一種抗炎鎮(zhèn)痛的中藥復(fù)方透皮制劑的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有鎮(zhèn)痛抗炎作用的中藥復(fù)方透皮凝膠劑及其制備方法，該凝膠劑由具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的中藥復(fù)方藥物組合物、凝膠基質(zhì)和透皮吸收促滲劑組成。該藥物組合物以高烏頭提取物和白芍提取物為活性成分，在抗炎鎮(zhèn)痛方面具有顯著的協(xié)同增效作用，其療效明顯優(yōu)于單獨(dú)使用高烏頭總生物堿或白芍總苷，經(jīng)皮給藥可以使藥物直達(dá)病灶，同時(shí)安全性進(jìn)一步提高，該凝膠劑的動(dòng)物藥效試驗(yàn)表明其鎮(zhèn)痛抗炎的藥理作用明顯確切，為臨床提供了療效更好，使用更方便的止痛復(fù)方透皮制劑。
【專利說明】一種抗炎鎮(zhèn)痛的中藥復(fù)方透皮制劑的制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及藥物制劑領(lǐng)域及制劑方法，尤其是涉及一種抗炎鎮(zhèn)痛的中藥復(fù)方透皮凝膠劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥痛、慢性疼痛等疼痛性疾病，是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)資料顯示:全球風(fēng)濕病患者約4億人，在中國，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者約有8000多萬，我國類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患病率為0.34%~0.36%，以此推算，約有400~500萬類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。因而，治療疼痛病癥愈來愈被人們所重視和關(guān)注。雖然目前治療疼痛藥物種類較多，但研究開發(fā)高效安全的疼痛藥物仍是當(dāng)務(wù)之急。
[0003]在疼痛的治療藥物中，中西藥的應(yīng)用各有側(cè)重，中藥以其副作用小的優(yōu)勢也占據(jù)較大的市場份額。在目前眾多疼痛病癥的中成藥中，以有效部位為主要活性成分如高烏頭總生物堿、白芍總苷、雷公藤甲素、延胡索乙素、青藤堿等中成藥愈來愈受到人們的重視。治療疼痛病癥的藥物大多需要長期用藥，化學(xué)藥品和個(gè)別中藥單體成分長期用藥后會(huì)引起嚴(yán)重的腎毒性、生殖毒性等副作用。因此，提供更加方便有效、具有協(xié)同增效作用、減少服藥量的中藥有效部位復(fù)方制劑具有重要的臨床意義和重大的社會(huì)價(jià)值。
[0004]高烏頭總生物堿是中藥高烏頭中的有效成分，其中所含高烏甲素是其有效成分之一，藥效試驗(yàn)表明其同時(shí)通過外周和中樞發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，與腦內(nèi)單胺遞質(zhì)水平有密切關(guān)系。同時(shí)中樞Ca2+水平變化與刺烏頭堿(LA)鎮(zhèn)痛作用的產(chǎn)生有密切關(guān)系。外源性Ca2+注入改變生理?xiàng)l件下細(xì)胞內(nèi)外Ca2+濃度而拮抗LA鎮(zhèn)痛作用。臨床上高烏甲素為非成癮性鎮(zhèn)痛藥，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。本品還具有局部麻醉、降溫、解熱和抗炎消腫的作用。本品與呱替啶相比，鎮(zhèn)壓痛效果相當(dāng)，起效時(shí)間稍慢，而維持時(shí)間較長；鎮(zhèn)痛作用為解熱鎮(zhèn)痛藥氨基比林的7倍?？捎糜诎┩?、頭痛、牙痛、肩臂痛、頸椎痛、腰痛、結(jié)石痛、骨折外傷痛、風(fēng)濕痛、術(shù)后疼痛、神經(jīng)性疼痛、坐骨神經(jīng)痛等。然而，高烏頭總生物堿具有較高的毒副作用，其在臨床上的使用受到一定限制。
[0005]白芍總苷具有較好的抗炎、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等作用，一直是臨床上治療關(guān)節(jié)炎的常用藥物。
