一種卡培他濱藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有卡培他濱藥物組合物及其制備方法，屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】。所述含有卡培他濱藥物組合物的制備方法，步驟為：將處方量卡培他濱，填充劑，干粘合劑，崩解劑混合，氣流式粉碎機將上述混合物粉碎，過篩，混合機混合過篩后的物料，再加入潤滑劑，混合機混合均勻，壓片，制備成卡培他濱素片，將胃溶性的薄膜包衣組合物配成包衣溶液，噴霧，緩慢干燥，得到卡培他濱薄膜包衣片。本發(fā)明中的卡培他濱片劑采用粉末直接壓片的方式，工藝簡單，工序少，藥物更加穩(wěn)定，起效快，充分有效的發(fā)揮作用，通過薄膜包衣可減少素片對食道的刺激性，通過薄膜包衣還可以使藥物更加穩(wěn)定，并對其中的有關(guān)物質(zhì)進行嚴格控制，確保本發(fā)明制備藥物的質(zhì)量及用藥安全性。
【專利說明】一種卡培他濱藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種卡培他濱藥物組合物及其制備方法，所述劑型具有活性成分5’ -脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷，屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥是威脅人類生命的最嚴重的疾病之一，隨著環(huán)境污染的加劇，癌癥發(fā)病率不斷上升，目前化療是治療癌癥的主要手段，卡培他濱(capecitabine)是由瑞士羅氏公司研制的一種口服氟代嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤前藥，是一種新型靶向藥物，1998年獲得美國FDA的批準，2003年4月以相同適應(yīng)癥在日本注冊上市?？ㄅ嗨麨I化學(xué)名為5’ 一脫氧一5 一氟一 N — [(戍氧基)羰基]胞苷。
口服抗癌藥物卡培他濱無論是作為單藥治療還是與其他細胞毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用對轉(zhuǎn)移性乳腺癌均有較好的臨床療效，用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌等實體瘤的治療，卡培他濱片劑在口服以后并不象激進藥物那樣具有殺傷正常細胞的活性，即使隨血液到達全身各部位也不會引起組織正常細胞的損傷，在體內(nèi)經(jīng)過一系列的轉(zhuǎn)化后，卡培他濱最終在腫瘤細胞內(nèi)高濃度的酶的作用下變成具有細胞殺傷活性的5-氟尿嘧啶(5-FU)繼而發(fā)揮強效的抗腫瘤作用，這一科學(xué)的起效途徑使卡培他濱更少地影響正常組織，極大水平地避免了不良反應(yīng)的發(fā)生。
[0003]目前中國專利文獻(申請?zhí)枮?200710048137.4)公開了一種卡培他濱緩釋制劑及其制備方法，中國專 利文獻(申請?zhí)枮?200780036204.9)公開了一種卡培他濱兒科片劑。
[0004]因為卡培他濱遇濕不穩(wěn)定，不能采用濕法制粒的方式制備卡培他濱片劑，而采用干法粉末直接壓片，原輔料必須要有相當好的可壓性和流動性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種可供粉末直接壓片的卡培他濱藥物組合物及其制備方法，解決了卡培他濱遇濕不穩(wěn)定的問題，同時嚴格控制有關(guān)物質(zhì)的含量，保證用藥的安全。
[0006]按照本發(fā)明提供的技術(shù)方案，一種可供干法壓片的卡培他濱藥物組合物，配方比例按重量計如下:
卡培他濱100 — 600mg
填充劑0.01 — 60mg
干粘合劑0.01 — 90mg
崩解劑0.5 - 30mg
潤滑劑0.1 - 30mg
