的組合物還可含有其它溶劑。
[0045]其它合適的溶劑包括所有類型的生理上學(xué)可接受的親水性溶劑，優(yōu)選選自乙醇、甘油、丙二醇、1，3- 丁二醇和聚乙二醇300。
[0046]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物適于局部給予。關(guān)于這一點(diǎn)，局部給予包括每一次將組合物給予等同于病癥部位和/或至少位于附近的部位。特別是，局部給予具有將他噴他多直接遞送至作用的期望部位的目的，從而避免全身副作用。
[0047]優(yōu)選，他噴他多的全身濃度保持在低于治療濃度；即，在治療期間，他噴他多的全身濃度從未達(dá)到當(dāng)僅全身給予藥物時(shí)呈現(xiàn)治療效果所需的水平。
[0048]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物適于全身給予。在該實(shí)施方案中，組合物的給予優(yōu)選具有誘導(dǎo)他噴他多的全身作用的目的。
[0049]本發(fā)明的組合物適于胃腸外給藥，優(yōu)選通過(guò)輸注或注射。
[0050]為了分別滿足輸注和注射溶液劑的高品質(zhì)要求，組合物必須呈現(xiàn)生理上學(xué)可接受的克分子滲透壓濃度和生理上學(xué)可接受的pH。
[0051]等滲氯化鈉溶液(鹽水)例如含有0.9重量％的氯化鈉并且呈現(xiàn)0.308 osmol/L的克分子滲透壓濃度，其接近血液的克分子滲透壓濃度。
[0052]優(yōu)選，組合物的克分子滲透壓濃度為至少0.22 osmol/L,更優(yōu)選至少0.23 osmol/L,還更優(yōu)選至少0.24 osmol/L,仍更優(yōu)選至少0.25 osmol/L,最優(yōu)選至少0.26 osmol/L,特別是至少0.27 osmol/L。
[0053]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物的克分子滲透壓濃度為至多0.36 osmol/L，更優(yōu)選至多0.34 osmol/L,還更優(yōu)選至多0.32 osmol/L,仍更優(yōu)選至多0.31 osmol/L,最優(yōu)選至多 0.30 osmol/L,特別是至多 0.29 osmol/L。
[0054]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物的克分子滲透壓濃度為0.28±0.08 osmol/L,更優(yōu)選0.28±0.06 osmol/L，還更優(yōu)選0.28±0.04 osmol/L，仍更優(yōu)選0.28±0.03 osmol/L，最優(yōu)選 0.28±0.02 osmo`l/L，特別是 0.28±0.01 osmol/L。
[0055]組合物的克分子滲透壓濃度取決于他噴他多和任選的緩沖劑的含量，并且優(yōu)選通過(guò)加入適量的氯化鈉，在組合物的制造期間調(diào)節(jié)。其它等滲劑(例如甘露醇或山梨醇)也可作為備選或另外加入。
[0056]優(yōu)選，本發(fā)明的組合物還含有氯化鈉。
[0057]基于所述組合物的總重量，優(yōu)選氯化鈉的含量為至多2.0重量％，更優(yōu)選至多1.75重量％，還更優(yōu)選至多1.5重量％,仍更優(yōu)選至多1.3重量％,最優(yōu)選至多1.1重量％,特別是至多1.0重量％。
[0058]基于所述組合物的總體積,優(yōu)選氯化鈉的濃度在0.5 mg/mL-25 mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選 1.0 mg/mL-20 mg/mL,還更優(yōu)選 2.0 mg/mL-15 mg/mL,最優(yōu)選 2.5 mg/mL-12 mg/mL,特別是 3 mg/mL-10 mg/mL。
[0059]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總體積，氯化鈉的濃度在9.0 ±8.0mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選9.0 ±5.0 mg/mL,還更優(yōu)選9.0 ±3.0 mg/mL,仍更優(yōu)選9.0 ±2.0 mg/mL,最優(yōu)選 9.0±1.0 mg/mL,特別是 9.0±0.5 mg/mL。
[0060]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總體積，氯化鈉的濃度在8.0±7.0mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選8.0 ±5.0 mg/mL,還更優(yōu)選8.0 ±3.0 mg/mL,仍更優(yōu)選8.0 ±2.0 mg/mL,最優(yōu)選 8.0±1.0 mg/mL,特別是 8.0±0.5 mg/mL。
