專利名稱：利培酮微球制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利培酮微球制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
精神分裂癥是一種常見(jiàn)的重大精神障礙類疾病，至今病因仍未完全闡明。多起病于青壯年，常有知覺(jué)、思維、情感和行為等方面的障礙。病程多遷延，據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)， 全球精神分裂癥的終身患病率大概為3. 8%。 8. 4%。，美國(guó)的研究，終身患病率高達(dá)13%。， 每年新發(fā)病例，即年發(fā)病率為O. 22%。左右。一旦罹患精神分裂癥，患者需要終身不間斷地服用抗精神分裂癥藥物?？咕穹至寻Y藥物自20世紀(jì)50年代開發(fā)出以氯丙嗪為代表的中樞 D2受體阻斷劑后，廣泛應(yīng)用于臨床治療各種精神病。但多年的臨床實(shí)踐證明典型抗精神病藥物具有明顯的局限性，具體表現(xiàn)在(I)不能改善認(rèn)知功能，藥物的抗膽堿能作用可能會(huì)使記憶惡化；引發(fā)錐體外系和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的比例較高；(2)僅對(duì)陽(yáng)性癥狀效果好，對(duì)核心的陰性癥狀作用微小；有時(shí)還可能產(chǎn)生繼發(fā)性陰性癥狀；(3)并不能對(duì)所有的精神病患者有效，大約有30%的患者其陽(yáng)性癥狀不能有效緩解。(4)患者用藥的依從性不好，常常漏服或拒服。因此，該藥物領(lǐng)域一直在致力于如何提高抗精神病藥的療效，降低錐體外系副作用等不良反應(yīng)，減少給藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性。在提高藥物療效降低副反應(yīng)方面，出現(xiàn)了能同時(shí)選擇性拮抗5-羥色胺(5-HT2)受體和多巴胺(DA)受體的新一代非典型抗精神病藥物，臨床療效好，同時(shí)副反應(yīng)低，已逐漸成為精神病治療領(lǐng)域的一線藥物。利培酮(Risperidone，RIS)即是新一代的非典型抗精神病藥物之一，為苯并異1I惡唑衍生物，1984年由比利時(shí)楊森制藥公司開發(fā),為一種具有獨(dú)特性質(zhì)的選擇性單胺能拮抗藥，與5-HT2和D2受體有較高的親和力，也能與a r腎上腺素能受體結(jié)合，并且以較小的親和力與H1-組胺受體和Ci2-腎上腺素受體結(jié)合，但不與膽堿能受體結(jié)合。故對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀均有良好的療效，同時(shí)還可以減輕與精神分裂癥有關(guān)的雙相情感癥狀(如抑郁、負(fù)罪感、焦慮)，且引起的運(yùn)動(dòng)功能抑制、強(qiáng)直性昏厥及椎體外系不良反應(yīng)(EPS)發(fā)生率明顯較經(jīng)典抗精神病藥少，患者耐受性較好。利培酮在體內(nèi)主要經(jīng)細(xì)胞色素P4502D6 (CYP-2D6)酶通路代謝，其主要代謝產(chǎn)物9-羥基利培酮與利培酮有相似的藥理作用，兩者共同構(gòu)成抗精神病的有效成份。目前利培酮臨床上多采用普通口服制劑[片劑(lmg/片，2mg/片)或膠囊Img/粒， 口服液30mg/30ml]給藥，但這些常規(guī)劑型日服劑量需2_4mg，患者需每天定時(shí)服藥，對(duì)于多數(shù)精神病患者而言，能夠按時(shí)有規(guī)律的服藥較為困難，因此在治療過(guò)程中，依從性低，經(jīng)常漏服拒服藥物甚至中斷治療，導(dǎo)致病患者情惡化或再入院，加重患者和家人的精神負(fù)擔(dān)乃至經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。復(fù)發(fā)和再住院是精神分裂癥最主要的治療成本驅(qū)使因素，而依從性不佳、中斷治療是引起復(fù)發(fā)和再住院的主要原因。因此，治療精神分裂癥的主要目標(biāo)是持續(xù)緩解患者的精神癥狀、減少?gòu)?fù)發(fā)、提聞患者社會(huì)功能和生命質(zhì)量。