專利名稱：一種加巴噴丁片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及ー種加巴噴丁片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
加巴噴丁片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于美國藥典32版(USP32)中，在歐美國家上市并廣泛使用，國內(nèi)也有加巴噴丁片上市。本品原為癲癇治療藥品，単一用藥適用于患單純或復(fù)雜型部分性發(fā)作的成人及12歲以上的兒童(包括新診斷患者)的治療，可伴有或不伴有繼發(fā)性全身性發(fā)作；聯(lián)合用藥患有部分性發(fā)作伴有或不伴有繼發(fā)性全身性發(fā)作的3歲及3歲以上的兒童及成人。后來發(fā)現(xiàn)加巴噴丁對(duì)各種神經(jīng)痛有確切療效，現(xiàn)該產(chǎn)品已成為治療神經(jīng)痛的標(biāo)準(zhǔn)藥品。加巴噴丁片由輝瑞公司首先上市，處方除活性成份外，輔料由玉米淀粉、羥丙纖維 素、泊洛沙姆、共聚維酮、硬脂酸鎂組成，其中加巴噴丁含量約75%，共聚維酮是干粘合劑，羥丙纖維素溶解于こ醇中作為濕法制粒粘合劑，為增加片子的成型性和物理強(qiáng)度，故加入了較多粘合剤，但使溶出速度降低。國內(nèi)上市產(chǎn)品加巴噴丁片，產(chǎn)品加巴噴丁含量約為62%，體外溶出速度也較慢。美國專利US6，294，198B1公開了ー種高含量的加巴噴丁片的處方和制備方法，其片子含加巴噴丁 76%以上，該專利認(rèn)為加巴噴丁原料以晶體形式存在是高含量片劑成型性差的主要原因，故采用噴霧涂抹法制備顆粒，主要目的是提高片子的物理強(qiáng)度，不失為一種較為理想的制備方法，但要使用噴霧制粒設(shè)備，設(shè)備要求高，更重要的是根據(jù)美國藥典規(guī)定，加巴噴丁片在45分鐘內(nèi)溶出大于80%即可，而專利因?yàn)橐黾悠訌?qiáng)度，使用了較大量的纖維素并使藥物粒子包埋于高分子材料中，故無法對(duì)產(chǎn)品溶出提出更高要求；另外，原料粒度對(duì)產(chǎn)品物理性質(zhì)的改變?cè)谠搶＠幸参催M(jìn)行研究。中國專利公開了(公開號(hào)CN1720025A) —種濕法制粒方法，其主要特征在于部分粘合劑以固體形式先加至藥粉中，再用剩下的粘合劑制粒液體，進(jìn)行制粒壓片，雖解決了濕法制粒部分問題，但其所用輔料較多，成品中加巴噴丁含量也較低，藥物體外溶出也不十分理想，其方法本質(zhì)上與多次濕法制粒無差異(只是先把部分粘合劑干法加入)；中國專利公開了(公開號(hào)CN1321083A)一種加巴噴丁包衣顆粒的制備方法及其應(yīng)用，涉及用該公開專利方法制粒壓片的加巴噴丁片，雖然有非常好的體外溶出度，但最大的不足片劑中藥物含量過少，且應(yīng)用輔料過多(大于45%)，使用非常不便，不符合現(xiàn)代藥劑“三小”、“三方便”的要求，也可能造成藥物的穩(wěn)定性改變。因加巴噴丁安全性好、藥物使用劑量大(最大日用量可達(dá)2. 4g)，如產(chǎn)品中輔料太多，勢必造成患者耐受性變差；又根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，加巴噴丁在腸外溶出較腸內(nèi)溶出吸收更加理想。故提供ー種加巴噴丁含量高、物理強(qiáng)度好、體外溶出快(O. 06N鹽酸)、制備簡易的加巴噴丁片是很有必要的。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點(diǎn)和不足，本發(fā)明的目的首先在于提供一種可以用普通濕法制粒方法制備、加巴噴丁含量高、物理強(qiáng)度好、溶出快速的加巴噴丁片劑，第二個(gè)目的是提供所述加巴噴丁片劑的制備方法。具體說來，發(fā)明人提供如下的技術(shù)方案
ー種加巴噴丁片劑，主要由下述重量百分比的原料經(jīng)濕法制粒得到
加巴噴丁>80.0%，
低取代羥丙基纖維素4. 0% 17. 0%，
粘合劑O. 5% 2. 5%,
穩(wěn)定劑O. 1% I. 5%,
潤滑劑O. 5% I. 5%。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的ー種加巴噴丁片劑，其中，所述的加巴噴丁的粉末粒度符合以下要求粒度小于80 μ m不少于50%，粒度小于120 μ m不少于80%。研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁原料的粒度對(duì)產(chǎn)品成型性和物理強(qiáng)度有明顯影響，但加巴噴丁粉碎后難以過篩，現(xiàn)有技術(shù)的做法是一般不對(duì)原料進(jìn)行粉碎，直接用結(jié)晶作為原料使用，這樣ー來，片子成型性變差，故一般要増加粘合劑或包衣原料的方法增強(qiáng)片子強(qiáng)度，從而使溶出速度減緩。本發(fā)明ー個(gè)重要特征是對(duì)原料粒度進(jìn)行嚴(yán)格控制。加巴噴丁原料粉碎后難以過篩，是眾多公開信息中直接采用藥物結(jié)晶的原因。本發(fā)明原料經(jīng)過粉碎，但不過篩，并規(guī)定原料的粒度范圍(由エ藝控制)，省去了過篩的麻煩，又使原料的粒徑得以控制。原料可用機(jī)械粉碎的方法進(jìn)行原料前處理，粉碎方式可以是剪切、研磨等方式，粉末粒度符合以下要求粒度小于80 μ m不少于50%，粒度小于120 μ m不少于80% ;更優(yōu)選為粒度小于80 μ m不少于60%，粒度小于120 μ m不少于90%。本發(fā)明另ー個(gè)重要特征是采用新型輔料低取代羥丙基纖維素，并在原料配方中起多種功能。