用于口服給予的他噴他多含水藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含他噴他多(tapentadol)或其生理學(xué)可接受的鹽且適于口服給予的含水藥物組合物。所述組合物具有極好的儲存穩(wěn)定性，而不依賴于高含量防腐劑的存在。
【專利說明】用于口服給予的他噴他多含水藥物制劑
[0001]本發(fā)明涉及包含他噴他多(tapentadol)或其生理學(xué)可接受的鹽且適合于口服給予的含水藥物組合物。
[0002]他噴他多是一種中樞神經(jīng)作用鎮(zhèn)痛劑，其具有雙重作用模式，作為μ -阿片受體激動劑和作為去甲腎上腺素再攝取抑制劑(參見τ.Μ.Tzschentke等，Drugs of thefuture (未來藥物)，2006, 12，1053-1061)。他噴他多的固體口服劑型可從現(xiàn)有技術(shù)中獲知，例如 WO 02/067651、WO 03/035053、WO 2006/002886、WO 2007/128412、WO2007/128413、WO 2008/110323, WO 2009/092601, WO 2009/067703、和 US 2007-128412。
[0003]然而，包含他噴他多的固體口服劑型并不是在各個方面都令人滿意，需要有與已知的固體口服劑型相比更有優(yōu)勢的藥物制劑。
[0004]最終產(chǎn)品中的活性成分的穩(wěn)定性是制劑師主要關(guān)注的方面。通常，藥物物質(zhì)在含水介質(zhì)中比固體劑型更不穩(wěn)定，正確地穩(wěn)定并保存液體含水制劑例如溶液劑、混懸劑和乳劑是重要的。在這些產(chǎn)品中可發(fā)生酸堿反應(yīng)、酸或堿催化、氧化和還原。這些反應(yīng)可能是由藥物物質(zhì)-成分的相互作用、成分-成分的相互作用或容器-產(chǎn)品的相互作用引起的。對于PH敏感的化合物來說，任何這些相互作用可能改變pH并可能導(dǎo)致沉淀。
[0005]氧化不穩(wěn)定藥物物質(zhì)或維生素、精油和幾乎所有脂肪和油可以通過自氧化被氧化。這類反應(yīng)可以由熱、光、過氧化物或其它不穩(wěn)定化合物或重金屬例如銅或鐵引發(fā)。
[0006]可以通過使用螯 合劑例如EDTA使痕量金屬的作用最小化。抗氧化劑可以通過在自由基形成時與其快速反應(yīng)(淬滅)來阻礙或延緩氧化。常見的抗氧化劑包括沒食子酸丙酯、辛酯和十二酯，丁基羥基茴香醚(BHA)，丁基羥基甲苯(BHT)，抗壞血酸，抗壞血酸鈉，單硫代甘油，焦亞硫酸鉀或鈉，丙酸，沒食子酸丙酯，亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉和生育酚或維生素E0
[0007]除了使藥物制劑穩(wěn)定抗化學(xué)和物理降解外，液體和半固體制劑，特別是多劑量制劑，通常必須防止微生物污染。與固體制劑相反，含水溶液劑、糖漿、乳劑和混懸劑通常為微生物例如霉菌、酵母和細菌(例如銅綠假單胞菌iPseudomorms jerwgifliosa)、大腸桿菌{E.Cb7i)、沙門氏菌{Salmonella 577/7.)、金黃色葡萄球菌{Staphylococcus atfreiAs)、白色念珠菌{Candida albicans)、黑曲霉{Aspergillus niger))提供了極好的生長介質(zhì)。這些微生物的污染可能發(fā)生在制造過程中或者從多劑量制劑中取一次劑量時。當制劑中存在足量的水時這些微生物開始生長。
[0008]眼用和注射制劑通常通過高壓蒸汽或過濾進行滅菌。但是，它們中許多要求存在抗菌防腐劑以在它們規(guī)定的保存期限內(nèi)保持無菌條件，特別是對于多劑量制劑。
[0009]當需要防腐劑時，基于數(shù)種考慮進行選擇，具體為使用部位是內(nèi)服、外用或眼用(更多細節(jié)可以參見 Remington, The Science and Practice of Pharmacy (藥學(xué)科學(xué)與應(yīng)用)，第 21 版，Lippincott Williams & Wilkins, 2005)。
[0010]許多用于口服給予的液體制劑，特別是多劑量制劑，包含對羥基苯甲酸酯作為防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯(甲基-4-羥基苯甲酸酯)和對羥基苯甲酸丙酯(丙基-4-羥基苯甲酸酯)。例如，在德意志聯(lián)邦共和國中，包含對羥基苯甲酸酯的液體口服制劑以下列商標商品化:ben-u_ron?、Cetirizin-ratiopharm?> Pipamperon HEXAL?、Sedotussin?、TALOXA?、Truxar、XUSAL?、talvosilen?和Timoni?。其它商品化的液體制劑包含山梨酸或其鉀鹽作為防腐劑，例如布洛芬液體制劑和嗎啡液體制劑。
[0011]由于這些制劑中輔劑和添加劑的數(shù)量，推薦將所有成分列在容器上以減少當給予這些產(chǎn)品時過敏患者面臨的風(fēng)險。
[0012]在例如滴鼻劑和噴霧劑中也廣泛使用防腐劑苯扎氯銨和山梨酸鉀。近來，報道了由苯扎氯銨和山梨酸鉀引起的粘膜損傷造成的副作用(參見C.Y.Ho等，Am J Rhinol.2008, 22(2)，125-9)。就防腐劑在局部眼科治療中的超敏反應(yīng)而言，季銨(苯扎氯銨)通常與刺激物毒性反應(yīng)有關(guān)，而有機汞制劑(硫柳汞)和醇類(氯丁醇)分別與過敏反應(yīng)有高度相關(guān)性(參見J.Hong等，Curr Opin Allergy Clin Immunol.2009, 9(5)，447-53)。許多與皮膚暴露相關(guān)的接觸性過敏反應(yīng)的病例中涉及到對羥基苯甲酸酯(參見M.G.Soni等，F(xiàn)ood Chem Toxicol.2001, 39(6)，513-32)，并且已報道其產(chǎn)生微弱的雌激素活性(參見 S.0ishi, Food Chem Toxicol.2002，40(12)，1807-13 和 M.G.Soni 等，F(xiàn)oodChem Toxicol.2005，43(7)，985-015)。
[0013]由于已知防腐劑的這些不希望的副作用，提供以下用于口服給予的藥物組合物是合乎需要的:其在缺乏防腐劑或至少是在存在相對低數(shù)量防腐劑的情況下顯示出足夠的保存期限和使用穩(wěn)定性。
[0014]WO 2008/110323公開了為注射目的的在IL水中含有20 g (1R，2R)-3-(3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_酚鹽酸鹽的用于腸胃外給予的組合物，通過加入NaCl使其等滲化。
[0015]本發(fā)明的一個目的是提供優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)藥物制劑的他噴他多藥物制劑。所述藥物制劑不應(yīng)具有包含防腐劑的藥物制劑中通常可見的基于上述防腐劑的副作用，例如過敏反應(yīng)。
[0016]該目的通過本專利請求保護的主題實現(xiàn)。
[0017]已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)他噴他多同樣表現(xiàn)出防腐性質(zhì)，因此，當配制相對不穩(wěn)定的組合物，特別是含水液體或半固體組合物時，要達到規(guī)定的保存期限，防腐劑可以完全省略或者至少需要以相對低的數(shù)量存在。
[0018]本發(fā)明的第一個方面涉及包含他噴他多或其生理學(xué)可接受的鹽且適合于口服給予的含水藥物組合物。
[0019]為了說明的目的，術(shù)語“他噴他多”包括游離堿((IR，2R) -3- (3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚)以及任何其生理學(xué)可接受的鹽，特別是鹽酸鹽((IR, 2R) -3- (3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酌.鹽酸鹽)。因此，除非另有明確說明，術(shù)語“他噴他多”不僅指游離堿，而且還指任何生理學(xué)可接受的鹽。而且，除非另有明確說明，所有的量、含量和濃度與他噴他多游離堿是等同的。
[0020]本發(fā)明的組合物是含水的。為了說明的目的，術(shù)語“含水的”指其水含量優(yōu)選大于由于其成分具有或多或少的顯著吸濕性質(zhì)而自大氣變得潮濕的固體藥物劑型的典型水含量。