[0061]在再一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總體積，氯化鈉的濃度在6.0 ±5.0mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選6.0 ±4.0 mg/mL,還更優(yōu)選6.0 ±3.0 mg/mL,仍更優(yōu)選6.0 ±2.0 mg/mL,最優(yōu)選 6.0± 1.0 mg/mL,特別是 6.0±0.5 mg/mL。[0062]在又一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總體積，氯化鈉的濃度在5.0±4.5mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選5.0 ±4.0 mg/mL,還更優(yōu)選5.0 ±3.5 mg/mL,仍更優(yōu)選5.0 ±2.0 mg/mL,最優(yōu)選 5.0± 1.0 mg/mL,特別是 5.0±0.5 mg/mL。
[0063]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物的pH值為至少4.00，至少4.25，至少4.50，至少
4.75，至少5.00,至少5.25或至少5.50 ;更優(yōu)選至少5.75，還更優(yōu)選至少6.00，仍更優(yōu)選至少6.25，甚至更優(yōu)選至少6.50，最優(yōu)選至少6.75，特別是至少7.00。
[0064]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物的pH值為至多7.00，更優(yōu)選至多6.75，還更優(yōu)選至多6.50，仍更優(yōu)選至多6.25，甚至更優(yōu)選至多6.00。
[0065]優(yōu)選，組合物的pH值在5.4-6.5范圍內(nèi)，更優(yōu)選5.5-6.3，還更優(yōu)選5.4-6.0。
[0066]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物的pH值在5.0 ± 1.0范圍內(nèi)，更優(yōu)選5.0±0.9，還更優(yōu)選5.0±0.8，仍更優(yōu)選5.0±0.7，甚至更優(yōu)選5.0±0.6或5.0±0.5，最優(yōu)選
5.0±0.4 或 5.0±0.3，特別是 5.0±0.2 或 5.0±0.I。
[0067]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物的pH值在5.5 ± 1.0范圍內(nèi)，更優(yōu)選5.5±0.9，還更優(yōu)選5.5±0.8，仍更優(yōu)選5.5±0.7，甚至更優(yōu)選5.5±0.6或5.5±0.5，最優(yōu)選
5.5±0.4 或 5.5±0.3，特別是 5.5±0.2 或 5.5±0.I。
[0068]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物的pH值在5.7±0.3范圍內(nèi)，更優(yōu)選5.7±0.25，還更優(yōu)選5.7±0.2，最優(yōu)選5.7±0.15，特別是5.7±0.1。
[0069]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物的pH值在6.0±0.6范圍內(nèi)，更優(yōu)選6.0±0.5，還更優(yōu)選6.0±0.4，甚至更優(yōu)選6.0±0.3，最優(yōu)選6.0±0.2，特別是6.0±0.1。
[0070]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物的pH值在6.5 ± 1.0范圍內(nèi)，更優(yōu)選6.5±0.9，還更優(yōu)選6.5±0.8，仍更優(yōu)選6.5±0.7，甚至更優(yōu)選6.5±0.6或6.5±0.5，最優(yōu)選
6.5±0.4 或 6.5±0.3，特別是 6.5±0.2 或 6.5±0.I。
[0071]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物的pH值在7.0±1.4或7.0±1.3范圍內(nèi)，更優(yōu)選7.0±1.2或7.0±1.1，還更優(yōu)選7.0±1.0或7.0±0.9，仍更優(yōu)選7.0±0.8或7.0±0.7，甚至更優(yōu)選7.0±0.6或7.0±0.5，最優(yōu)選7.0±0.4或7.0±0.3，特別是7.0±0.2或
7.0±0.I。
[0072]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物的pH值在7.5± 1.4或7.5± 1.3范圍內(nèi)，更優(yōu)選7.5±1.2或7.5±1.1，還更優(yōu)選7.5±1.0或7.5±0.9，仍更優(yōu)選7.5±0.8或7.5±0.7，甚至更優(yōu)選7.5±0.6或7.5±0.5，最優(yōu)選7.5±0.4或7.5±0.3，特別是7.5±0.2或