[0006]本發(fā)明的高烏頭總生物堿和白芍總苷聯(lián)合用藥時(shí)會(huì)產(chǎn)生協(xié)同增效作用，并且減小了高烏頭總生物堿的毒副作用，從而完成了本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供一種具有鎮(zhèn)痛抗炎作用的中藥復(fù)方組合物透皮凝膠劑。采用高烏總堿與白芍總苷配伍通過皮膚給藥，在提高安全性的前提下增加鎮(zhèn)痛抗炎作用，采用凝膠劑形式通過皮膚進(jìn)行給藥，更利于高烏總堿的快速釋放，迅速緩解或減輕疼痛癥狀。
[0008]技術(shù)方案:為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所述的一種具有鎮(zhèn)痛抗炎作用的中藥復(fù)方組合物透皮凝膠劑，該凝膠劑包括白芍總苷-高烏總堿組合物、透皮促滲劑、凝膠基質(zhì)。[0009]作為優(yōu)選方案，所述的中藥復(fù)方組合物透皮凝膠劑(即復(fù)方烏芍透皮凝膠劑)，由
0.5~2份白芍總苷-高烏總堿組合物、0.5~2份透皮促滲劑、15~30凝膠基質(zhì)組成。作為進(jìn)一步的優(yōu)選方案，所述的復(fù)方烏芍透皮凝膠劑，由15~20份親水性基質(zhì)、I~2份促滲劑和I~2份白芍總苷-高烏總堿組合物所組成。
[0010]本發(fā)明以凝膠劑的可載藥量，芍藥苷和高烏甲素透過率為參考指標(biāo)，考察親水性基質(zhì)、促滲劑和白芍總苷-高烏總堿組合物的用量組成，確定最佳的組成比例。
[0011]本發(fā)明采用選用星點(diǎn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)表對聚丙烯酸鈉(NP-700)、卡波姆、份微粉硅膠、甘氨酸鋁、甘油的重量組成比例進(jìn)行實(shí)驗(yàn)篩選，以凝膠劑的均勻性、可涂展性、粘度、剝離強(qiáng)度等外觀性狀和高烏甲素的累積滲透量為綜合考察指標(biāo)，確定親水性基質(zhì)由5~15份聚丙烯酸鈉(NP-700)、0.5~2份卡波姆、5~15份微粉硅膠、0.2~0.5份甘氨酸鋁、30~80份甘油組成。本發(fā)明采用親水性凝膠基質(zhì)，與親脂性基質(zhì)相比它具有的優(yōu)點(diǎn)有:貼劑的可載藥量大大增加，且能更有效的促進(jìn)高烏頭生物堿通過粘膠層釋放，進(jìn)入體內(nèi)，生物利用度提高，療效更好。
[0012]本發(fā)明以高烏甲素體外透皮時(shí)的經(jīng)皮吸收速率、單位面積透過量和累積透過百分率為指標(biāo)；篩選出對高烏甲素具有最佳促透效果的促透劑，作為優(yōu)選方案，所述的促滲劑為氮酮、油酸、丙二醇、薄荷腦中的一種或幾種。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明氮酮促透效果與空白組相比，經(jīng)皮吸收速度提高近4倍，單位面積透過量提高2.58倍，作為更優(yōu)的技術(shù)方案，選擇氮酮Azone作為高烏甲素經(jīng)皮給藥的最佳促透劑。
[0013]一種制備含有白芍總苷和高烏總堿的中藥復(fù)方透皮凝膠制劑的方法，具體包括以下步驟:
[0014](I)取卡波姆以水為溶劑溶脹，放置12h，攪拌混勻，得透明狀粘稠液體，作為A相，備用;·
[0015](2)將聚丙烯酸鈉(NP-700)、微粉硅膠、甘氨酸鋁、白芍總苷-高烏總堿組合物用甘油溶解，加入促透劑一起攪拌溶解混勻，作為B相，備用；
[0016](3)將A相少量多次加入B相中攪拌混勻，超聲脫氣，趁熱涂布于醫(yī)用無紡布上，干燥，裁切，即得。
[0017]以上所述的制備方法中，所用到的聚丙烯酸鈉(NP-700)、卡波姆、微粉硅膠、甘氨酸鋁和甘油的重量比為5~15:0.5~2:5~15:0.2~0.5 ;30~80。
[0018]且以上制備方法制備得到的含有白芍總苷和高烏總堿的中藥復(fù)方透皮凝膠制劑，其中活性成分白芍總苷-高烏總堿組合物在含藥基質(zhì)層中占0.5~2份，促透劑在含藥基質(zhì)層中占0.5~2份。