[0021]優(yōu)選地，基于組合物總重量計，組合物的水含量為至少0.5 wt._%，更優(yōu)選至少1.0wt.-%,更優(yōu)選至少2.0 wt.-%,更優(yōu)選至少3.0 wt.-%,最優(yōu)選至少4.0 wt.-%,特別是至少5.0 wt.-%0
[0022]在優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總重量計，組合物的水含量為至少5 wt._%，更優(yōu)選至少10 wt.-%,更優(yōu)選至少20 wt.-%,更優(yōu)選至少30 wt.-%,最優(yōu)選至少40 wt.-%,特別是至少50 wt.-%。
[0023]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總重量計，組合物的水含量在35±30wt.-%的范圍內(nèi)，更優(yōu)選35 土 25 wt.-%，更優(yōu)選35 土 20 wt.-%，更優(yōu)選35 ± 15 wt.-%，最優(yōu)選 35±10 wt.-%，特別是 35±5 wt.-%。
[0024]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總重量計，組合物的水含量在45±30wt.-%的范圍內(nèi)，更優(yōu)選45 ±25 wt.-%，更優(yōu)選45 ±20 wt.-%，更優(yōu)選45 ± 15 wt.-%，最優(yōu)選 45 ± 10 wt.-%，特別是 45 ± 5 wt.-%。
[0025]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總重量計，組合物的水含量在55±30wt.-%的范圍內(nèi)，更優(yōu)選55土25 wt.-%，更優(yōu)選55土20 wt.-%，更優(yōu)選55土 15 wt.-%，最優(yōu)選 55±10 wt.-%，特別是 55±5 wt.-%。
[0026]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總重量計，組合物的水含量在65 ± 30wt.-%的范圍內(nèi)，更優(yōu)選65 ±25 wt.-%，更優(yōu)選65 ±20 wt.-%，更優(yōu)選65 ± 15 wt.-%，最優(yōu)選 65 ±10 wt.-%，特別是 65 ±5 wt.-%。
[0027]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總重量計，組合物的水含量在75±24wt.-%的范圍內(nèi)，更優(yōu)選75 土 22 wt.-%，更優(yōu)選75 土 20 wt.-%，更優(yōu)選75 ± 15 wt.-%，最優(yōu)選 75±10 wt.-%，特別是 75±5 wt.-%。
[0028]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總重量計，組合物的水含量在85±14wt.-%的范圍內(nèi)，更優(yōu)選85± 12 wt.-%，更優(yōu)選85± 10 wt.-%，最優(yōu)選85±7.5 wt.-%，特別是 85 ±5 wt.-%。
[0029]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總重量計，組合物的水含量在95±4.75wt.-%的范圍內(nèi)，更優(yōu)選95 ±4.5 wt.-%,更優(yōu)選95 ±4 wt.-%,更優(yōu)選95 ±3.5 wt.-%,最優(yōu)選 95±3 wt.-%，特別是 95±2.5 wt.-%。
[0030]在優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總重量計，組合物的水含量在75-99.99 wt.-%的范圍內(nèi)，更優(yōu)選80-99.98 wt.-%，更優(yōu)選85-99.95 wt.-%，更優(yōu)選90-99.9 wt.-%，最優(yōu)選95-99.7 wt.-%，特別是 96.5-99.5 wt.-%。
[0031]在優(yōu)選的實施方案中，組合物的粘度在15±12 mPas的范圍內(nèi)，更優(yōu)選15±10mPas,更優(yōu)選 15±8 mPas,更優(yōu)選 15±6 mPas,最優(yōu)選 15±4 mPas,特別是 15±2 mPas。
[0032]在另一個優(yōu)選的實施方案中，組合物的粘度在30±28 mPas的范圍內(nèi)，更優(yōu)選30±20 mPas，更優(yōu)選 30±16 mPas，更優(yōu)選 30± 12 mPas，最優(yōu)選 30±8 mPas，特別是 30±4
mPaSo
[0033]在另一個優(yōu)選的實施方案中，組合物的粘度在60±56 mPas的范圍內(nèi)，更優(yōu)選60 ±40 11^38，更優(yōu)選60±32 11^38，更優(yōu)選60±24 mPas，最優(yōu)選 60± 16 11^38，特別是60±8
mPaSo
[0034]在另一個優(yōu)選的實施方案中，組合物的粘度在120±112 mPas的范圍內(nèi)，更優(yōu)選120±80 mPas，更優(yōu)選 120±64 mPas，更優(yōu)選 120±48 mPas，最優(yōu)選 120±32 mPas，特別是120 + 16 mPaSo[0035]在另一個優(yōu)選的實施方案中，組合物的粘度在240±224 mPas的范圍內(nèi)，更優(yōu)選240±160 mPas，更優(yōu)選 240±128 mPas，更優(yōu)選 240±96 mPas，最優(yōu)選 240±64 mPas，特別是 240±32 mPas。
[0036]在另一個優(yōu)選的實施方案中，組合物的粘度在500±400 mPas的范圍內(nèi)，更優(yōu)選500 ±300 mPas，更優(yōu)選 500±200 mPas，更優(yōu)選 500± 150 mPas，最優(yōu)選 500± 100 mPas，特別是 500±50 mPas.,
[0037]技術(shù)人員知道如何測定藥物組合物的粘度。優(yōu)選地，在室溫下測定粘度。
[0038]除了水之外，本發(fā)明的組合物還可以包含其它溶劑。
[0039]其它合適的溶劑包括在室溫下通常是液體的所有生理學(xué)可接受的物質(zhì)。優(yōu)選地，其它溶劑是水溶性的或水混溶性的。其它溶劑可選自丙二醇、乙醇、聚(乙二醇)或PEG、碳酸丙烯、二甘醇、單乙醚、泊洛沙姆、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、甘油及其混合物。
[0040]其它溶劑包括表面活性劑(乳化劑)和/或脂肪。
[0041]在優(yōu)選的實施方案中，所述組合物包含表面活性劑。在優(yōu)選的實施方案中，所述組合物包含單一表面活性劑。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述組合物包含兩種或更多種表面活性劑的混合物。
[0042]優(yōu)選地，表面活性劑具有至少10的親水親油平衡值(HLB)。更優(yōu)選地，親水親油平衡值(HLB)為至少12。最優(yōu)選地，親水親油平衡值(HLB)的范圍為14-16。
[0043]表面活性劑可以是離子表面活性劑、兩性表面活性劑或非離子表面活性劑。
[0044]在優(yōu)選的實施方案中， 表面活性劑是離子的，特別是陰離子的。合適的陰離子表面活性劑包括但不限于月桂基硫酸鈉(十二烷基硫酸鈉)、鯨蠟硬脂基硫酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉(多庫酯鈉)、及其相應(yīng)的鉀或鈣鹽。
[0045]在另一個優(yōu)選的實施方案中，表面活性劑是非離子的。適合的非離子表面活性劑包括但不限于:
-聚氧乙烯-山梨坦-脂肪酸酯，例如單-和三-月桂酰酯、棕櫚酰酯、硬脂酰酯和油酰酯，例如已知名稱為“聚山梨酯”的并且可以商品名“Tween?”市購的種類，包括表面活性劑tween 20 [聚氧乙烯(20)山梨坦單月桂酸酯]、tween 40 [聚氧乙烯(20)山梨坦單棕櫚酸酯]、tween 60 [聚氧乙烯(20)山梨坦單硬脂酸酯]、tween 65 [聚氧乙烯(20)山梨坦三硬脂酸酯]、tween 80 [聚氧乙烯(20)山梨坦單油酸酯]、tween 85 [聚氧乙烯(20)山梨坦三油酸酯]、tween 21 [聚氧乙烯(4)山梨坦單月桂酸酯]和tween 81 [聚氧乙烯
(5)山梨坦單油酸酯];
-聚氧乙烯脂肪酸酯，所述脂肪酸優(yōu)選具有大約8至大約18個碳原子，例如聚氧乙烯12-羥基硬脂酸酯，例如已知并可以商品名“Solutor”市購的種類；
-聚氧乙烯α -生育酚琥珀酸酯，例如D- α -生育酚-PEG-1000-琥珀酸酯(TPGS)；
-聚乙二醇甘油酯，例如已知并可以商品名“Gelucire?”和“Labrasol?”市購的種類；-天然或氫化蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，例如各種已知的并可以商品名“Cremophor?”市購的液體表面活性劑；
-甘油脂肪酸酯，例如單-和三-月桂酰酯、棕櫚酰酯、硬脂酰酯和油酰酯，例如已知并可以商品名“Peceol?”市購的單油酸甘油酯40。
[0046]脂肪的實例包括甘油單硬脂酸酯、甘油單棕櫚酸酯、硬脂酸、硬脂酸二乙二醇酯、甘油三油酸酯、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、鯨蠟硬脂醇等。
[0047]但是，優(yōu)選水是本發(fā)明的組合物的唯一液體成分。
[0048]根據(jù)本發(fā)明的組合物適合于口服給予。就這方面而言，口服給予包括經(jīng)口腔的各種給予，例如經(jīng)口服、舌下、經(jīng)頰(buccal)等。優(yōu)選地，口服給予的目的是通過吞咽進行系統(tǒng)性給予他噴他多。
[0049]術(shù)語“藥物組合物”包括用于給予人或動物而定制的任何藥物制品或制劑。優(yōu)選地，所述組合物包含一種或多種生理學(xué)可接受的載體(優(yōu)選水)和/或輔劑。所述藥物組合物可以是藥物劑型的亞單位，例如膠囊的液體核。
[0050]優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物被緩沖，即分別包含一種或多種緩沖液和緩沖系統(tǒng)(即共軛酸堿對)。優(yōu)選緩沖系統(tǒng)來源于下述酸:有機酸例如乙酸、丙酸、馬來酸、富馬酸、丙二酸、蘋果酸、扁桃酸、檸檬酸、酒石酸；或無機酸例如磷酸。特別優(yōu)選檸檬酸或一水合檸檬酸。當緩沖系統(tǒng)來源于任何上述酸時，所述緩沖系統(tǒng)由所述酸和其共軛堿組成。
[0051 ] 令人驚訝地發(fā)現(xiàn)他噴他多的抗菌活性依賴于pH值。
[0052]優(yōu)選地，組合物的pH值在3.0-6.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選3.0-6.0,更優(yōu)選3.0-5.5，更優(yōu)選3.0-5.0，最優(yōu)選3.2-4.8，特別是3.4-4.6。也可以是更高的pH值，例如3.0-9.0、3.0_8.5、3.0_8.0 或 3.0_7.5。
[0053]在優(yōu)選的實施方案中，組合物的pH值在3.0±1.4或3.0±1.3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選3.0±1.2 或 3.0±1.1，更優(yōu)選 3.0±1.0 或 3.0±0.9，更優(yōu)選 3.0±0.8 或 3.0±0.7，更優(yōu)選 3.0±0.6 或 3.0±0.5，最優(yōu)選 3.0±0.4 或 3.0±0.3，特別是 3.0±0.2 或 3.0±0.1。
[0054]在優(yōu)選的實施方案中，組合物的pH值在3.5±1.4或3.5±1.3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選
3.5±1.2 或 3.5±1.1，更優(yōu)選 3.5±1.0 或 3.5±0.9，更優(yōu)選 3.5±0.8 或 3.5±0.7，更優(yōu)選 3.5±0.6 或 3.5±0.5，最優(yōu)選 3.5±0.4 或 3.5±0.3，特別是 3.5±0.2 或 3.5±0.1。
[0055]在優(yōu)選的實施方案中，組合物的pH值在4.0±1.4或4.0±1.3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選
4.0±1.2 或 4.0±1.1，更優(yōu)選 4.0±1.0 或 4.0±0.9，更優(yōu)選 4.0±0.8 或 4.0±0.7，更優(yōu)選 4.0±0.6 或 4.0±0.5，最優(yōu)選 4.0±0.4 或 4.0±0.3，特別是 4.0±0.2 或 4.0±0.I。
[0056]在優(yōu)選的實施方案中，組合物的pH值在4.5±1.4或4.5±1.3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選
4.5±1.2 或 4.5±1.1，更優(yōu)選 4.5±1.0 或 4.5±0.9，更優(yōu)選 4.5±0.8 或 4.5±0.7，更優(yōu)選 4.5±0.6 或 4.5±0.5，最優(yōu)選 4.5±0.4 或 4.5±0.3，特別是 4.5±0.2 或 4.5±0.I。
[0057]在優(yōu)選的實施方案中，組合物的pH值在5.0±1.4或5.0±1.3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選
5.0±1.2 或 5.0±1.1，更優(yōu)選 5.0±1.0 或 5.0±0.9，更優(yōu)選 5.0±0.8 或 5.0±0.7，更優(yōu)選 5.0±0.6 或 5.0±0.5，最優(yōu)選 5.0±0.4 或 5.0±0.3，特別是 5.0±0.2 或 5.0±0.1。
[0058]在優(yōu)選的實施方案中，組合物的pH值在5.5±1.4或5.5±1.3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選
5.5±1.2 或 5.5±1.1，更優(yōu)選 5.5±1.0 或 5.5±0.9，更優(yōu)選 5.5±0.8 或 5.5±0.7，更優(yōu)選 5.5±0.6 或 5.5±0.5，最優(yōu)選 5.5±0.4 或 5.5±0.3，特別是 5.5±0.2 或 5.5±0.1。
[0059]在優(yōu)選的實施方案中，組合物的pH值在6.0±1.4或6.0±1.3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選
6.0±1.2 或 6.0±1.1，更優(yōu)選 6.0±1.0 或 6.0±0.9，更優(yōu)選 6.0±0.8 或 6.0±0.7，更優(yōu)選 6.0±0.6 或 6.0±0.5，最優(yōu)選 6.0±0.4 或 6.0±0.3，特別是 6.0±0.2 或 6.0±0.I。
[0060]在優(yōu)選的實施方案中，組合物的pH值在6.5±1.4或6.5±1.3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選
6.5±1.2 或 6.5±1.1，更優(yōu)選 6.5±1.0 或 6.5±0.9，更優(yōu)選 6.5±0.8 或 6.5±0.7，更優(yōu)選 6.5±0.6 或 6.5±0.5，最優(yōu)選 6.5±0.4 或 6.5±0.3，特別是 6.5±0.2 或 6.5±0.I。
[0061]在優(yōu)選的實施方案中，組合物的pH值在7.0±1.4或7.0±1.3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選
7.0±1.2 或 7.0±1.1，更優(yōu)選 7.0±1.0 或 7.0±0.9，更優(yōu)選 7.0±0.8 或 7.0±0.7，更優(yōu)選 7.0±0.6 或 7.0±0.5，最優(yōu)選 7.0±0.4 或 7.0±0.3，特別是 7.0±0.2 或 7.0±0.1。
[0062]在優(yōu)選的實施方案中，組合物的pH值在7.5±1.4或7.5±1.3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選