7.5±0.I。
[0073]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物的pH值在8.0±1.4或8.0±1.3范圍內(nèi)，更優(yōu)選8.0±1.2或8.0±1.1，還更優(yōu)選8.0±1.0或8.0±0.9，仍更優(yōu)選8.0±0.8或8.0±0.7，甚至更優(yōu)選8.0±0.6或8.0±0.5，最優(yōu)選8.0±0.4或8.0±0.3，特別是8.0±0.2或
8.0±0.I。
[0074]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物的pH值在8.5±1.4或8.5±1.3范圍內(nèi)，更優(yōu)選8.5±1.2或8.5±1.1，還更優(yōu)選8.5±1.0或8.5±0.9，仍更優(yōu)選8.5±0.8或8.5±0.7，甚至更優(yōu)選8.5±0.6或8.5±0.5，最優(yōu)選8.5±0.4或8.5±0.3，特別是8.5±0.2或
8.5±0.I。
[0075]意外地發(fā)現(xiàn)，他噴他多呈現(xiàn)pH-依賴性抗微生物作用。因此，優(yōu)選將本發(fā)明的組合物的pH值調(diào)節(jié)至在生理上學(xué)可接受的范圍內(nèi)的值，其中他噴他多的抗微生物作用最大化。
[0076]優(yōu)選，本發(fā)明的組合物被緩沖，即，分別含有一種或多種緩沖劑和緩沖系統(tǒng)(即，共軛酸-堿-對(duì))。優(yōu)選的緩沖系統(tǒng)衍生自以下酸:有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、馬來(lái)酸、富馬酸、乳酸、丙二酸、蘋(píng)果酸、杏仁酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸；或無(wú)機(jī)酸，例如磷酸。當(dāng)緩沖系統(tǒng)衍生自以上酸的任一種時(shí)，緩沖系統(tǒng)由所述酸及其共軛堿組成。特別優(yōu)選衍生自乙酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸或磷酸的緩沖系統(tǒng)。
[0077]技術(shù)人員充分認(rèn)識(shí)到，多質(zhì)子酸可形成多于單個(gè)的緩沖系統(tǒng)。例如，檸檬酸為三質(zhì)子酸，由此其形成共軛酸-堿對(duì):檸檬酸-檸檬酸二氫鹽、檸檬酸二氫鹽-檸檬酸氫鹽和檸檬酸氫鹽-檸檬酸鹽。換言之，檸檬酸、檸檬酸二氫鹽和檸檬酸氫鹽中的任一種可為具有共軛堿的緩沖系統(tǒng)的酸。就本說(shuō)明書(shū)的目的而言，表述“緩沖劑和緩沖系統(tǒng)”分別優(yōu)選是指二者(酸及其共軛堿)的量。此外，技術(shù)人員充分認(rèn)識(shí)到，緩沖系統(tǒng)，例如，共軛系統(tǒng)檸檬酸/檸檬酸二氫鈉可通過(guò)加入檸檬酸和適量的氫氧化鈉，或檸檬酸鈉和適量的鹽酸，或檸檬酸和檸檬酸二氫鈉而建立。
[0078]因此，在組合物含有其鹽酸鹽形式的適量的他噴他多的情況下，緩沖系統(tǒng)可通過(guò)加入檸檬酸鈉或其二水合物而建立。
[0079]優(yōu)選，調(diào)節(jié)緩沖劑和緩沖系統(tǒng)(分別，優(yōu)選檸檬酸鈉或其二水合物或乙酸鈉)的濃度，以提供足夠的緩沖能力。
[0080]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總重量，緩沖劑和緩沖系統(tǒng)(分另IJ，優(yōu)選檸檬酸鈉或其二水合物或乙酸鈉)的含量在0.0001-5.0重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選0.0002-2.5重量％，還更優(yōu)選0.0005-1.0重量％，仍更優(yōu)選0.001-0.5重量％，最優(yōu)選0.005-0.25 重量 ％，特別是 0.01-0.1 重量 ％。
[0081]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總重量，緩沖劑和緩沖系統(tǒng)(分另|J，優(yōu)選檸檬酸鈉或其二水`合物或乙酸鈉)的含量在0.0001-5.0重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選0.0002-4.0重量％，還更優(yōu)選0.0005-3.0重量％，仍更優(yōu)選0.001-2.0重量％，最優(yōu)選0.005-1.0 重量 ％，特別是 0.05-0.55 重量 ％。