低取代羥丙基纖維素(L-HPC)在水和有機(jī)溶劑中不溶，但在水中可溶脹，且與溶液PH無多大關(guān)系，是其突出特點(diǎn)。一方面，根據(jù)由于它的粗糙結(jié)構(gòu)與藥粉和顆粒間有較大的鑲嵌作用，使粘結(jié)カ增強(qiáng)，故可作為成型劑，使片子易成型，且外觀光潔漂亮；另一方面，由于粉末有很大的表面積和孔隙度，故加速了吸濕程度，増加了溶脹性，是ー種優(yōu)良的崩解齊U，可快速使片子崩解，從而加速藥物溶出。本發(fā)明配方含低取低羥丙基纖維素為4% 17%,優(yōu)選為6. 0% 11%。所述的低取代羥丙基纖維素，含羥丙基為7. 0% 16. 0%，優(yōu)選含羥丙基為10. 0% 14. 0%。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的ー種加巴噴丁片劑，其中，所述的粘合劑可溶解于こ醇中，選自聚維酮及其衍生物或纖維素衍生物。粘合劑用量為O. 5% 2.5%，優(yōu)選為I. 0% 2. 0%。所述的聚維酮及其衍生物包括聚維酮K15、聚維酮K25、聚維酮K30、聚維酮K60、聚維酮K90、聚維酮K120及共聚維酮等，優(yōu)選為聚維酮K30 (K29/32);所述的纖維素衍生物包括こ基纖維素、羥丙基纖維素等，優(yōu)選為羥丙基纖維素，含羥丙基的量為53. 4% 77.8%，其粘度為1000cps 50000cps，優(yōu)選為4000cps 15000cps。比較兩類粘合劑，又以聚維酮及其衍生物為優(yōu)。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的ー種加巴噴丁片劑，其中，所述的穩(wěn)定劑為環(huán)氧こ烷類聚合物，包括泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧こ烯蓖麻油衍生物，優(yōu)選為泊洛沙姆，泊洛沙姆有多種型號(hào)產(chǎn)品可經(jīng)選用，如401、407、338、237、188、108等，優(yōu)選型號(hào)為:407 (F127)。穩(wěn)定劑用量為O. 1% 2. 5%，優(yōu)選為O. 5% I. 5%。聚氧こ烯蓖麻油衍生物包括甘油聚こニ醇蓖麻油、甘油聚こニ醇?xì)浠吐橛?RH40、RH60)等。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的ー種加巴噴丁片劑，其中，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、微粉硅膠等中的ー種或多種。用量為常規(guī)用量，為O. 5% 1.5%。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的ー種加巴噴丁片劑，其中，所述的加巴噴丁片劑在未包衣前的脆碎度不大于O. 5%。優(yōu)化配方中的脆碎度均不大于O. 2%。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的ー種加巴噴丁片劑，其中，所述的加巴噴丁片劑還包括胃溶性包衣材料，選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮等。更優(yōu)選為羥丙基纖維素。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的ー種加巴噴丁片劑，其中，所述的加巴噴丁溶出度為15分鐘溶出不小于85. 0%。本發(fā)明又ー個(gè)重要特征是所述的加巴噴丁片劑，15分鐘溶出不小于85. 0%，優(yōu)選為15分鐘溶出不小于90. 0%，更優(yōu)選為15分鐘溶出不小于95. 0%。
溶出度測定方法取本品，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部X C第二法，)以O(shè). 06mol/L鹽酸(51ml鹽酸稀釋至10L)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速每分鐘50轉(zhuǎn)，依法測定，取溶液適量，濾過，濾液作為供試品溶液。另取加巴噴丁對(duì)照品適量，加O. 06mol/L的鹽酸溶液并稀釋制成與供試品溶液濃度相當(dāng)?shù)娜芤海鳛閷?duì)照品溶液。吸取上述對(duì)照品溶液和供試品溶液各50μ I 100 μ 1，按如下液相色譜條件進(jìn)行測定
用八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以ΡΗ6. 9磷酸鹽緩沖液(取磷酸ニ氫鉀I. 2g加水至940ml，攪拌使溶解，用5mol/L氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)藥液pH至6. 9)-こ腈(940 :60)，流速為I. 2ml/min ;檢測波長為 210nm。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的ー種加巴噴丁片劑，其中，所述的加巴噴丁片劑在40°C、RH75%條件下放置3個(gè)月，以加巴噴丁計(jì)的內(nèi)酰胺含量小于O. 2%。本發(fā)明還提供了上述的ー種加巴噴丁片劑的制備方法，包括取粘合劑，加こ醇溶解，制成5% 25%的溶液；另取加巴噴丁，粉碎，使粒度符合要求，與穩(wěn)定劑和低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入粘合劑こ醇溶液制成軟材，過10目 20目，于45°C 60°C干燥，整粒，加入潤滑劑，混合均勻，壓片，或包薄膜衣，即得。本發(fā)明加巴噴丁片劑采用普通濕法制粒方法進(jìn)行制備，エ藝簡單，成本低。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)