7.5±1.2 或 7.5±1.1，更優(yōu)選 7.5±1.0 或 7.5±0.9，更優(yōu)選 7.5±0.8 或 7.5±0.7，更優(yōu)選 7.5±0.6 或 7.5±0.5，最優(yōu)選 7.5±0.4 或 7.5±0.3，特別是 7.5±0.2 或 7.5±0.1。
[0063]在優(yōu)選的實施方案中，組合物的pH值在8.0±1.4或8.0±1.3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選
8.0±1.2 或 8.0±1.1，更優(yōu)選 8.0±1.0 或 8.0±0.9，更優(yōu)選 8.0±0.8 或 8.0±0.7，更優(yōu)選 8.0±0.6 或 8.0±0.5，最優(yōu)選 8.0±0.4 或 8.0±0.3，特別是 8.0±0.2 或 8.0±0.1。
[0064]在優(yōu)選的實施方案中，組合物的pH值在8.5±1.4或8.5±1.3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選
8.5±1.2 或 8.5±1.1，更優(yōu)選 8.5±1.0 或 8.5±0.9，更優(yōu)選 8.5±0.8 或 8.5±0.7，更優(yōu)選 8.5±0.6 或 8.5±0.5，最優(yōu)選 8.5±0.4 或 8.5±0.3，特別是 8.5±0.2 或 8.5±0.1。
[0065]在優(yōu)選的實施方案中，組合物的pH值在9.0±1.4或9.0±1.3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選
9.0±1.2 或 9.0±1.1，更優(yōu)選 9.0±1.0 或 9.0±0.9，更優(yōu)選 9.0±0.8 或 9.0±0.7，更優(yōu)選 9.0±0.6 或 9.0±0.5`，最優(yōu)選 9.0±0.4 或 9.0±0.3，特別是 9.0±0.2 或 9.0±0.1。
[0066]優(yōu)選地，分別調(diào)整緩沖液和緩沖系統(tǒng)(優(yōu)選為檸檬酸或其一水合物)的濃度以提供足夠的緩沖能力。
[0067]優(yōu)選地，基于組合物總重量計，緩沖液和緩沖系統(tǒng)(優(yōu)選為檸檬酸或其一水合物)的含量分別在0.0001-5.0 wt.-%的范圍內(nèi)，更優(yōu)選0.0005-4.5 wt.-%，更優(yōu)選0.001-4.0wt.-%，更優(yōu)選 0.005-3.5 wt.-%，最優(yōu)選 0.01-3.0 wt.-%，特別是 0.05- 2.5 wt.-%。
[0068]在優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總體積計，緩沖劑和緩沖系統(tǒng)(優(yōu)選為檸檬酸或其一水合物)的濃度分別在1.0±0.6 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選1.0±0.5 mg/mL,更優(yōu)選1.0±0.4 mg/mL,更優(yōu)選 1.0±0.3 mg/mL,最優(yōu)選 1.0±0.2 mg/mL,特別是 1.0±0.I mg/
mLo
[0069]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總體積計，緩沖劑和緩沖系統(tǒng)(優(yōu)選為檸檬酸或其一水合物)的濃度分別在1.5±0.6 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選1.5±0.5 mg/mL,更優(yōu)選 1.5±0.4 mg/mL,更優(yōu)選 1.5±0.3 mg/mL,最優(yōu)選 1.5±0.2 mg/mL,特別是 1.5±0.Img/mL。
[0070]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總體積計，緩沖劑和緩沖系統(tǒng)(優(yōu)選為檸檬酸或其一水合物)的濃度分別在2.0±0.6 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選2.0±0.5 mg/mL,更優(yōu)選 2.0±0.4 mg/mL，更優(yōu)選 2.0±0.3 mg/mL，最優(yōu)選 2.0±0.2 mg/mL，特別是 2.0±0.1mg/mL。
[0071]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總體積計，緩沖劑和緩沖系統(tǒng)(優(yōu)選為檸檬酸或其一水合物)的濃度分別在2.5±0.6 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選2.5±0.5 mg/mL,更優(yōu)選 2.5±0.4 mg/mL，更優(yōu)選 2.5±0.3 mg/mL，最優(yōu)選 2.5±0.2 mg/mL，特別是 2.5±0.1mg/mL。
[0072]技術(shù)人員能夠充分認識到多質(zhì)子酸能夠形成超過一個單一的緩沖系統(tǒng)。例如，檸檬酸是一種三質(zhì)子酸，因此它形成共軛酸堿對檸檬酸-檸檬酸二氫鹽、檸檬酸二氫鹽-朽1檬酸氫鹽和檸檬酸氫鹽-檸檬酸鹽。換句話說，檸檬酸、檸檬酸二氫鹽和檸檬酸氫鹽的任何一個都可以作為緩沖系統(tǒng)共軛堿對應(yīng)的酸。為了說明的目的，措辭“緩沖液和緩沖系統(tǒng)分別”優(yōu)選指酸和其共軛堿二者的數(shù)量。此外，技術(shù)人員能夠充分認識到緩沖系統(tǒng)(例如共軛系統(tǒng)檸檬酸/檸檬酸二氫鈉)可以通過加入檸檬酸和合適量的氫氧化鈉或檸檬酸和同量的檸
檬酸二氫鈉建立。
[0073]在優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總重量計，他噴他多的含量在0.01-50 wt._%的范圍內(nèi)，更優(yōu)選0.05-45 wt.-%，更優(yōu)選0.1-40 wt.-%，更優(yōu)選0.5-35 wt.-%，最優(yōu)選1.0-30wt.-%，特別是 5.0-25 wt.-%。
[0074]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總重量計，他噴他多的含量在0.0001-5.0 wt.-% 的范圍內(nèi)，更優(yōu)選 0.0005-4.5 wt.-%，更優(yōu)選 0.001-4.0 wt.-%，更優(yōu)選0.005-3.5 wt.-%，最優(yōu)選 0.01-3.0 wt.-%，特別是 0.05-2.5 wt.-%。在優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總重量計，他噴他多的含量在0.01-3.0 wt.-%的范圍內(nèi)，更優(yōu)選0.05-2.8wt.-%，更優(yōu)選 0.1-2.6 wt.-%，更優(yōu)選 0.2-2.4 wt.-%，最優(yōu)選 0.3-2.2 wt.-%，特別是0.4_2.0 wt.-%。
[0075]優(yōu)選地，基于組合物總體積計，他噴他多的濃度等于或小于200 mg/mL,更優(yōu)選等于或小于150 mg/mL,更優(yōu)選等于或小于100 mg/mL,更優(yōu)選等于或小于75mg/mL,最優(yōu)選等于或小于50 mg/mL,特別是等于或小于30 mg/mL。
[0076]優(yōu)選地，基于組合物總體積計，他噴他多的濃度在0.5-200 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1.0-150 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1.5-100 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在2.0-75 mg/mL的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在2.5-50 mg/mL的范圍內(nèi)，特別是在3.0-25 mg/mL的范圍內(nèi)。