[0082]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總體積，緩沖劑和緩沖系統(tǒng)(分別，優(yōu)選檸檬酸鈉或其二水合物或乙酸鈉)的濃度在1.0±0.6 mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選1.0±0.5mg/mL,還更優(yōu)選 1.0±0.4 mg/mL,仍更優(yōu)選 1.0±0.3 mg/mL,最優(yōu)選 1.0±0.2 mg/mL,特別是 1.0±0.1 mg/mL ο
[0083]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總體積，緩沖劑和緩沖系統(tǒng)(分別，優(yōu)選檸檬酸鈉或其二水合物或乙酸鈉)的濃度在0.8±0.6 mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選0.8±0.5mg/mL,還更優(yōu)選0.8 ±0.4 mg/mL,仍更優(yōu)選 0.8 ±0.3 mg/mL,最優(yōu)選0.8 ±0.2 mg/mL,特別是 0.8±0.1 mg/mL ο
[0084]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總體積，緩沖劑和緩沖系統(tǒng)(分另IJ，優(yōu)選檸檬酸鈉或其二水合物或乙酸鈉)的濃度在0.6±0.55 mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選0.6 ±0.5 mg/mL,還更優(yōu)選 0.6 ±0.4 mg/mL,仍更優(yōu)選 0.6 ±0.3 mg/mL,最優(yōu)選 0.6 ±0.2mg/mL,特別是 0.6±0.I mg/mL。
[0085]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總體積，緩沖劑和緩沖系統(tǒng)(分另IJ，優(yōu)選檸檬酸鈉或其二水合物或乙酸鈉)的濃度在0.5±0.45 mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選0.5±0.4 mg/mL，還更優(yōu)選 0.5±0.35 mg/mL，仍更優(yōu)選 0.5±0.3 mg/mL，最優(yōu)選 0.5±0.25mg/mL,特別是 0.5±0.I mg/mL。
[0086]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總體積，緩沖劑和緩沖系統(tǒng)(分另IJ，優(yōu)選檸檬酸鈉或其二水合物或乙酸鈉)的濃度在0.4±0.35 mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選0.4±0.3 mg/mL,還更優(yōu)選0.4±0.25 mg/mL,仍更優(yōu)選0.4±0.2 mg/mL,最優(yōu)選0.4±0.15mg/mL,特別是 0.4±0.I mg/mL。
[0087]在再一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總體積，緩沖劑和緩沖系統(tǒng)(分另IJ，優(yōu)選檸檬酸鈉或其二水合物或乙酸鈉)的濃度在0.3±0.25 mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選0.3±0.2 mg/mL，還更優(yōu)選 0.3±0.15 mg/mL，最優(yōu)選 0.3±0.1 mg/mL，特別是 0.3±0.05mg/mL。
[0088]在又一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于所述組合物的總體積，緩沖劑和緩沖系統(tǒng)(分另IJ，優(yōu)選檸檬酸鈉或其二水合物或乙酸鈉)的濃度在0.15±0.14 mg/mL范圍內(nèi)，更優(yōu)選 0.15±0.13 mg/mL，還更優(yōu)選 0.15±0.12 mg/mL，最優(yōu)選 0.15±0.10 mg/mL，特別是0.15±0.05 mg/mL。
[0089]優(yōu)選，組合物不含任何防腐劑。就本說(shuō)明書(shū)的目的而言，“防腐劑”優(yōu)選是指通常加入到藥物組合物中以保存它們防止微生物降解或微生物生長(zhǎng)的任何物質(zhì)。關(guān)于這一點(diǎn)，微生物生長(zhǎng)通常起到必不可少的作用，即，防腐劑用于避免微生物污染的主要目的。作為次要方面，還可期望避免微生物分別對(duì)活性成分和賦形劑的任何作用，即，避免微生物降解。