本發(fā)明采用的加巴噴丁原料經(jīng)過粉碎，片劑成型性好、物理強(qiáng)度好，并可采用普通的濕法制粒方法就可制備，制備簡易，具有成本低的特點(diǎn)。本發(fā)明加巴噴丁片劑具有非常好的體外溶出度，片劑中加巴噴丁藥物含量高，應(yīng)用輔料少，使用非常方便，符合現(xiàn)代藥劑“三小”、“三方便”的要求。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例，更具體地說明本發(fā)明的內(nèi)容。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施并不局限于下面的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明所做的任何形式上的變通和/或改變都將落入本發(fā)明保護(hù)范圍。在本發(fā)明中，若非特指，所有的份、百分比均為重量単位，所有的設(shè)備和原料等均可從市場購得或是本行業(yè)常用的。下述實(shí)施例中的方法，如無特別說明，均為本領(lǐng)域的常規(guī)方法。
對(duì)照例
以國外上市加巴噴丁片劑作為對(duì)照例(Pfizer)。根據(jù)片重和規(guī)格計(jì)算，國外產(chǎn)品加巴噴丁含量為75%。
權(quán)利要求
1.ー種加巴噴丁片劑，其特征在于主要由下述重量百分比的原料經(jīng)濕法制粒得到 加巴噴丁>80.0%， 低取代羥丙基纖維素4. 0% 17. 0%， 粘合劑O. 5% 2. 5%, 穩(wěn)定劑O. 1% I. 5%, 潤滑劑O. 5% I. 5%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種加巴噴丁片劑，其特征在于，所述的加巴噴丁的粉末粒度符合以下要求粒度小于80 μ m不少于50%，粒度小于120 μ m不少于80%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種加巴噴丁片劑，其特征在于，所述的粘合劑可溶解于こ醇中，選自聚維酮及其衍生物或纖維素衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種加巴噴丁片劑，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑為環(huán)氧こ烷類聚合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種加巴噴丁片劑，其特征在于，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、微粉硅膠中的ー種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種加巴噴丁片劑，其特征在于，所述的加巴噴丁片劑在未包衣前的脆碎度不大于O. 5%。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種加巴噴丁片劑，其特征在于，所述的加巴噴丁片劑還包括胃溶性包衣材料，選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種加巴噴丁片劑，其特征在于，所述的加巴噴丁溶出度為15分鐘溶出不小于85. 0%。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種加巴噴丁片劑，其特征在于，所述的加巴噴丁片劑在40°C、RH75%條件下放置3個(gè)月，以加巴噴丁計(jì)的內(nèi)酰胺含量小于O. 2%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之一所述的ー種加巴噴丁片劑的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括取粘合劑，加こ醇溶解，制成5% 25%的溶液；另取加巴噴丁，粉碎，使粒度符合要求，與穩(wěn)定劑和低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入粘合劑こ醇溶液制成軟材，過10目 20目，于45°C 65°C干燥，整粒，加入潤滑劑，混合均勻，壓片，或包薄膜衣，即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種加巴噴丁片劑，主要由下述重量百分比的原料經(jīng)濕法制粒得到加巴噴丁≥80.0%，低取代羥丙基纖維素4.0%～17.0%，粘合劑0.5%～2.5%，穩(wěn)定劑0.1%～2.5%，潤滑劑0.5%～1.5%。本發(fā)明還提供了所述加巴噴丁片劑的制備方法。本發(fā)明采用的加巴噴丁原料經(jīng)過粉碎，成型性好，物理強(qiáng)度好，采用普通的濕法制粒方法就可制備，制備簡易，具有成本低的特點(diǎn)。本發(fā)明加巴噴丁片劑具有非常好的體外溶出度，片劑中加巴噴丁藥物含量高，應(yīng)用輔料少，使用非常方便，符合現(xiàn)代藥劑“三小”、“三方便”的要求；采用普通濕法制粒，制備簡易，具有成本低的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P25/08GK102688216SQ20121011027
公開日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2012年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月16日
發(fā)明者何有鳳, 俞波, 宋小葉, 戴微微, 曲艷玲, 楊理鎮(zhèn), 王建芳 申請(qǐng)人:杭州天誠藥業(yè)有限公司