專利名稱：一種地烏提取物軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑學(xué)領(lǐng)域，具體為涉及一種地烏提取物軟膠囊及其制備方法。
技術(shù)背景
地烏，學(xué)名林蔭銀蓮花(Anemone flaccida Fr. Schmidt)，別名地雷、黑地雷、金串珠、蜈蚣三七、鵝掌草等；屬于毛茛科銀蓮花屬(Rarumculaceae Anemone.)，多年生草本，根莖晾干后可以入藥。在《中華本草》、《全國(guó)中草藥匯編》、《貴州民間藥物》、《浙江天目山藥植志》等均有記載，性溫，味辛、微苦，祛風(fēng)濕，助筋骨，治風(fēng)濕疼痛，跌打損傷。
現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，地烏的有效成分——三萜皂苷類物質(zhì)，主要有清熱解毒，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用；對(duì)非特異性免疫功能及特異性細(xì)胞免疫、體液免疫均有顯著的抑制作用。湖北中醫(yī)學(xué)院邴飛虹等人從蜈蚣三七中得到提取物，制成的地烏風(fēng)濕安膠囊用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；廣州康和藥業(yè)有限公司于2004年9月2日獲該品種的國(guó)家5類中藥新藥的臨床批件，現(xiàn)處于臨床試驗(yàn)階段。
地烏提取物內(nèi)含有多種成分，主要為單萜和三萜皂苷類化合物，溶解性較差，且口服易被胃腸道內(nèi)酶降解，生物利用度低，普通膠囊難以解決此問(wèn)題，而軟膠囊采用油性基質(zhì)增加溶解性或制備成均一穩(wěn)定的混懸液，促進(jìn)其透過(guò)機(jī)體的脂溶性屏障，提高生物利用度。
中藥軟膠囊的特點(diǎn)
①有效成分含量高，最大限度保留有效成分。
②生物利用度高，采用先進(jìn)的制備工藝，內(nèi)容物為高含量的提取物，雜質(zhì)含量低， 不含生藥粉，更符合衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)。
③進(jìn)入胃腸迅速崩解并被人體吸收，迅速達(dá)到有效血藥濃度。
④軟膠囊是由壓制法或滴制法制備，一次成型的全封閉劑型，避免久置后出現(xiàn)崩解不合格現(xiàn)象。
⑤口感好，掩蓋了藥物中的不良?xì)馕?、便于服用，攜帶方便。
因此，制備地烏提取物的軟膠囊，增加了溶解度，且軟膠囊劑型進(jìn)入機(jī)體后迅速崩解，快速達(dá)到有效血藥濃度，可有效提高其生物利用度，方便類風(fēng)濕疾病患者的使用，提高患者順應(yīng)性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是制備地烏提取物為主要有效部位的軟膠囊，研究地烏提取物、基質(zhì)與其他輔料合適的處方比例，同時(shí)考察其囊殼各成分及比例，解決其溶解性差的問(wèn)題，使其口服的生物利用度更高，保證藥物的安全性和有效性。
本發(fā)明提供的地烏軟膠囊由內(nèi)容物和囊殼組成，所述內(nèi)容物包括地烏提取物、基質(zhì)、助懸劑、增溶劑、防腐劑；內(nèi)容物各成分的組成比例為地烏提取物基質(zhì)增溶劑助懸劑防腐劑=20-50% 40-60% 0. 1-5% 3-10% 0-0. 5%，優(yōu)選為地烏提取物 基質(zhì)增溶劑助懸劑防腐劑=20-50% 40-60% 0. 1-2% 5-8% 0-0. 1%.內(nèi)容物中地烏提取物內(nèi)總皂苷含量大于60%。軟膠囊的常用基質(zhì)優(yōu)選植物油及水溶性的聚乙二醇，聚乙二醇會(huì)吸收囊殼的水分，使膠囊內(nèi)容物增重10%左右，可能使囊殼變硬、老化及藥物成分遷移至殼外，因此我們選用植物油為基質(zhì)，優(yōu)先于大豆油、棕櫚油、色拉油中的一種或幾種。