[0019]有益效果:本發(fā)明提供的含白芍總苷和高烏總堿的中藥復(fù)方透皮凝膠制劑和現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0020]1、本發(fā)明提供的含有白芍總苷和高烏總堿的中藥復(fù)方透皮凝膠制劑，其中含藥基質(zhì)層、促滲劑和白芍總苷-高烏總堿組合物各組成成分之間配比科學(xué)合理，其中親水性基質(zhì)選用聚丙烯酸鈉(NP-700)、卡波姆、微粉硅膠、甘氨酸鋁和甘油組成，親水性基質(zhì)各組成采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)優(yōu)選得到，親水性基質(zhì)相比親脂性基質(zhì)具有的優(yōu)點(diǎn)有:貼劑的可載藥量大大增加，且能更有效的促進(jìn)高烏頭生物堿通過粘膠層釋放，進(jìn)入體內(nèi)，生物利用度提高，療效更好；并且經(jīng)過篩選，選用氮酮等作為促滲劑可以最大程度增加高烏頭生物堿的透皮性能，增加單位面積累積透過量、經(jīng)皮吸收速率和累積透過百分率，療效更好。
[0021]2、本發(fā)明提供的含有白芍總苷和高烏總堿的中藥復(fù)方透皮凝膠制劑，具有使用方便，作用時(shí)間長的優(yōu)勢，本發(fā)明提供的含有白芍總苷和高烏總堿的中藥復(fù)方透皮凝膠制劑，可以長時(shí)間的貼敷于患處，透皮吸收后能維持穩(wěn)定的血藥濃度，在避免其毒性的同時(shí)發(fā)揮其良好的鎮(zhèn)痛抗炎效果，且應(yīng)用廣泛，制備工藝可操作性強(qiáng)，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0022]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，給出的實(shí)施例為了闡明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。
[0023]實(shí)施例1、原料準(zhǔn)各:
[0024](1)白芍提取物
[0025]取白芍藥材10kg，用10倍量水回流提取三次，每次2h，濾過，合并三次水提取液，回收溶劑，濃縮至約10L，加乙醇至含醇量達(dá)到約70%，靜置12h，離心；上清液回收乙醇至無醇味，用15L濕的HPD-300大孔樹脂吸附，先用90L水洗，再用30%濃度乙醇75L解吸附，收集30%乙醇洗脫液，回收乙醇，減壓干燥，即得白芍總苷。其中芍藥苷含量為83.02%。
[0026](2)高烏頭提取物
[0027]將高烏頭藥材10kg，粉碎成粗粉，用12倍pH2.0的鹽酸水浸泡，過夜，第二日滲漉，收集15倍量的滲流液，上陽離子交換樹脂柱，待滲漉液面下降到與柱表面相平時(shí)，停止，靜置24小時(shí)，取出離子交換樹脂，用氨水調(diào)pH至9.0~10.0，烘干，用95%乙醇回流2小時(shí)，回收乙醇至干，即得。所得的總生物堿的含量為85%，其中高烏甲素的含量在60%左右。
[0028]取高烏頭藥材10kg，粉碎成粗粉，加入85%乙醇(含5%的鹽酸)浸泡3次，每次4小時(shí)，收集濾液，減壓回收溶劑至無醇味，加水稀釋至0.2g生藥/ml，用HPD-300大孔樹脂吸附，先使用3倍量樹脂體積的水洗脫，棄去收集液，再用70%乙醇溶液洗脫5倍量的體積，收集70%乙醇洗脫液，減壓回收乙醇并干燥，即得。所得的總生物堿的含量為73.1%，高烏甲素的含量為49.7%。
[0029]實(shí)施例2、
[0030]一種含有白芍總苷和高烏總堿的中藥復(fù)方透皮凝膠制劑，其制備方法為:
[0031](1)取卡波姆1份加入30份水中充分溶脹，放置12h，水浴加熱溶解并攪拌混勻，得透明狀粘稠液體，作為A相，備用；
[0032](2)取聚丙烯酸鈉(NP-700)5份、微粉硅膠10份、甘氨酸鋁0.2份、白芍總苷-高烏總堿組合物1.5份用30份甘油溶解，加入促透劑氮酮1份一起攪拌溶解混勻，作為B相，備用;
[0033](3)將A相少量多次加入B相中攪拌混勻，超聲脫氣，趁熱涂布于醫(yī)用無紡布上，自然晾干，至表面固化，切割成合適的大小，即得復(fù)方烏芍透皮凝膠劑。(批號001)。
[0034]實(shí)施例3、
[0035]一種白芍總苷和高烏總堿的中藥復(fù)方透皮凝膠制劑，其制備方法為:
[0036](1)取卡波姆1份加入50份水中充分溶脹，放置12h，水浴加熱溶解并攪拌混勻，得透明狀粘稠液體，作為A相，備用；
[0037](2)取聚丙烯酸鈉(NP-700) 10份、微粉硅膠5份、甘氨酸鋁0.5份、白芍總苷-高烏總堿組合物1份用40份甘油溶解，加入促透劑氮酮2份一起攪拌溶解混勻，作為B相，備用；
[0038](3)將A相少量多次加入B相中攪拌混勻，超聲脫氣，趁熱涂布于醫(yī)用無紡布上，自然晾干，至表面固化，切割成合適的大小，即得復(fù)方烏芍透皮凝膠劑。(批號002)。