[0077]在優(yōu)選的實施方案中 ，基于組合物總體積計，他噴他多的濃度等于或小于20 mg/mL。
[0078]已發(fā)現(xiàn)他噴他多的抗菌效果(其防腐效果)隨pH值而變。因此，在給定的pH值，某一最小濃度的他噴他多已經(jīng)足以獲得所需的防腐效果，但是在另一個PH值，需要另一最小濃度的他噴他多以獲得同樣的防腐效果。對于給定PH值的最小濃度可以通過常規(guī)實驗確定。
[0079]在優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總體積計，他噴他多的濃度在20±6 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選20±5 mg/mL,更優(yōu)選20±4 mg/mL,更優(yōu)選20±3 mg/mL,最優(yōu)選20±2 mg/mL,特別是 20 ± I mg/mL。
[0080]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總體積計，他噴他多的濃度在17.5±6mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選17.5±5 mg/mL,更優(yōu)選17.5±4 mg/mL,更優(yōu)選17.5±3 mg/mL,最優(yōu)選 17.5±2 mg/mL,特別是 17.5±1 mg/mL。
[0081]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總體積計，他噴他多的濃度在15±6 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選15±5 mg/mL,更優(yōu)選15±4 mg/mL,更優(yōu)選15±3 mg/mL,最優(yōu)選15±2mg/mL,特別是 15±1 mg/mL。
[0082]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總體積計，他噴他多的濃度在12.5±6mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選12.5±5 mg/mL,更優(yōu)選12.5±4 mg/mL,更優(yōu)選12.5±3 mg/mL,最優(yōu)選 12.5±2 mg/mL,特別是 12.5±1 mg/mL。
[0083]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總體積計，他噴他多的濃度在10±6 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選10±5 mg/mL,更優(yōu)選10±4 mg/mL,更優(yōu)選10±3 mg/mL,最優(yōu)選10±2mg/mL,特別是 10±1 mg/mL。
[0084]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總體積計，他噴他多的濃度在7.5±6mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選7.5±5 mg/mL,更優(yōu)選7.5±4 mg/mL,更優(yōu)選7.5±3 mg/mL,最優(yōu)選 7.5±2 mg/mL,特別是 7.5± I mg/mL。
[0085]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總體積計，他噴他多的濃度在4±3 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選4±2.5 mg/mL,更優(yōu)選4±2 mg/mL,更優(yōu)選4± 1.5 mg/mL,最優(yōu)選4±1mg/mL,特別是 4±0.5 mg/mL。
[0086]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總體積計，他噴他多的濃度等于或大于20 mg/mLο
[0087]在優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總體積計，他噴他多的濃度在22.5±6 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選22.5±5 mg/mL,更優(yōu)選22.5±4 mg/mL,更優(yōu)選22.5±3 mg/mL,最優(yōu)選22.5±2 mg/mL，特別是 22.5± I mg/mL。
[0088]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總體積計，他噴他多的濃度在25±6 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選25 ±5 mg/mL,更優(yōu)選25 ±4 mg/mL,更優(yōu)選25 ±3 mg/mL,最優(yōu)選25 ±2mg/mL,特別是 25 ± I mg/mL。
[0089]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總體積計，他噴他多的濃度在27.5±6mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選27.5±5 mg/mL,更優(yōu)選27.5±4 mg/mL,更優(yōu)選27.5±3 mg/mL,最優(yōu)選 27.5±2 mg/mL，特別是 27.5± I mg/mL。
[0090]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總體積計，他噴他多的濃度在30±6 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選30±5 mg/`mL,更優(yōu)選30±4 mg/mL,更優(yōu)選30±3 mg/mL,最優(yōu)選30±2mg/mL,特別是 30 ± I mg/mL。
[0091]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總體積計，他噴他多的濃度在32.5±6mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選32.5±5 mg/mL,更優(yōu)選32.5±4 mg/mL,更優(yōu)選32.5±3 mg/mL,最優(yōu)選 32.5±2 mg/mL，特別是 32.5± I mg/mL。
[0092]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物總體積計，他噴他多的濃度在35±6 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選35±5 mg/mL,更優(yōu)選35±4 mg/mL,更優(yōu)選35±3 mg/mL,最優(yōu)選35±2mg/mL,特別是 35 ± I mg/mL。
[0093]在優(yōu)選的實施方案中，組合物不包含任何防腐劑。為了說明的目的，“防腐劑”優(yōu)選指通常加入到藥物組合物中以保護其抵御微生物降解或微生物生長的任何物質(zhì)。就這方面而言，微生物生長通常有著重要的作用，即防腐劑的主要目的是避免微生物污染。作為附帶的方面，避免微生物分別對于活性成分和輔劑的任何影響(即避免微生物降解)也可是合乎需要的。
[0094]防腐劑的代表性實例包括苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴銨、西吡氯銨、氯已定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、?？颂驵?、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙酸鈉、硫柳汞、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸苯甲酯、山梨酸和山梨酸鉀。特別優(yōu)選苯甲酸鈉。
[0095]當他噴他多的含量足夠高，以致于由于其防腐性質(zhì)使得藥物本身的存在就可以獲得期望的保存期限或使用穩(wěn)定性時，優(yōu)選完全不含防腐劑。優(yōu)選地，在這樣的環(huán)境下，基于組合物的總體積計，他噴他多的濃度為至少10 mg/mL,至少12.5 mg/mL,至少15 mg/mL,或至少 17.5 mg/mL。