“英國(guó)國(guó)立臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Clinical Excellence, NICE) ” 和“荷蘭精神分裂癥論壇(SchizophreniaPlatform of the Netherlands) ”建議精神分裂癥治療的重點(diǎn)應(yīng)在提高依從性和減少副作用上。1997年美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)“精神分裂癥治療指南”提出，需要一種具備長(zhǎng)效和非典型抗精神病藥兩者優(yōu)點(diǎn)的藥物。因此開發(fā)利培酮長(zhǎng)效緩釋制劑，減少給藥次數(shù)，提高患者依從性有著重大的臨床意義和經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。目前臨床上使用的注射用利培酮微球制劑Risperdal Consta(中文
名恒德)是第一個(gè)也是唯--個(gè)長(zhǎng)效非典型抗精神病制劑，由Alkermes公司研發(fā)于2002
年8月上市，采用Medisorb藥物控釋技術(shù)，以丙交酯-乙交酯共聚物為載體材料將利培酮包裹起來(lái)形成微粒，有三種規(guī)格，分別是25mg/37. 5mg/50mg,臨用前將其懸浮于配套注射水性溶劑中，每?jī)芍芗∪庾⑸湟淮?，減少了給藥次數(shù)。但該制劑快速釋放發(fā)生在4 6周，在前三周有一藥物釋放停滯期，經(jīng)四次注射后大約在第6-8周達(dá)到藥物穩(wěn)態(tài)。因此，患者在前三周注射該藥的同時(shí)，必須合并口服片劑以達(dá)到治療效果，三周之后再調(diào)整劑量，臨床使用不方便，患者依從性仍然較差，同時(shí)未能減少給藥劑量，25-50mg/14days肌肉注射即相當(dāng)于每天口服2_4mg/day，不能達(dá)到降低錐體外系副反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)。再者，該制劑采用靜態(tài)乳化混合結(jié)合溶劑抽提法制得，制備程序較為繁瑣，導(dǎo)致其成本和市售價(jià)格均較高，一般患者難以接受，是可能限制精神分裂癥患者廣泛使用的因素之一。該制劑之所以有如此釋藥特點(diǎn)，是因?yàn)檫x擇了高達(dá)150，000分子量的丙交酯-乙交酯共聚物，也很可能是由于其制備技術(shù)的局限為避免藥物的突釋造成。為解決上述微球制劑的不足，同時(shí)進(jìn)一步適應(yīng)臨床要求，研究人員積極開發(fā)無(wú)釋放停滯期的利培酮長(zhǎng)效微球。一般的微球均可采用乳化溶劑揮發(fā)法制備，雖然該法裝置及操作簡(jiǎn)單，但步驟繁瑣多間歇操作，難以放大生產(chǎn)，且制備的微球載藥量均較低，包封率不高，粒徑分布寬，因此乳化溶劑揮發(fā)法的研究多年來(lái)一直停留在實(shí)驗(yàn)室階段，噴霧干燥法雖易于實(shí)現(xiàn)放大生產(chǎn)，但噴霧過(guò)程中需使用高溫，影響藥物的活性和穩(wěn)定性，且制備得到的微球或呈無(wú)規(guī)則或聚集粘連，以上制備方法均局限了微球給藥系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)的應(yīng)用?；谖⑶蛑苽涞奈锢肀举|(zhì)，可通過(guò)一定作用力使溶液破裂成微滴，然后去除微滴中的溶劑固化得到微球。若采用連續(xù)作用力讓微滴破裂同時(shí)與固化過(guò)程一體化則可以單步驟制備微球，實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)；微球最終的形貌及對(duì)藥物的包封程度與微滴的固化條件關(guān)系密切，當(dāng)微滴在氣體當(dāng)中固化時(shí)，由于液氣界面張力較大，易于維持球形，且在液氣兩相之間藥物不容易擴(kuò)散，可以明顯提高包封率，降低藥物突釋。以高速旋轉(zhuǎn)的圓碟為核心部件的微滴發(fā)生裝置可同時(shí)實(shí)現(xiàn)上述兩個(gè)條件(中國(guó)專利申請(qǐng)201010177862. 3， CN101816913A)。將工作溶液經(jīng)蠕動(dòng)泵供應(yīng)至微滴發(fā)生裝置的圓碟中心，啟動(dòng)動(dòng)力馬達(dá)，圓碟高速旋轉(zhuǎn)，在I 5s內(nèi)將溶液瞬間剪切成高度分散的微滴，微滴飛入氣體場(chǎng)中一步固化成球。