專利名稱：抗癌藥用阿司匹林鉑配合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗癌藥用鉬類配合物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及抗癌藥用阿司匹林四價(jià)鉬類配合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
癌癥威脅著人類的健康和生命。2010年國(guó)際抗癌聯(lián)盟在第21屆世界抗癌大會(huì)上發(fā)布的數(shù)據(jù)表明，2008年，全世界有1270萬(wàn)人患癌癥，而且死亡人數(shù)高達(dá)760萬(wàn)，占當(dāng)年全世界死亡人數(shù)的13%。世界范圍內(nèi)因?yàn)榘┌Y死亡的人數(shù)比患艾滋病、瘧疾和結(jié)合病而死亡的人數(shù)總和還要多。在中國(guó)，過(guò)去30年中，癌癥的死亡率增加了 80%，每年因此去世的有180萬(wàn)人。順鉬于1967年被發(fā)現(xiàn)具有抗癌活性，1969年應(yīng)用于臨床，并于1978年被美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)使用。雖然順鉬在腫瘤的治療中獲得了顯著的成功，但毒副作用和耐藥性這兩大因素限制了它在臨床中的使用；《美國(guó)國(guó)家癌癥研究所》雜志(1988年第80期1773頁(yè))中指出，順鉬的毒副作用包括腎臟毒性、神經(jīng)毒性、耳毒性、脫發(fā)、惡心以及嘔吐等，其中累積性的神經(jīng)毒性是目前所有鉬類藥物都難以克服的；耐藥性包括一些病人對(duì)順鉬具有先天性的耐藥性，另一些病人則在順鉬的使用過(guò)程中逐漸產(chǎn)生了耐藥性。雖然新一代二價(jià)鉬的被合成運(yùn)用減少了一些毒副作用，但仍然存在著很大的毒副作用，耐藥性問(wèn)題也仍然存在。四價(jià)鉬因其對(duì)機(jī)體的毒副作用小和脂溶性增加而被廣泛關(guān)注，異丙鉬與順式-二氯-反式-二乙酰基-氨-甲胺合鉬(IV) (JM216)已被作為口服鉬類抗癌藥被用于臨床研究，其它的四價(jià)鉬，比如日本專利申請(qǐng)JP-A61-33192、JP-A-61-7283和JP-A-1-294684中提到的四價(jià)鉬雖然具有優(yōu)秀的水溶性和低腎毒性，然而根據(jù)中國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)CN1193627A中所提到的，其抗腫瘤作用并不是很令人滿意，所以需要尋找新的四價(jià)鉬類抗癌藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種抗癌藥用阿司匹林鉬配合物及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，減少鉬類抗癌藥物的毒副作用和耐藥性。本發(fā)明的抗癌藥用鉬類配合物的制備方法，其特征是先將二價(jià)鉬化合物氧化成四價(jià)鉬配合物，然后在其軸向接上具有抗癌活性的阿司匹林分子，得到可作為抗癌藥用的軸向有一個(gè)阿司匹林分子單取代或兩個(gè)阿司匹林分子雙取代的四價(jià)鉬類配合物；具體操作步驟如下先按每Immol順鉬或其它二價(jià)鉬，溶解在I-IOOmL水中，與2-100mmol雙氧水在30-100°C攪拌反應(yīng)l_48h，然后采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或者冷凍干燥除去溶劑得到固體，將該固體先用冷水反復(fù)洗滌3-10次，再以乙醚洗滌3-10次，干燥后得到二價(jià)鉬氧化產(chǎn)物；將上述得到的二價(jià)鉬氧化產(chǎn)物，按每Immol溶解在l_50mL 二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中，與Immol鄰乙酰水楊酸酐、乙酸酐、丁二酸酐、己二酸酐或鄰苯二甲酸酸酐，在25-80°C攪拌反應(yīng)5-48h，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或者冷凍干燥除去溶劑得到固體，向該固體中加入IO-IOOmL的丙酮，離心分離出沉淀，然后對(duì)所得沉淀先用丙酮洗滌3-10次，再用乙醚洗滌3-10次，真空干燥后，得到軸向有一個(gè)阿司匹林分子單取代的四價(jià)鉬類配合物。進(jìn)一步，還可將上述得到的軸向有一個(gè)阿司匹林分子單取代的四價(jià)鉬類配合物，按每Immol溶解在l_50mL 二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中，與2-50mmol鄰乙酰水楊酸酐在25-80°C攪拌反應(yīng)5-48h，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或者冷凍干燥除去溶劑得到固體，向該固體中加入IO-IOOmL的丙酮，離心分離出沉淀，然后對(duì)所得沉淀先用丙酮反復(fù)洗滌3-10次，再用乙醚洗滌3-10次，真空干燥后，得到軸向有兩個(gè)阿司匹林分子雙取代的四價(jià)鉬類配合物。上述制備得到的軸向有一個(gè)阿司匹林分子單取代或兩個(gè)阿司匹林分子雙取代的四價(jià)鉬類配合物，皆為本發(fā)明的抗癌藥用鉬類配合物。本發(fā)明的抗癌藥用鉬類配合物，特征在于其為軸向有一個(gè)阿司匹林分子單取代或兩個(gè)阿司匹林分子雙取代的四價(jià)鉬類配合物，具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種抗癌藥用鉬類配合物，特征在于其為軸向有一個(gè)阿司匹林單取代或兩個(gè)阿司匹林分子雙取代的四價(jià)鉬類配合物，具有以下結(jié)構(gòu)