[0096]當含水組合物的pH值足夠高，以致于由于其防腐性質(zhì)使得藥物本身的存在就可以獲得期望的保存期限或使用穩(wěn)定性時，還優(yōu)選完全不含防腐劑。優(yōu)選地，在這樣的環(huán)境下，組合物的pH值為至少3.0,至少3.5,至少4.0,或至少4.5 mg/mL。
[0097]為了說明的目的，優(yōu)選區(qū)分保存期限和使用穩(wěn)定性。保存期限優(yōu)選指藥物組合物密閉容器的儲存穩(wěn)定性。使用穩(wěn)定性優(yōu)選指已經(jīng)首次使用過的包含多劑量制劑的儲存容器。通常多劑量制劑的保存期限遠長于其使用穩(wěn)定性。
[0098]在另一個優(yōu)選的實施方案中，組合物另外包含防腐劑，其優(yōu)選選自苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴銨、西吡氯銨、氯已定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、?？颂驵?、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙酸鈉、硫柳汞、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸苯甲酯、山梨酸和山梨酸鉀。
[0099]令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，包含苯甲酸鈉的含水他噴他多組合物與包含對羥基苯甲酸酯的含水他噴他多組合物相比，在50 °C表現(xiàn)出更低的防腐劑含量減少且表現(xiàn)出更少的降解產(chǎn)物。
[0100]因此，根據(jù)本發(fā)明，苯甲酸鈉是特別優(yōu)選的防腐劑。
[0101]優(yōu)選地，基于組合物的總重量計，防腐劑的含量為至多5.0 wt.-%，更優(yōu)選至多4.0wt._%,更優(yōu)選至多3.0 wt._%,更優(yōu)選至多2.0 wt._%,最優(yōu)選至多1.0 wt._%,特別是至多0.5 wt.-%。
[0102]在優(yōu)選的實施方案中，基于組合物的總體積計，防腐劑(優(yōu)選為苯甲酸或其鈉鹽)的濃度在1.0±0.6 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選1.0±0.5 mg/mL,更優(yōu)選1.0±0.4 mg/mL,更優(yōu)選 1.0±0.3 mg/mL,最優(yōu)選 1.0±0.2 mg/mL,特別是 1.0±0.I mg/mL。
[0103]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物的總體積計，防腐劑(優(yōu)選為苯甲酸或其鈉鹽)的濃度在1.5±0.6 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選1.5±0.5 mg/mL，更優(yōu)選1.5±0.4mg/mL,更優(yōu)選 1.5±0.3 mg/mL,最優(yōu)選 1.5±0.2 mg/mL,特別是 1.5±0.I mg/mL。
[0104]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物的總體積計，防腐劑(優(yōu)選為苯甲酸或其鈉鹽)的濃度在2.0±0.6 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選2.0±0.5 mg/mL，更優(yōu)選2.0±0.4mg/mL,更優(yōu)選 2.0±0.3 mg/mL,最優(yōu)選 2.0±0.2 mg/mL,特別是 2.0±0.I mg/mL。
[0105]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物的總體積計，防腐劑(優(yōu)選為苯甲酸或其鈉鹽)的濃度在2.5±0.6 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選2.5±0.5 mg/mL，更優(yōu)選2.5±0.4mg/mL,更優(yōu)選 2.5±0.3 mg/mL,最優(yōu)選 2.5±0.2 mg/mL,特別是 2.5±0.I mg/mL。
[0106]當他噴他多的含量過低，以致于其防腐性質(zhì)使得藥物本身的存在不能獲得期望的保存期限或使用穩(wěn)定性時，優(yōu)選另外存在防腐劑。如上面已經(jīng)提到的，他噴他多的防腐性質(zhì)隨pH值而變，因此在一個pH值可能需要加入另一種防腐劑，但是在另一個pH值可以完全省略。優(yōu)選地，在這樣的環(huán)境下，基于組合物的總體積計，他噴他多的濃度為至多12.5 mg/mL,至多 10 mg/mL,至多 8 mg/mL,至多 7.5 mg/mL,至多 5.0 mg/mL,至多 4.0 mg/mL,至多
3.0 mg/mL 或至多 2.5 mg/mL。[0107]在優(yōu)選的實施方案中，他噴他多與防腐劑的相對重量比在10:1-0.25:1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選9:1-0.33:1，更優(yōu)選8:1-0.5:1，更優(yōu)選7:1-0.66: 1，最優(yōu)選6:1-0.75:1，特別是5:1-1:1。優(yōu)選他噴他多與防腐劑的相對重量比在5:1-1:1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選4.5:1-1:1，更優(yōu)選 4:1-1:1，更優(yōu)選 3.5:1-1:1，最優(yōu)選 3:1-1:1，特別是 2.5:1-1:1。
[0108]優(yōu)選地，基于組合物的總體積計，他噴他多濃度和防腐劑濃度的總和等于或小于50 mg/mL,優(yōu)選等于或小于20 mg/mL。
[0109]在優(yōu)選的實施方案中，基于組合物的總體積計，他噴他多濃度和防腐劑濃度的總和在4.0±3.5 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選4.0±3.0 mg/mL,更優(yōu)選4.0±2.5 mg/mL,更優(yōu)選4.0±2.0 mg/mL,最優(yōu)選 4.0± 1.5 mg/mL,特別是 4.0± 1.0 mg/mL。
[0110]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物的總體積計，他噴他多濃度和防腐劑濃度的總和在6.0±3.5 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選6.0±3.0 mg/mL,更優(yōu)選6.0±2.5 mg/mL,更優(yōu)選 6.0 ±2.0 mg/mL,最優(yōu)選 6.0 ± 1.5 mg/mL,特別是 6.0 ± 1.0 mg/mL。
[0111]在另一個優(yōu)選的實施方案中，基于組合物的總體積計，他噴他多濃度和防腐劑濃度的總和在8.0±3.5 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選8.0±3.0 mg/mL,更優(yōu)選8.0±2.5 mg/mL,更優(yōu)選 8.0 ±2.0 mg/mL,最優(yōu)選 8.0 ± 1.5 mg/mL,特別是 8.0 ± 1.0 mg/mL。
[0112]在優(yōu)選的實施方案中，為了以下目的，防腐劑的含量為根據(jù)歐洲藥典(Ph.Eur.)所需含量的至多90%，更優(yōu)選至多80%，更優(yōu)選至多70%，更優(yōu)選至多60%，最優(yōu)選至多50%，特別是至多40%:在缺少他噴他多的情況下足以保存藥物組合物，考慮其保存期限或者在多劑量制劑的情況下任選地考慮其使用穩(wěn)定性。根據(jù)歐洲藥典，足以保存優(yōu)選按在實驗章節(jié)所定義(例如對于霉菌和酵母，14天后具有I的對數(shù)下降，28天后沒有增加)。