使用微滴發(fā)生裝置制備微球，操作簡(jiǎn)單，條件溫和，工藝穩(wěn)定，可連續(xù)化操作，具有工業(yè)化應(yīng)用的潛力。此外，微球制劑在制備過(guò)程中需要大量使用有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑的殘留一直是微球制劑需要嚴(yán)格控制的質(zhì)量指標(biāo)。微球中殘留溶劑的存在不僅具有一定的毒性，對(duì)環(huán)境、人體存在安全隱患；同時(shí)可能降低聚合物材料的玻璃化轉(zhuǎn)化溫度，加劇微球中高分子的降解， 進(jìn)而影響微球的性質(zhì)。目前最廣泛使用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷(DCM)，為鹵代溶劑，屬第二類毒性溶劑，各國(guó)藥典對(duì)此類溶劑殘留都作了明確規(guī)定，應(yīng)限制使用。中國(guó)藥典(2010版) 規(guī)定其殘留量不能超過(guò)O. 06%，否則易導(dǎo)致神經(jīng)麻痹、潛在癌變等。目前尋找高效低毒的非鹵代有機(jī)溶劑及嚴(yán)格控制微球中有機(jī)溶劑的限度是微球制劑的研究重點(diǎn)之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種低毒、分散性好、載藥量高，包封率高的利培酮微球制劑的制備方法。實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如下一種利培酮微球制劑的制備方法，包括以下步驟(I)按比例稱取原料藥，所述的原料藥由10_50被％利培酮和90_50被％的聚酯類組成，所述的聚酯類為酯基末端或羧基末端的PLGA或PLA的任意一種或兩者的混合物，所述PLGA分子量為3. OX 103-7X IO4道爾頓，PLA的分子量為4. O X 103_7 X IO4道爾頓；(2)將步驟(I)中的聚酯類物質(zhì)投入到有機(jī)溶劑中完全溶解得到澄清溶液，再往澄清溶液中投入利培酮混合攪拌均勻得到均相油溶液，得到的均相油溶液的粘度為
0.72 I. 96mPa. S ;所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷和碳酸二甲酯的混合物；(3)將步驟(2)中的均相油溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵均速供入微滴發(fā)生裝置的高速旋轉(zhuǎn)圓碟中形成微滴，微滴固化即得到微球制劑。在其中的一些實(shí)施例中，所述步驟(I)中的原料藥由30 4(^七％利培酮和60 70界七％的聚酯類組成。在其中的一些實(shí)施例中，所述步驟(2)中的有機(jī)溶劑為二氯甲烷(DCM)碳酸二甲酯(DMC) = I 1-2 (體積比)的混合液。在其中的一些實(shí)施例中，所述步驟(2)中得到的均相油溶液的粘度為O. 84
1.83mPa. S。在其中的一些實(shí)施例中，所述步驟(3)蠕動(dòng)泵泵速為3 20mL · mirT1，高速旋轉(zhuǎn)圓碟轉(zhuǎn)速為3000 lOOOOrpm。在其中的一些實(shí)施例中，所述PLGA中LA GA的質(zhì)量百分比為10 90 90 10， 較優(yōu)選的LA GA的質(zhì)量百分比為75 25 50 50，最優(yōu)選的LA GA的質(zhì)量百分比為 50 50。 本發(fā)明的另一目的是提供由上述方法制備得到的利培酮微球制劑。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明提供的微球制劑處方簡(jiǎn)單，生產(chǎn)效率高，可連續(xù)供液規(guī)?；a(chǎn)。所制備的微球中位粒徑在40 μ m以下可控，且分布集中，載藥量高達(dá)35 %，包封率均在90%以上，無(wú)鹵代溶劑殘留，通過(guò)選用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑以及合適分子量和規(guī)格的聚酯類為基質(zhì)材料，再在眾多制備方法中，選用微滴發(fā)生裝置可制備不同緩釋周期的微球。微球染菌率極低，可避免使用輻照滅菌對(duì)微球骨架結(jié)構(gòu)的破壞。