根據(jù)混懸液的沉降公式(Stock's公式)，減小粒徑，或增加介質(zhì)粘度，均可減小沉降速度，從而提高混懸液的穩(wěn)定性。提取物干膏粉的粒度為100目時(shí)，混懸液的穩(wěn)定性良好，但如果僅靠粉末與油混合，則粉末很快沉積，流動(dòng)性差，加入合適的乳化劑、潤(rùn)濕劑或助懸劑，設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)，根據(jù)其沉降比值觀察穩(wěn)定性良好。
選用增溶劑司盤(pán)20、司盤(pán)40、司盤(pán)60、司盤(pán)80、十二烷基硫酸鈉、吐溫20、吐溫40、 吐溫60、吐溫80中的一種或幾種，助懸劑蜂蠟、大豆卵磷脂、聚維酮K30中的一種或幾種混合使用，計(jì)算其沉降比值符合本發(fā)明需要，放置2- 可形成透明、均一的溶液，達(dá)到本發(fā)明的目的。
由于地烏軟膠囊內(nèi)容物采用了植物油等油性基質(zhì)，油脂類成分大多為不飽和脂肪酸，容易發(fā)生氧化，其酸值和過(guò)氧化值容易超標(biāo)，影響產(chǎn)品質(zhì)量，因此加入適量的苯甲酸、山梨酸、尼泊爾乙酯、殼聚糖等防腐劑，保證質(zhì)量。
軟膠囊囊殼一般采用明膠、甘油、水等以不同比例混合組成，比例不同，其囊殼厚度不同，其溶出度和崩解度也會(huì)相應(yīng)產(chǎn)生差異。囊殼中加入適量的助崩解劑和增塑劑，可增加囊殼韌性及水溶性，促進(jìn)其崩解，并且防止老化漏液，方便控制囊殼厚度為7mm 9mm之間。我們選擇的助崩解劑為甘氨酸、聚乙二醇200、聚乙二醇400中的一種或幾種，增塑劑為山梨醇、縮水山梨醇、PVP中的一種或幾種。
本發(fā)明地烏軟膠囊的囊殼中各成分的比例為明膠甘油水助崩解劑增塑劑=1 0. 3-0. 9 0. 4-1 0-0. 05 0-0. 01，優(yōu)選為明膠甘油水助崩解劑增塑劑=1 0. 4-0. 6 0.75-1 0-0. 05 0-0.01。
本發(fā)明一種地烏提取物軟膠囊，其具體制備工藝為
①取處方量的明膠、甘油、助崩解劑60士 10°C下加熱混合至明膠溶解，加入增塑劑混合均勻，制得囊殼液，保溫備用；
②地烏提取物干膏粉過(guò)100目篩，備用；取處方量的基質(zhì)、助懸劑加熱熔融，放冷， 加入地烏提取物干膏粉、增溶劑、防腐劑，混合均勻，攪拌溶解制成均一、穩(wěn)定的溶液；
③取制備好的囊殼液和內(nèi)容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在25-35°C，相對(duì)濕度20-45%的條件下真空干燥10-30小時(shí)，即得。
具體實(shí)施例如下
實(shí)施例1
內(nèi)容物處方囊殼處方地烏提取物干膏粉IOOg明膠IOOOg大豆油85g甘油450g吐溫803g水550g蜂蠟12gPEG40020g尼泊爾乙酯0.5g共制備1000 粒。
制備方法取處方量的明膠、甘油、PEG400、水于60°C下加熱混合至明膠溶解，制得囊殼液，保溫備用；地烏提取物干膏粉過(guò)100目篩，備用；取處方量的大豆油、吐溫80加熱熔融，放冷，加入地烏提取物干膏粉、蜂蠟，混合均勻，攪拌溶解制成均一、穩(wěn)定的溶液; 取制備好的囊殼液和內(nèi)容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在25-35°C，相對(duì)濕度 20-45%的條件下真空干燥10-30小時(shí)，即得。
實(shí)施例2
內(nèi)容物處方 地烏提取物干膏粉IOOg棕櫚油80g吐溫803g
蜂蠟16g尼泊爾乙酯0.5g共制備1000粒