[0113]優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出符合歐洲藥典(優(yōu)選其2010年版本)要求的抗菌強健性(robustness)。優(yōu)選針對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、沙門氏菌、白色念珠菌和黑曲霉具有抗菌強健 性，優(yōu)選滿足14天后具有I的對數(shù)下降以及28天后沒有增加的要求。在特別優(yōu)選的實施方案中，針對細菌滿足14天后具有3的對數(shù)下降的要求并且針對霉菌和酵母滿足14天后具有I的對數(shù)下降的要求，則具有抗菌強健性。
[0114]優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出在加速儲存條件下至少I個月的保存期限，更優(yōu)選至少2個月，更優(yōu)選至少3個月，更優(yōu)選至少4個月，最優(yōu)選至少5個月，特別是至少6個月。優(yōu)選地，根據(jù)歐洲藥典，特別是實驗章節(jié)的描述確定保存期限。加速儲存條件優(yōu)選指400C /75% RH。
[0115]優(yōu)選地,本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出在室溫條件(ambient condition)下至少6個月的保存期限，更優(yōu)選至少12個月，更優(yōu)選至少15個月，更優(yōu)選至少18個月，最優(yōu)選至少21個月，特別是至少24個月。
[0116]優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物是多劑量制劑，并表現(xiàn)出在室溫條件下至少I周的使用穩(wěn)定性，更優(yōu)選至少2周，更優(yōu)選至少3周，更優(yōu)選至少4周，最優(yōu)選至少5周，特別是至少6周。
[0117]優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物是液體或半固體。
[0118]優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物選自糖漿、滴劑、溶液劑、散劑、混懸劑和乳劑。乳劑可以是o/w-型(水包油)或w/o-型(油包水)。
[0119]當藥物組合物是溶液劑時，其可以選自芳香水劑、含水酸、稀釋酸、清洗劑、灌腸劑、含漱劑、漱口劑、果蔬汁和灌洗液劑。
[0120]優(yōu)選地，所述組合物選自甜味和其他粘性含水液劑，包括糖漿、蜂蜜、膠漿和果凍(jellies)。
[0121]本發(fā)明的組合物的其它實例包括火棉膠劑、酏劑、甘油劑、擦劑和醑劑。
[0122]在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物是乳劑，優(yōu)選選自傳統(tǒng)乳劑、復(fù)合型乳劑、微乳劑和脂質(zhì)體。
[0123]在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物是混懸劑，優(yōu)選選自持續(xù)釋放的混懸劑、凝膠和糊劑，以及洗劑。
[0124]優(yōu)選地，所述組合物是多劑量形式，即制備成用于超過一次單次給予。
[0125]為了說明的目的，“多劑量”優(yōu)選指組合物包含超過一個的單次劑量單位。
[0126]例如，當組合物是多劑量口服液劑時，其總體積超過通常一次口服施用的體積。代替的是，多劑量口服液劑制備為分成多個劑量單位，其在通常包括數(shù)天的治療間期內(nèi)給予。例如，當包含在儲存容器中的多劑量口服劑型具有250 mL的總體積并且規(guī)定的劑量單位是每日一次25 mL時，在治療間期的第I天患者服用25 mL，儲存容器中剩余225 mL ;在治療間期的第2天患者服用另外25 mL，儲存容器中剩余200 mL;以此類推，直到第10天，患者服用全部量。
[0127]在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物是即用型的，即無需特定的處理步驟，例如在其口服給予患者之前溶解于溶劑中。
[0128]技術(shù)人員認識到本發(fā)明的含水組合物也可以作為干粉形式的前體商品化，其在第一次使用前溶解或分散于合適量的水中。
[0129]優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物另外包含增味組分。
[0130]在優(yōu)選的實施方案中，增味組分包含至少一種甜味劑，優(yōu)選選自環(huán)己氨磺酸鹽(E952)、糖精(E 954)或糖精鈉、阿司帕坦(E 951)、三氯半乳蔗糖(E 955)、紐甜、竹芋蛋白(E 957)、新橙皮苷(E 959)、乙酰舒泛鉀(乙酰舒泛K，E 950)和乙酰舒泛-阿司帕坦鹽(E962)和山梨醇(E 420)。特別優(yōu)選三氯半乳蔗糖。
[0131]優(yōu)選地，基于組合物總重量計，甜味劑的含量總計為優(yōu)選按wt.( 20%，更優(yōu)選(15%，更優(yōu)選≤10%，最優(yōu)選≤5.0%，特別是≤1.0%。
[0132]在優(yōu)選的實施方案中，基于組合物的總體積計，甜味劑(優(yōu)選三氯半乳蔗糖)的濃度在2.0±1.5 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選2.0± 1.25 mg/mL,更優(yōu)選2.0± 1.0 mg/mL,更優(yōu)選2.0±0.75 mg/mL，更優(yōu)選 2.0±0.5 mg/mL，特別是 2.0±0.25 mg/mL。
[0133]在優(yōu)選的實施方案中，基于組合物的總體積計，甜味劑(優(yōu)選三氯半乳蔗糖)的濃度在2.5±1.5 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選2.5± 1.25 mg/mL,更優(yōu)選2.5± 1.0 mg/mL,更優(yōu)選2.5±0.75 mg/mL，更優(yōu)選 2.5±0.5 mg/mL，特別是 2.5±0.25 mg/mL。
[0134]在優(yōu)選的實施方案中，增味組分包含至少一種矯味劑。矯味劑是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。在本文中，可以參考，例如歐洲委員會(European Commission) 1999年2月23日的“委員會關(guān)于食品中或食品上使用的矯味劑登記的決定”(/fecisio/? of the Commissionconcerning a register of flavouring agents used in or on foodstuffs), 2006 ^ 3月29日最終統(tǒng)一版本。特別優(yōu)選天然或等同天然的水果矯味劑。合適的矯味劑的實例是橙子香料、血橙香料、檸檬香料、酸橙香料、葡萄柚香料、草莓香料、樹莓香料、黑醋栗香料、紅醋栗香料、菠蘿香料、藍莓香料、櫻桃香料、車葉草香料、香子蘭香料及其混合物，例如野生漿果香料或草莓-香子蘭香料。特別優(yōu)選樹莓香料。
[0135]在優(yōu)選的實施方案中，基于組合物的總體積計，矯味劑(優(yōu)選樹莓香料)的濃度在2.0±1.5 mg/mL的范圍內(nèi)，更優(yōu)選2.0± 1.25 mg/mL,更優(yōu)選2.0± 1.0 mg/mL,更優(yōu)選
2.0±0.75 mg/mL，最優(yōu)選 2.0±0.5 mg/mL，特別是 2.0±0.25 mg/mL。
[0136]組合物可以包括一種或更多種其它輔劑，其選自濕潤劑、乳化劑、等滲劑、表面活性劑組分、增溶劑、增稠劑、著色劑和抗氧化劑組分。
[0137]本發(fā)明的液體組合物中可以包括濕潤劑或表面活性劑組分，當使用時，其包括一種或多種季銨化合物，例如苯扎氯銨、芐索氯銨和西吡氯銨；TPGS、多庫酯鈉；聚氧乙烯烷苯醚，例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10和辛苯昔醇9 ;泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物)；聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸單-和雙甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(20)鯨蠟硬脂醚；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯；聚氧乙烯山梨坦酯，例如聚山梨酯20和聚山梨酯80 ;丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯；月桂基硫酸鈉；脂肪酸及其鹽，例如油酸、油酸鈉和油酸三乙醇胺；脂肪酸甘油酯，例如單硬脂酸甘油酯；山梨坦酯，例如單月桂酸山梨坦酯、單油酸山梨坦酯、單棕櫚酸山梨坦酯和單硬脂酸山梨坦酯；泰洛沙泊；卵磷脂；硬脂酰三乙醇胺；月桂基氨基丙酸；及其混合物。這類表面活性劑組分或濕潤劑如果存在的話，通常共同組成組合物總重量的約0.25 wt.-%至約15 wt.-%，優(yōu)選約0.4wt.-% 至約 10 wt.-%,更優(yōu)選約 0.5 wt.-% 至約 5 wt.-%。