具有優(yōu)良的緩釋性能，突釋率低，緩釋期在2周及以上，無(wú)釋放延滯期。另外，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，聚酯類溶液粘度的大小會(huì)影響微球的形貌及利培酮微球中利培酮的釋放速率。當(dāng)粘度值過(guò)高時(shí)，微球產(chǎn)物中會(huì)出現(xiàn)纖維絲狀物，藥物釋放過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)一定的突釋現(xiàn)象；當(dāng)粘度過(guò)低時(shí)，微球體骨架不完整，藥物釋放速率明顯加快，因此，本發(fā)明提供了在體內(nèi)能持續(xù)釋放2周及以上的利培酮長(zhǎng)效微球，配制溶液粘度為O. 72 1.96mPa. S的聚酯類溶液，優(yōu)選為O. 84 I. 83mPa. S。


圖I :本發(fā)明的工藝流程圖；圖2 :不同溶劑制備得到的利培酮-PLGA長(zhǎng)效微球掃描電鏡圖；圖3 :實(shí)施例2組I利培酮-PLGA長(zhǎng)效微球的粉末外觀圖；圖4 :實(shí)施例2組I和組2利培酮-PLGA微球的體外釋放度圖；圖5 :不同載藥量的利培酮-PLGA長(zhǎng)效微球的顯微鏡圖；圖6 :不同粘度制備得到的利培酮-PLGA微球的掃描電鏡圖。附圖標(biāo)記說(shuō)明I、利培酮2、有機(jī)溶劑/PLGA溶液3、含藥PLGA溶液4、蠕動(dòng)泵5、噴嘴6、高速旋轉(zhuǎn)圓碟7、微液滴8、氣體分子9、液-汽界面10、微球11、樣品收集器。
具體實(shí)施例方式在本發(fā)明中，聚酯類溶液的粘度按如下條件測(cè)定將聚酯類化合物用有機(jī)溶劑溶解后，加入利培酮，得到均相含藥油溶液，采用DV-III+可編程控制式流變儀(美國(guó) Brookfield公司)在25°C條件下測(cè)定。本發(fā)明所述PLGA由聚乳酸(PLA)和聚羥基乙酸(PGA)由酯鍵縮聚而成，末端為酯基；若在聚合時(shí)保留聚合物鏈末端的羧基，為末端羧基PLGA(PLGA-C00H)。本發(fā)明所使用的 PLGA和PLA均可購(gòu)置于濟(jì)南岱罡生物工程有限公司。以下通過(guò)具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的闡述，但是所列實(shí)施例并非用于限制本發(fā)明。實(shí)施例I不同的有機(jī)溶劑用于制備利培酮PLGA微球本實(shí)例分別選取碳酸二甲酯(DMC)、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(Et-Ac)作為有機(jī)溶劑制備三組微球制劑，所述三組微球制劑的配方見(jiàn)表I。每組微球制劑的配方為10wt% 利培酮與90Wt%的聚酯類。溶劑的種類對(duì)產(chǎn)物的形貌影響顯著。本實(shí)施例通過(guò)不同的有機(jī)溶劑制備利培酮 PLGA微球。制備方法如下(可參見(jiàn)圖I)(I)按比例稱取O. Ig利培酮(I)和O. 9g酯基末端的PLGA (分子量為40，000，LA/ GA = 50/50)；(2)將步驟(I)中的酯基末端的PLGA(分子量為40，000,LA/GA = 50/50)投入到有機(jī)溶劑中完全溶解得到澄清的有機(jī)溶劑/PLGA溶液(2)，再往澄清溶液中投入利培酮混合攪拌均勻得到均相油溶液即含藥PLGA溶液(3)，粘度值為I. 42mPa. s ；(3)將步驟(2)中的均相油溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵(4)經(jīng)噴嘴(5)均速供入微滴發(fā)生裝置的高速旋轉(zhuǎn)圓碟(6),調(diào)節(jié)高速旋轉(zhuǎn)圓碟轉(zhuǎn)速為5000rpm,供液速度為7mL mirT1,形成微液滴(7)，微滴與氣體場(chǎng)中氣體分子(8)接觸，溶劑揮發(fā)，微滴表面液-氣界面(9)首先固化，進(jìn)而內(nèi)部溶劑分子逐漸向外擴(kuò)散，聚合物高分子向內(nèi)析出，直至微滴完全固化得到微球
(10)，固化微球沉降在樣品收集器(11)中被收集或經(jīng)旋風(fēng)分離器收集。表I :本實(shí)施例配方
權(quán)利要求