[0090]防腐劑的代表性實(shí)例包括苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、苯甲酸鈉、芐醇、溴硝丙二醇、西曲溴銨(cetrimide)、西吡氯銨、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、?？颂驵?、咪脲(imidurea)、苯酹、苯氧基乙醇、苯基乙醇、苯基萊硝酸鹽、丙二醇、丙酸鈉、硫柳汞、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、 對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸異丁酯、對(duì)羥基苯甲酸芐酯、山梨酸和山梨酸鉀。
[0091]意外地發(fā)現(xiàn)，這樣的他噴他多呈現(xiàn)防腐性質(zhì)，并且他噴他多的抗微生物活性取決于組合物的PH值。
[0092]當(dāng)他噴他多的含量足夠高并且組合物具有適當(dāng)?shù)膒H值，使得由于其防腐性質(zhì)，通過(guò)存在藥物本身，可實(shí)現(xiàn)期望的儲(chǔ)存期限或使用穩(wěn)定性時(shí)，優(yōu)選在組合物中完全不存在防腐劑。如以上提及的，他噴他多的防腐性質(zhì)為pH值的函數(shù)，因此，在一個(gè)pH值下，可能需要加入另一種防腐劑，而在另一 PH值下，可完全省略。優(yōu)選，在這些情況下，基于所述組合物的總體積，他噴他多的濃度為至少1.0 mg/mL或至少5.0 mg/mL,更優(yōu)選至少10 mg/mL,至少 12 mg/mL 或至少 14 mg/mL。
[0093]就本說(shuō)明書(shū)的目的而言，優(yōu)選區(qū)分儲(chǔ)存期限與使用中的穩(wěn)定性。儲(chǔ)存期限優(yōu)選是指藥物組合物的封閉的容器的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。使用中的穩(wěn)定性優(yōu)選是指含有已使用一次的多劑量單位制劑的儲(chǔ)存容器。通常，多劑量單位制劑的儲(chǔ)存期限比其使用中的穩(wěn)定性長(zhǎng)得多。
[0094]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物另外含有防腐劑，其優(yōu)選選自苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、苯甲酸鈉、芐醇、溴硝丙二醇、西曲溴銨、西吡氯銨、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、苯基汞硝酸鹽、丙二醇、丙酸鈉、硫柳汞、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸異丁酯、對(duì)羥基苯甲酸芐酯、山梨酸和山梨酸鉀。[0095]意外地發(fā)現(xiàn)，與含有對(duì)羥基苯甲酸酯的水性他噴他多組合物相比，含有苯甲酸鈉的水性他噴他多組合物顯示較少的總降解產(chǎn)物。
[0096]因此，苯甲酸鈉為本發(fā)明的特別優(yōu)選的防腐劑。
[0097]基于所述組合物的總重量，優(yōu)選防腐劑(優(yōu)選苯甲酸或其鈉鹽)的含量為至多5.0重量％，更優(yōu)選至多4.0重量％，還更優(yōu)選至多3.0重量％，仍更優(yōu)選至多2.0重量％，最優(yōu)選至多1.0重量％，特別是至多0.5重量％。含量可取決于組合物的pH值。
[0098]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，防腐劑的含量為至多90%，更優(yōu)選至多80%，還更優(yōu)選至多70%，仍更優(yōu)選至多60%，最優(yōu)選至多50%，特別是至多40%的含量，該含量是根據(jù)歐洲藥典(Ph.Eur.)，為了在不存在他噴他多的情況下足以保存藥物組合物，考慮其儲(chǔ)存期限，或者在多劑量單位制劑的情況下，任選考慮其使用中的穩(wěn)定性而需要的。如果(a)到第7天時(shí)，活細(xì)菌的濃度降低至不多于初始濃度的0.1% ;和(b)在28-天測(cè)試階段的剩余時(shí)間期間，各測(cè)試微生物的濃度保持在或低于這些指定的水平，則滿足根據(jù)歐洲藥典的充分防腐的標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)更具體地在實(shí)驗(yàn)部分中定義。
[0099]優(yōu)選，本發(fā)明的組合物呈現(xiàn)遵從歐洲藥典(優(yōu)選其2010版本)要求的抗微生物穩(wěn)固性。優(yōu)選，實(shí)現(xiàn)針對(duì)金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、沙門(mén)氏菌屬、白色念珠菌和/或黑曲霉的抗微生物穩(wěn)固性，優(yōu)選滿足在7天后log降低為1，優(yōu)選為3，并且在28天后不升高的要求。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，實(shí)現(xiàn)抗微生物穩(wěn)固性，針對(duì)細(xì)菌，滿足在14天后log降低為3的要求，而針對(duì)霉菌和酵母，滿足在14天后log降低為I的要求。