[0138]可以包括增稠劑或粘度增強劑以整體上使液體組合物變稠，這通常提高組合物的口感，和/或有助于對胃腸道內(nèi)壁的包覆。雖然本發(fā)明的組合物中可以包括任何合適的增稠劑，但當使用時，優(yōu)選增稠劑 包括以下的一種或多種:阿拉伯膠、海藻酸膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、鯨蠟硬脂醇、甲基纖維素、乙基纖維素、甘油、明膠瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸丙烯酯、丙二醇藻酸酯、藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉、淀粉黃芪膠和黃原膠，及其任意組合。更優(yōu)選增稠劑是甘油、羥丙基甲基纖維素和黃原膠，及其任意組合。所述增稠劑如果存在的話，通常組成組合物總重量的約0.1 wt.-%至20 wt.-%,優(yōu)選約0.3 wt.-%至約15 wt.-%,更優(yōu)選約0.5wt.-% M 4 wt.-%。
[0139]當包括著色劑時，其可以為組合物提供更富美感和/或與眾不同的外觀。本發(fā)明中優(yōu)選包括的著色劑包括一種或多種水溶性合成有機食品添加劑(例如食用染料例如食用紅染料2和3號、食用黃染料4和5號以及食用藍染料I和2號)、水不溶性色淀染料(例如上述水溶性合成有機食品添加劑的鋁鹽等)和天然色素(例如b-胡蘿卜素、葉綠素、氧化鐵紅等)。所述著色劑如果存在的話，通常組成組合物總重量的約0.001 wt.-%至約Iwt.-%,優(yōu)選約 0.001 wt.-% 至約 0.5 wt.-%,更優(yōu)選約 0.0075 wt.-% 至約 0.25 wt.-%。
[0140]如果使用的話，合適的抗氧化劑組分的實例包括下述的一種或多種:亞硫酸鹽；抗壞血酸；抗壞血酸鹽,例如抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣或抗壞血酸鉀；抗壞血酸棕櫚酸酯；富馬酸；乙二胺四乙酸(EDTA)或其鈉或鈣鹽；生育酚；沒食子酸酯，例如沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯或沒食子酸十二酯；維生素E ;及其混合物?？寡趸M分為液體組合物提供長期的穩(wěn)定性。添加抗氧化組分有助于增加并確保組合物的穩(wěn)定性，并使組合物甚至在40 V6個月后還保持穩(wěn)定。如果存在抗氧化劑組分的話，其合適的量是組合物總重量的約0.01wt.-% 至約 3 wt.-%,優(yōu)選約 0.05 wt.-% 至約 2wt.-%。
[0141]可以包括增溶劑和乳化劑以促進通常不溶于液體載體的活性成分或其它輔劑更均勻地分散。如果使用的話，合適的乳化劑的實例包括例如明膠、卵黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃芪膠、角叉菜、果膠、甲基纖維素、卡波姆、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟醇及其混合物。合適的增溶劑的實例包括乙二醇、甘油、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、乙酸鈉及其混合物。優(yōu)選地，增溶劑包括甘油。增溶劑或乳化劑通常以足以溶解或分散載體中的活性成分(即他噴他多)的量存在。當包括增溶劑或乳化劑時，其通常的量為組合物總重量的約I wt.-%至約80 wt.-%，優(yōu)選約20wt.-% 至約 65 wt.-%,更優(yōu)選約 25 wt.-% 至約 55 wt.-%。
[0142]如果使用的話，合適的等滲劑包括氯化鈉、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇、葡萄糖及其混合物。當包括等滲劑時，其合適的量通常為組合物總重量的約0.01 Wt.-%至約15wt.-%,更優(yōu)選約0.3 wt.-%至約4 wt.-%,更優(yōu)選約0.5 wt.-%至約3 wt.-%。
[0143]關(guān)于本發(fā)明的組合物的特別優(yōu)選的實施方案E1至E8概括于下表中:
【權(quán)利要求】
1.一種包含他噴他多或其生理學(xué)可接受的鹽且適于口服給予的含水藥物組合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其 (i)另外包含緩沖劑；和/或 (?)具有3.0-6.5范圍內(nèi)的pH值。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中基于組合物總體積計，他噴他多的濃度等于或小于50 mg/mL0
4.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其 (i)不包含任何防腐劑；或 (?)另外包含防腐劑。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述防腐劑選自苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴銨、西吡氯銨、氯已定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、?？颂驵ぁ⑦潆?、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙酸鈉、硫柳汞、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸苯甲酯、山梨酸和山梨酸鉀。
6.權(quán)利要求4或5中任一項的組合物，其中基于組合物的總重量計，所述防腐劑的含量至多 5.0 wt.-%。
7.權(quán)利要求4-6中任一項的組合物，其中基于組合物總體積計，他噴他多濃度和防腐劑濃度的總和等于或小于50 mg/mL。`
8.權(quán)利要求4-7中任一項的組合物，其中為了在缺少他噴他多的情況下足以使藥物組合物防腐，所述防腐劑的含量至多為根據(jù)歐洲藥典所需要的含量的90%。
9.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其在加速儲存條件下表現(xiàn)出至少3個月的保存期限。
10.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其選自糖漿、滴劑、溶液劑、散劑、混懸劑和乳劑。
11.一種藥物劑型,其包含權(quán)利要求1-10中任一項的藥物組合物。
12.權(quán)利要求11的劑型，其選自口服溶液劑、口服凝膠劑、混懸劑、乳劑和含液或含凝膠的膠囊劑。
13.權(quán)利要求11或12的劑型，其適于給予兒科患者。
14.權(quán)利要求1-10中任一項的藥物組合物或權(quán)利要求11-13中任一項的藥物劑型，其用于治療疼痛。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物或藥物劑型，其中所述疼痛選自急性疼痛和慢性疼痛。
【文檔編號】A61K31/137GK103501773SQ201280011672
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2012年3月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月4日
【發(fā)明者】U.萊茵霍爾德, M.席勒, E.武爾斯滕, S.K.K.英赫爾布雷希特, R.C.A.恩布雷希茨, U.法伊爾 申請人:格呂倫塔爾有限公司