[0039]實(shí)施例4、
[0040]一種含有白芍總苷和高烏總堿的中藥復(fù)方透皮凝膠制劑，其制備方法為:
[0041](1)取卡波姆2份加入50份水中充分溶脹，放置12h，水浴加熱溶解并攪拌混勻，得透明狀粘稠液體，作為A相，備用；
[0042](2)取聚丙烯酸鈉(NP-700)12份、微粉硅膠15份、甘氨酸鋁0.5份、白芍總苷-高烏總堿組合物2份用50份甘油溶解，加入促透劑氮酮0.5份一起攪拌溶解混勻，作為B相，備用;
[0043](3)將A相少量多次加入B相中攪拌混勻，超聲脫氣，趁熱涂布于醫(yī)用無紡布上，自然晾干，至表面固化，切割成合適的大小，即得復(fù)方烏芍透皮凝膠劑。
[0044]實(shí)施例5、
[0045]一種含有白芍總苷和高烏總堿的中藥復(fù)方透皮凝膠制劑，其制備方法為:
[0046](1)取卡波姆2份加入50份水中充分溶脹，放置12h，水浴加熱溶解并攪拌混勻，得透明狀粘稠液體，作為A相，備用；
[0047](2)取聚丙烯酸鈉(NP-700)15份、微粉硅膠15份、甘氨酸鋁0.5份、白芍總苷-高烏總堿組合物2份用80份甘油溶解，加入促透劑油酸和氮酮共2份一起攪拌溶解混勻，作為B相,備用；
[0048](3)將A相少量多次加入B相中攪拌混勻，超聲脫氣，趁熱涂布于醫(yī)用無紡布上，自然晾干，至表面固化，切割成合適的大小，即得復(fù)方烏芍透皮凝膠劑。
[0049]實(shí)施例6、
[0050]一種含有白芍總苷和高烏總堿的中藥復(fù)方透皮凝膠制劑，其制備方法為:
[0051](1)取卡波姆1份加入30份水中充分溶脹，放置12h，水浴加熱溶解并攪拌混勻，得透明狀粘稠液體，作為A相，備用；
[0052](2)取聚丙烯酸鈉(NP-700) 15份、微粉硅膠8份、甘氨酸鋁0.4份、白芍總苷-高烏總堿組合物2份用50份甘油溶解，加入促透劑油酸和氮酮共2份一起攪拌溶解混勻，作為B相,備用；
[0053](3)將A相少量多次加入B相中攪拌混勻，超聲脫氣，趁熱涂布于醫(yī)用無紡布上，自然晾干，至表面固化，切割成合適的大小，即得復(fù)方烏芍透皮凝膠劑。
[0054]實(shí)施例7、
[0055]一種含有白芍總苷和高烏總堿的中藥復(fù)方透皮凝膠制劑，其制備方法為:
[0056](1)取卡波姆2份加入50份水中充分溶脹，放置16h，水浴加熱溶解并攪拌混勻，得透明狀粘稠液體，作為A相，備用；
[0057](2)取聚丙烯酸鈉(NP-700)10份、微粉硅膠10份、甘氨酸鋁0.2份、白芍總苷-高烏總堿組合物1份用60份甘油溶解，加入促透劑丙二醇和薄荷腦共2份一起攪拌溶解混勾，作為B相，備用；
[0058](3)將A相少量多次加入B相中攪拌混勻，超聲脫氣，趁熱涂布于醫(yī)用無紡布上，自然晾干，至表面固化，切割成合適的大小，即得復(fù)方烏芍透皮凝膠劑。
[0059]實(shí)施例8、復(fù)方烏芍透皮凝膠劑藥理活性實(shí)驗(yàn)。
[0060]1、熱板法
[0061]1.1實(shí)驗(yàn)方法
[0062]水浴槽加滿水，使水面接觸熱板，調(diào)節(jié)恒溫裝置，水溫控制在55±5°C，室溫20± 1°C熱板需預(yù)熱lOmin。取體重18~22g的昆明種小鼠50只，雌性，每次一只放在熱板上，小鼠自放在熱板上至出現(xiàn)舔后足或者跳離熱板所需時(shí)間(秒)作為該鼠的痛閾值。凡舔足時(shí)間小于5秒或大于30秒者棄之不用。將合格的小組隨機(jī)分為5組(賦形劑組，陽性對照組，復(fù)方烏芍透皮凝膠劑高、中、低三個(gè)劑量組)，每組10只。在試驗(yàn)前24小時(shí)于小鼠腹部相同部位脫毛，脫毛面積約2.0X2.0cm2。24h后測定其給藥前基礎(chǔ)痛閾值。
[0063]受試藥各組分別于小鼠腹部脫毛區(qū)貼由實(shí)施例1制備得到的批號OOl復(fù)方烏芍透皮凝膠劑，貼藥面積為1.0X 1.0cm2，每組給藥量分別為低劑量60mg.kg_\中劑量120mg.kg'高劑量240mg.kg_\賦形劑組貼相同面積空白貼，陽性對照組貼奇正消痛貼，給藥面積與給藥組相同。用醫(yī)用膠布加以固定，每日外貼給藥一次，連續(xù)給藥三天，末次給藥后的1，2，4，8h分別測定其反應(yīng)時(shí)間，如60秒鐘仍無反應(yīng)，將小鼠取出，以免燙傷，其痛閾值以60秒計(jì)算。
[0064]按下列公式計(jì)算痛閾提高百分率，痛閾提高百分率=(用藥后平均反應(yīng)時(shí)間-用藥前平均反應(yīng)時(shí)間)/用藥前平均反應(yīng)時(shí)間X 100%。
