專利名稱：雄激素受體拮抗劑及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的取代的硫代咪唑烷酮化合物以及包含這類化合物的藥物組合物，其用于治療雄激素受體相關疾病或病癥，例如前列腺癌、良性前列腺增生(benignprostatic hypertrophy)、雄性脫發(fā)(male hair loss)、肌肉損失(muscle loss)、痤瘡和多毛癥。
背景技術：
雄激素受體(androgen receptor, AR)是IlOkDa的留體類核受體。其關鍵功能之一是雄激素激活的基因轉錄。雄激素受體在很多雄性激素相關疾病中發(fā)揮重要作用，例如前列腺癌、良性前列腺增生、雄性脫發(fā)、肌肉損失和多毛癥。出于此種原因，選 擇性雄激素受體拮抗劑對于這樣的病癥和疾病可能是有用的，包括但不限于雄性節(jié)育(male contraception);治療多種雄性激素相關病癥,例如性欲允進和性變態(tài)(sexualdeviation);治療包括良性前列腺增生、尋常痤瘡(acne vugaris)、雄激素性脫發(fā)和多毛的病癥；預防與睪酮降低相關的癥狀，例如閹割后的熱潮紅；在經(jīng)歷重新指定性別治療(sexreassignment therapy)的變性女性之情形中有目的地防止或抵消男性化；前列腺癌中的抗腫瘤劑和姑息性(palliative)、輔助(adjuvant)或新輔助(neoadjuvant)激素治療；以及降低前列腺癌發(fā)病率、使其停止或引起其消退。前列腺癌是全世界男性中最常見的癌之一，是美國男性癌死亡的主要原因之一。局部前列腺癌目前的標準治療是外科手術和放射治療。不幸的是，在經(jīng)過治療的患者中有三分之一的癌復發(fā)。連同診斷為晚期前列腺癌的患者，他們要進行外科閹割或化學閹割的治療，所述化學閹割被稱為激素治療(hormone therapy，HT)。HT通常與發(fā)揮雄激素受體拮抗劑作用的藥物聯(lián)合。在大多數(shù)晚期前列腺癌患者中，激素治療對于控制癌細胞是十分有效的。然而，前列腺癌細胞最終適應了低雄激素的環(huán)境，并變得耐受HT。結果，在2 5年內(nèi)，癌將在幾乎所有這樣的患者中復發(fā)。雄激素受體拮抗劑藥物(例如，氟他胺和比卡魯胺)最初是設計用于避免HT的副作用以及在前列腺癌患者中克服抗性。盡管這些雄激素受體拮抗劑在未經(jīng)過治療的(naive)晚期前列腺癌的患者中作為HT的聯(lián)合-治療效果不錯,但是其作為單劑或聯(lián)合治療而對抗耐受性前列腺癌(refractory prostate cancer)的效力是有限的。已有報道,觀察到羥基氟他胺(氟他胺的活性形式)和比卡魯胺的雄激素激動作用。殘留的激動作用可能與藥物在克服抗性中的失效有關。明顯的副作用(例如，與氟他胺和比卡魯胺相關的肝毒性)也阻礙了這些雄激素受體拮抗劑藥物的治療效果。最近的研究表明AR信號通路的再激活可能是發(fā)展出HT抗性的根本原因。對于所觀察到的抗性，AR的突變和過度表達是兩種常見的基本分子機制。
因此，醫(yī)學上非常需要更好的雄激素受體拮抗劑，當治療閹割抗性的前列腺癌細胞時，其應當具有強效的拮抗作用，但是沒有任何激動作用。還需要降低所觀察到的副作用(例如，在現(xiàn)有雄激素受體拮抗劑藥物中發(fā)現(xiàn)的肝毒性)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括如下式(I) (IV)的化合物、使用這種化合物作為雄激素受體拮抗劑的方法和包含這種化合物及其鹽的藥物組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、前藥或衍生物在內(nèi)的化合物和包含其的藥物組合物
權利要求
1.式⑴的化合物
2.權利要求I的化合物，其中Y是鹵素或氰基。
3.權利要求I的化合物，其中R3和R4與它們所連接的碳共同形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，其任選地可以被一個或更多個氟或羥基取代。
4.權利要求I的化合物，其中R2是取代吡啶基或6-甲基-吡啶-3-基。
5.權利要求I的化合物，其選自
6.式(II)的化合物
7.權利要求6的化合物，其中R2是取代的吡啶基或6-甲基-吡啶-3-基。
8.權利要求6的化合物，其選自
9.式(III)的化合物
10.權利要求9的化合物，其中R2是取代的吡啶基、6-甲基-吡啶-3-基、4-氟苯基、.2-氟-4-甲基酰胺基-苯基、4-甲苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氰基苯基、4-甲磺酰基-苯基或4-乙氧基羰基苯基。
11.權利要求9的化合物，其選自
12.式(IV)的化合物
13.權利要求12的化合物，其中A是甲基、乙基、鹵素、C(0)NHCH3、C(O)NH2、氰基、甲氧基、乙氧基、SO2Me、SO2NH2CH3 和 SO2NH2。
14.權利要求12的化合物，其選自
15.權利要求I 13中任一項的化合物或其藥物組合物在制備用于預防、降低其進展、治療雄激素受體活性相關疾病或病癥或使之消退的藥物中的用途，其中所述疾病或病癥選自痤瘡、多毛癥、皮脂過多和脫發(fā)。
16.權利要求I 13中任一項的化合物或其藥物組合物在制備用于雄性節(jié)育的藥物中的用途。
17.權利要求I 13中任一項的化合物或其藥物組合物在制備用于治療尋常痤瘡、雄激素源性脫發(fā)和多毛癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明是雄激素受體拮抗劑及其用途，涉及新的取代的硫代咪唑烷酮化合物以及包含所述化合物的藥物組合物，其用于治療雄激素受體相關疾病或病癥，例如前列腺癌、良性前列腺增生、雄性脫發(fā)、肌肉損失、痤瘡和多毛癥。
文檔編號A61K31/4439GK102757389SQ20121008102
公開日2012年10月31日 申請日期2010年9月8日 優(yōu)先權日2009年9月10日
發(fā)明者童友之 申請人:童友之, 蘇州開禧醫(yī)藥有限公司