薄膜包衣組合物2 — 30mg
純化水qs
所述卡培他濱藥物組合物包含卡培他濱和藥用崩解劑，填充劑，潤滑劑，干粘合劑，胃溶性的薄膜包衣組合物。
[0007]卡培他濱占所述藥物組合物的70%至85%，崩解劑占所述藥物組合物的0.5%至5%，填充劑占所述藥物組合物的0.01%至10%，潤滑劑占所述藥物組合物的0.1%至5%，干粘合劑占所屬藥物組合物的0.01%至15%，胃溶性包衣組合物占所屬藥物組合物的4%，所述薄膜包衣藥物組合物包含IOOmg至600mg的卡培他濱。
[0008]所述的崩解劑優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、羧甲基淀粉鈉(CMSNa)、低取代羥丙基纖維素(L - HPC)中的一種或兩種以上混合物，所述的填充劑優(yōu)選微晶纖維素(MCC)、預(yù)膠化淀粉、乳糖中的一種或兩種以上混合物，所述的潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或兩種以上混合物，所述的干粘合劑優(yōu)選微晶纖維素(MCC)、可壓性淀粉、非結(jié)晶乳糖中的一種或兩種以上混合物，所述的薄膜包衣組合物材料優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)的一種或者幾種，混合二氧化鈦，滑石，氧化鐵顏料，含有或不含有增塑劑如PEG、吐溫80。
[0009]所述的卡培他濱藥物組合物，其特征在于卡培他濱藥物組合物中的總雜質(zhì)含量不超過2.0%，其中卡培他濱藥物組合物中5’ -脫氧-5-氟胞苷的含量不超過0.3%，5’ -脫氧_5_氟尿苷的含量不超過0.3%, 2’，3’-氧-擬基-5’-脫氧-5-氟-4-氮-【(戍氧基)羰基】胞苷的含量不超過0.3%。
[0010]所述的卡培他濱藥物組合物的制備方法:粉末直接壓片法。
[0011]本發(fā)明的粉末直接壓片制備卡培他濱藥物組合物的方法省事節(jié)能，工藝簡單，工序少，適用于對濕，熱不穩(wěn)定的藥物如卡培他濱等，使藥物穩(wěn)定性提高，簡化了制備工藝。
[0012]所述卡培他濱藥物組合物中卡培他濱質(zhì)量濃度為70% - 85% ;所得產(chǎn)品的崩解度、脆碎度、含量均勻度都符合要求。
[0013]所述卡培他濱藥物組合物的制備方法，步驟為:
將卡培他濱、填充劑、干粘合劑、崩解劑混合，氣流式粉碎機將上述混合物粉碎，過篩，混合機混合過篩后的物料，再加入微粉硅膠潤滑劑，混合機混合均勻，壓片，制備成卡培他濱素片。
[0014]將胃溶性的薄膜包衣組合物配成包衣溶液，噴霧，緩慢干燥，得到卡培他濱薄膜包衣片。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0015]圖1卡培他濱藥物組合物的工藝流程圖。
[0016]圖2為卡培他濱標準品的液相色譜圖。
[0017]圖3為5’ -脫氧-5-氟胞苷(卡培他濱雜質(zhì)A)的液相色譜圖。
[0018]圖4為5’ -脫氧-5-氟尿苷(卡培他濱雜質(zhì)B)的液相色譜圖。
[0019]圖5為2’，3’-氧-擬基-5’ -脫氧-5-氟_4_氮-【(戍氧基)擬基】胞苷(卡培他濱雜質(zhì)C)也液相色譜圖。
[0020]圖6為卡培他濱標準品和雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C混合進樣的液相色譜圖。
[0021]圖7實施例1制備的含有卡培他濱的薄膜包衣片劑的有關(guān)物質(zhì)色譜圖。
[0022]圖8實施例2制備的含有卡培他濱的薄膜包衣片劑的有關(guān)物質(zhì)色譜圖【具體實施方式】
[0023]以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細描述，并非是對本發(fā)明的限制，凡是依照本發(fā)明公開內(nèi)容所作的任何本領(lǐng)域的同等替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0024]實施實例一:
制備方法:
(0.卡培他濱500mg，無水乳糖10mg，微晶纖維素50mg，交聯(lián)羥甲基纖維素鈉30mg，粉碎過篩，混合均勻。
[0025](2).微粉硅膠20mg粉碎，過篩，然后與(I)步驟的原輔料充分混合粉末直接壓片。
[0026](3).取25mg的薄膜包衣組合物，配制成包衣液，對(2)的素片進行流化包衣，得到最終卡培他濱薄膜包衣片。
[0027]實施實例二:
制備方法:
(0.卡培他濱300mg，無水乳糖5mg，微晶纖維素20mg，交聯(lián)羥甲基纖維素鈉18mg，粉碎過篩，混合均勻。
[0028](2).微粉硅膠15mg粉碎，過篩，然后與(I)步驟的原輔料充分混合粉末直接壓片。
[0029](3).取ISmg的薄膜包衣組合物，配制成包衣液，對(2)的素片進行流化包衣。
[0030]得到最終卡培他濱薄膜包衣片。
[0031]對實施實例一，二的卡培他濱薄膜包衣片進行有關(guān)物質(zhì)檢測:
檢測方法:高效液相色譜法
色譜條件:
色譜柱:C18, 4.6*250mm, 5um 檢測波長250nm 柱溫:60°C 流速:lml/min 進樣量:10ul。
[0032]流動相:溶液A:0.1%冰醋酸溶液，
溶液B:甲醇:乙腈:溶液A=7:l:12 溶液C:甲醇:乙腈:溶液A=16:l:3 采用梯度洗脫方法，條件如下:
梯度洗脫流速表:
【權(quán)利要求】
1.一種卡培他濱藥物組合物，包含卡培他濱和藥用崩解劑，填充劑，干粘合劑，潤滑劑，胃溶性的薄膜包衣材料組合物。
2.權(quán)利要求1所述的卡培他濱藥物組合物，卡培他濱占所述藥物組合物的70%至85%，崩解劑占所述藥物組合物0.5%至5%，填充劑占所述藥物組合物0.01%至10%，潤滑劑占所述藥物組合物0.01%至5%，干粘合劑占所述藥物組合物的0.01%至15%，胃溶性包衣材料組合物占所述藥物組合物2%至4%。
3.權(quán)利要求1所述的卡培他濱藥物組合物，其特征在于包含IOOmg至600mg的卡培他濱。
4.權(quán)利要求2所述的卡培他濱藥物組合物，崩解劑優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(CPVP)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、羧甲基淀粉鈉(CMSNa)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)中的一種或兩種以上混合物；填充劑優(yōu)選微晶纖維素(MCC)、預(yù)膠化淀粉、乳糖中的一種或兩種以上混合物；潤滑劑優(yōu)選選微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或兩種以上混合物；干粘合劑優(yōu)選微晶纖維素(MCC)、可壓性淀粉、非結(jié)晶乳糖中的一種或兩種以上混合物；薄膜包衣組合物材料優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)中的一種或者幾種，混合二氧化鈦，滑石，氧化鐵顏料，含有或不含有增塑劑如PEG、吐溫80。
5.權(quán)利要求1所述的卡培他濱藥物組合物，其特征在于卡培他濱組合物中的總雜質(zhì)含量不超過2.0%，其中5’ -脫氧-5-氟胞苷的含量不超過0.3%，5’ -脫氧-5-氟尿苷的含量不超過0.3%, 2’，3’ _氧-擬基-5’ -脫氧-5-氟-4-氮-【(戍氧基)擬基】胞苷的含量不超過0.3%。
6.權(quán)利要求1所述的卡培他濱藥物組合物的制備方法為粉末直接壓片法。
【文檔編號】A61K9/28GK103830259SQ201210474517
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月21日
【發(fā)明者】劉文婷, 楊毅 申請人:蘇州鑫貝瑞藥業(yè)有限公司