[0065]1.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0066]以痛閾提高百分率為縱坐標(biāo)，給藥后不同時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖以示量效、時(shí)效關(guān)系。
[0067]簡化隨機(jī)概率法計(jì)算有效藥物在一定時(shí)限內(nèi)痛閾提高ED5tl及其95%可信限度，結(jié)合統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，比較各組作用強(qiáng)度。檢驗(yàn)方法為t-檢驗(yàn)。具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。
[0068]表1各組小鼠熱板法疼痛實(shí)驗(yàn)痛閾值的比較
[0069]
【權(quán)利要求】
1.一種具有鎮(zhèn)痛抗炎作用的中藥復(fù)方透皮凝膠劑，其特征在于:該凝膠劑由0.5~2份白芍總苷-高烏總堿藥物組合物，0.5~2份透皮促滲劑，15~30份凝膠基質(zhì)組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有鎮(zhèn)痛抗炎作用的中藥復(fù)方透皮凝膠劑，其特征在于:所述透皮促滲劑為氮酮、油酸、丙二醇、薄荷腦中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有鎮(zhèn)痛抗炎作用的中藥復(fù)方透皮凝膠劑，其特征在于:所述凝膠基質(zhì)由5~15份聚丙烯酸鈉、0.5~2份卡波姆、5~15份微粉硅膠、0.2~0.5份甘氨酸鋁、30~80份甘油組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的具有鎮(zhèn)痛抗炎作用的中藥復(fù)方透皮凝膠劑，其特征在于:所述藥物組合物由高烏頭提取物和白芍提取物作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體組成，其中所述高烏頭提取物的高烏頭總生物堿的含量在50%以上，其中高烏甲素的含量在40% ;所述的白芍提取物中芍藥苷的含量在50%以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的具有鎮(zhèn)痛抗炎作用的中藥復(fù)方透皮凝膠劑，其特征在于:所述的白芍總苷-高烏總堿藥物組合物中高烏頭提取物和白芍提取物的重量配比為1:2~10。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的具有鎮(zhèn)痛抗炎作用的中藥復(fù)方透皮凝膠劑，其特征在于，所述的白芍提取物中芍藥苷的含量在80%以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的具有鎮(zhèn)痛抗炎作用的中藥復(fù)方透皮凝膠劑，其特征在于，所述高烏頭提取物的高烏頭總生物堿的含量在80%以上，其中高烏甲素的含量在60%。
8.權(quán)利要求1~3所述任意一種中藥復(fù)方透皮凝膠劑的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)取卡波姆以水為溶劑溶脹，放置1`2~24小時(shí)，攪拌混勻，得透明狀粘稠液體，作為A相，備用； (2)將聚丙烯酸鈉、微粉硅膠、甘氨酸鋁、白芍總苷-高烏總堿組合物用甘油溶解，加入促透劑一起攪拌溶解混勻，作為B相，備用； (3)將A相少量多次加入B相中攪拌混勻，超聲脫氣，趁熱涂布于醫(yī)用無紡布上，干燥，裁切，即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的白芍總苷-高烏總堿藥物組合物在制備鎮(zhèn)痛抗炎藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K47/10GK103784524SQ201210423884
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月30日
【發(fā)明者】張鐵軍, 朱雪瑜, 田成旺, 王麗莉, 龔蘇曉, 廖茂梁, 許浚, 孫衛(wèi) 申請人:天津藥物研究院