[0100]優(yōu)選，在加速儲(chǔ)存條件下，本發(fā)明的組合物呈現(xiàn)儲(chǔ)存期限為至少I個(gè)月，更優(yōu)選至少2個(gè)月，還更優(yōu)選至少3個(gè)月，仍更優(yōu)選至少4個(gè)月，最優(yōu)選至少5個(gè)月，特別是至少6個(gè)月。優(yōu)選，根據(jù)歐洲藥典確定儲(chǔ)存期限，特別是如在實(shí)驗(yàn)部分中描述的。加速儲(chǔ)存條件優(yōu)選是指 40±2°C /75% RH。
`[0101]優(yōu)選，在環(huán)境條件下，本發(fā)明的組合物呈現(xiàn)儲(chǔ)存期限為至少6個(gè)月，更優(yōu)選至少12個(gè)月，還更優(yōu)選至少15個(gè)月，仍更優(yōu)選至少18個(gè)月，最優(yōu)選至少21個(gè)月，特別是至少24個(gè)月。
[0102]優(yōu)選，本發(fā)明的組合物為多劑量單位制劑，在環(huán)境條件下，呈現(xiàn)使用中的穩(wěn)定性為至少I周，更優(yōu)選至少2周，還更優(yōu)選至少3周，仍更優(yōu)選至少4周，最優(yōu)選至少5周，特別是至少6周。
[0103]考慮本發(fā)明的組合物，特別優(yōu)選的實(shí)施方案E1-E8匯總于下表:
【權(quán)利要求】
1.一種水性藥物組合物，所述組合物適于胃腸外給予他噴他多或pH值為至少5.4的其生理上學(xué)可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物適于局部和/或全身給予。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，所述組合物適于通過(guò)注射或輸注給予。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中基于所述組合物的總體積，他噴他多的濃度低于 50 mg/mL。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物另外含有緩沖劑。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物不含任何防腐劑。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物的克分子滲透壓濃度為至少0.25osmol/L。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物適于與麻醉劑聯(lián)合給予。
9.一種藥物劑型，所述劑型包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物。
10.權(quán)利要求9的劑型，所述劑型適于兒科學(xué)給藥。
11.權(quán)利要求9或10的劑型，所述劑型為貯庫(kù)制劑。
12.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的組合物或權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)的劑型，其用于治療疼痛。`
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述疼痛選自糖尿病性神經(jīng)病疼痛、癌癥疼痛、手術(shù)期間和/或手術(shù)后疼痛。
14.權(quán)利要求12或13的組合物，其中肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、硬膜外、鞘內(nèi)、脊柱內(nèi)和/或腦室內(nèi)進(jìn)行給予。
15.權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)的組合物，其中待給予的他噴他多的劑量由患者調(diào)節(jié)。
【文檔編號(hào)】A61K31/137GK103501775SQ201280011685
【公開(kāi)日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2012年3月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月4日
【發(fā)明者】T.克里斯托弗, S.K.K.英赫爾布雷希特, R.C.A.恩布雷希茨, E.武爾斯滕, K.席內(nèi), M.席勒, P.布洛姆斯-芬克, U.萊茵霍爾德, U.法伊爾 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司