2.如權(quán)利要求I所述的抗癌藥用鉬類配合物，特征在于所述取代胺選自一乙基胺、二乙基胺、一正丙基胺、二正丙基胺、一異丙基胺、二異丙基胺、一正丁基胺、二正丁基胺、一異丁基胺、二異丁基胺、一正戊基胺、二正戊基胺、一異戊基胺或二異戊基胺。
3.如權(quán)利要求I所述的抗癌藥用鉬類配合物，特征在于所述雜環(huán)胺選自噻唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2-羥基吡啶、3-羥基吡啶、2-羥甲基吡啶、3-羥甲基吡啶、吡嗪、2，3- 二甲基吡嗪、2，5-二甲基吡嗪或哌嗪。
4.如權(quán)利要求I所述的抗癌藥用鉬類配合物，特征在于所述鹵素選自Cl、Br或I。
5.如權(quán)利要求I所述的抗癌藥用鉬類配合物，特征在于所述羧酸根為乙酸根、丙酸根、正丁酸根、苯甲酸根、苯乙酸根或?qū)谆郊姿岣?br> 6.如權(quán)利要求I所述的抗癌藥用鉬類配合物，特征在于所述取代羧酸根為一氯乙酸根、二氯乙酸根或三氯乙酸根。
7.一種抗癌藥用鉬類配合物的制備方法，其特征是具體操作步驟如下先按每Immol順鉬或其它二價(jià)鉬，溶解在I-IOOmL水中，與2-100mmol雙氧水在30-100°C攪拌反應(yīng)l_48h，然后采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或者冷凍干燥除去溶劑得到固體，將該固體先用冷水反復(fù)洗滌3-10次，再以乙醚洗滌3-10次，干燥后得到二價(jià)鉬氧化產(chǎn)物；將上述得到的二價(jià)鉬氧化產(chǎn)物，按每Immol溶解在l-50mL 二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中，與Immol鄰乙酰水楊酸酐、乙酸酐、丁二酸酐、己二酸酐或鄰苯二甲酸酸酐，在25-80°C攪拌反應(yīng)5-48h，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或者冷凍干燥除去溶劑得到固體，向該固體中加入IO-IOOmL的丙酮，離心分離出沉淀，然后對(duì)所得沉淀先用丙酮洗滌3-10次，再用乙醚洗滌3-10次，真空干燥后，得到軸向有一個(gè)阿司匹林分子單取代的四價(jià)鉬類配合物。
8.一種抗癌藥用鉬類配合物的制備方法，其特征是具體操作步驟如下先按每Immol順鉬或其它二價(jià)鉬，溶解在I-IOOmL水中，與2-100mmol雙氧水在30-100°C攪拌反應(yīng)l_48h，然后采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或者冷凍干燥除去溶劑得到固體，將該固體先用冷水反復(fù)洗滌3-10次，再以乙醚洗滌3-10次，干燥后得到二價(jià)鉬氧化產(chǎn)物；將上述得到的二價(jià)鉬氧化產(chǎn)物，按每Immol溶解在l-50mL 二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中，與Immol鄰乙酰水楊酸酐、乙酸酐、丁二酸酐、己二酸酐或鄰苯二甲酸酸酐，在25-80°C攪拌反應(yīng)5-48h，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或者冷凍干燥除去溶劑得到固體，向該固體中加入IO-IOOmL的丙酮，離心分離出沉淀，然后對(duì)所得沉淀先用丙酮洗滌3-10次，再用乙醚洗滌3-10次，真空干燥后，得到軸向有一個(gè)阿司匹林分子單取代的四價(jià)鉬類配合物；再將上述得到的軸向有一個(gè)阿司匹林分子單取代的四價(jià)鉬類配合物，按每Immol溶解在l-50mL 二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中，與2-50mmoI鄰乙酰水楊酸酐在25-80 V攪拌反應(yīng)5_48h，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或者冷凍干燥除去溶劑得到固體，向該固體中加入IO-IOOmL的丙酮，離心分離出沉淀，然后對(duì)所得沉淀先用丙酮反復(fù)洗滌3-10次，再用乙醚洗滌3-10次，真空干燥后，得到軸向有兩個(gè)阿司匹林分子雙取代的四價(jià)鉬類配合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗癌藥用阿司匹林鉑配合物及其制備方法，特征是通過(guò)配體的N原子與鉑的配位作用把胺或雜環(huán)胺配位到鉑原子上，再通過(guò)配位作用引入鹵素或羥基、羧酸根或取代羧酸根，然后氧化成四價(jià)鉑，在軸向接上阿司匹林分子，形成軸向有一個(gè)阿司匹林分子單取代或兩個(gè)阿司匹林分子雙取代的四價(jià)鉑類配合物。由于鉑的四價(jià)狀態(tài)比較惰性，對(duì)機(jī)體僅有很小的毒副作用，而且改變了藥物的攝取途徑，提高藥物的抗癌活性，具有與順鉑同等甚至更優(yōu)越的抗腫瘤活性，而且對(duì)耐藥細(xì)胞也有很好的殺傷作用。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單，成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102942594SQ201210457188
公開日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2012年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月14日
發(fā)明者劉揚(yáng)中, 師紅東, 閔元增, 程芹芹 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)