1.一種利培酮微球制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)按比例稱取原料藥，所述的原料藥由10-50被％利培酮和90-50wt%的聚酯類組成，所述的聚酯類為酯基末端或羧基末端的PLGA或PLA的任意一種或兩者的混合物，所述 PLGA分子量為3. OX 103-7X IO4道爾頓，PLA的分子量為4. O X 103_7 X IO4道爾頓；(2)將步驟(I)中的聚酯類物質(zhì)投入到有機(jī)溶劑中完全溶解得到澄清溶液，再往澄清溶液中投入利培酮混合攪拌均勻得到均相油溶液，得到的均相油溶液粘度為O. 72 I.96mPa. S ;所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷和碳酸二甲酯的混合物；(3)將步驟(2)中的均相油溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵均速供入微滴發(fā)生裝置的高速旋轉(zhuǎn)圓碟中形成微滴，微滴固化即得到微球制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的利培酮微球制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的有機(jī)溶劑為二氯甲烷碳酸二甲酯=I 1_2(體積比)的混合液。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的利培酮微球制劑的制備方法，其特征在于，所述的原料藥由 30 40wt%利培酮和60 70wt%的聚酯類組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的利培酮微球制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中得到的均相油溶液的粘度為O. 84 I. 83mPa. S。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的利培酮微球制劑，其特征在于，所述步驟(3)蠕動(dòng)泵泵速為 3 20mL · mirT1，高速旋轉(zhuǎn)圓碟轉(zhuǎn)速為3000 lOOOOrpm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的利培酮微球制劑的制備方法，其特征在于，所述 PLGA中LA GA的質(zhì)量百分比為10 90 90 10。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的利培酮微球制劑的制備方法，其特征在于，所述 PLGA中LA GA的質(zhì)量百分比為75 25 50 50。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的利培酮微球制劑的制備方法，其特征在于，所述 PLGA中LA GA的質(zhì)量百分比為50 50。
9.一種由權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述方法制備得到的利培酮微球制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種利培酮微球制劑的制備方法，該方法包括以下步驟(1)稱取10-50wt％利培酮和90-50wt％的聚酯類，所述的聚酯類為酯基末端或羧基末端的PLGA或PLA的一種或兩者的混合物，所述PLGA分子量為3.0×103-7×104道爾頓，PLA的分子量為4.0×103-7×104道爾頓；(2)將聚酯類物質(zhì)投入到有機(jī)溶劑中完全溶解得到澄清溶液，再往澄清溶液中投入利培酮混合攪拌均勻得到均相油溶液；(3)將均相油溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵均速供入微滴發(fā)生裝置的高速旋轉(zhuǎn)圓碟中形成微滴，微滴固化即得到微球制劑。該方法得到的微球制劑有優(yōu)良的緩釋性能，突釋率低，緩釋期在2周以上，無(wú)釋放延滯期。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102579365SQ20121007880
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月22日
發(fā)明者付寒, 吳傳斌, 周玥鋆, 溫新國(guó), 潘昕 申請(qǐng)人:中山大學(xué)