制備方法取處方量的明膠、甘油、PEG400、水于70°C下加熱混合至明膠溶解，加入山梨醇混合均勻，制得囊殼液，保溫備用；地烏提取物干膏粉過(guò)100目篩，備用；取處方量的棕櫚油、吐溫80加熱熔融，放冷，加入地烏提取物干膏粉、蜂蠟，混合均勻，攪拌溶解制成均一、穩(wěn)定的溶液；取制備好的囊殼液和內(nèi)容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在 25-35°C，相對(duì)濕度20-45%的條件下真空干燥10-30小時(shí)，即得。
實(shí)施例3
囊殼處方: 明膠甘油水PEG400山梨醇IOOOg300g650g20g 3g5內(nèi)容物處方囊殼處方地烏提取物干膏粉IOOg明膠IOOOg棕櫚油80g甘油300g吐溫803g水650g蜂蠟16g山梨醇3g尼泊爾乙酯0.5g共制備1000 粒。4/7頁(yè)
制備方法取處方量的明膠、甘油、水于65°C下加熱混合至明膠溶解，加入山梨醇混合均勻，制得囊殼液，保溫備用；地烏提取物干膏粉過(guò)100目篩，備用；取處方量的棕櫚油、吐溫80加熱熔融，放冷，加入地烏提取物干膏粉、蜂蠟，混合均勻，攪拌溶解制成均一、 穩(wěn)定的溶液；取制備好的囊殼液和內(nèi)容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在25-35°C， 相對(duì)濕度20-45%的條件下真空干燥10-30小時(shí)，即得。
實(shí)施例4
內(nèi)容物處方地烏提取物干膏粉色拉油司盤(pán)60 大豆卵磷脂山梨酸共制備IOOg70g3g25g2g1000 粒。囊殼處方: 明膠甘油水PEG200IOOOg 700g 200g IOOg
制備方法取處方量的明膠、甘油、PEG200、水于65°C下加熱混合至明膠溶解，制得囊殼液，保溫備用；地烏提取物干膏粉過(guò)100目篩，備用；取處方量的色拉油、司盤(pán)60加熱熔融，放冷，加入地烏提取物干膏粉、大豆卵磷脂，混合均勻，攪拌溶解制成均一、穩(wěn)定的溶液；取制備好的囊殼液和內(nèi)容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在25-35°C，相對(duì)濕度20-45%的條件下真空干燥10-30小時(shí)，即得。
實(shí)施例5
內(nèi)容物處方囊殼處方地烏提取物干膏粉IOOg明膠IOOOg色拉油70g甘油700g司盤(pán)603g水250g大豆卵磷脂MgPEG20050g苯甲酸2g共制備1000粒。
制備方法取處方量的明膠、甘油、PEG200、水于55°C下加熱混合至明膠溶解，制得囊殼液，保溫備用；地烏提取物干膏粉過(guò)100目篩，備用；取處方量的色拉油、司盤(pán)60加熱熔融，放冷，加入地烏提取物干膏粉、大豆卵磷脂，混合均勻，攪拌溶解制成均一、穩(wěn)定的溶液；取制備好的囊殼液和內(nèi)容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在25-35°C，相對(duì)濕度20-45%的條件下真空干燥10-30小時(shí)，即得。
實(shí)施例6
內(nèi)容物處方 地烏提取物干膏粉IOOg大豆油15g十二烷基硫酸鈉IOg大豆卵磷脂IOg殼聚糖5g共制備1000粒
制備方法取處方量的明膠、甘油、PVP于50°C下加熱混合至明膠溶解，制得囊殼液，保溫備用；地烏提取物干膏粉過(guò)100目篩，備用；取處方量的大豆油、十二烷基硫酸鈉加熱熔融，放冷，加入地烏提取物干膏粉、大豆卵磷脂和殼聚糖，混合均勻，攪拌溶解制成均一、穩(wěn)定的溶液；取制備好的囊殼液和內(nèi)容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在 25-35°C，相對(duì)濕度20-45%的條件下真空干燥10-30小時(shí)，即得。
實(shí)施例7
囊殼處方明膠IOOOg甘油500g水450gPVP50g內(nèi)容物處方囊殼處方地烏提取物干膏粉IOOg明膠IOOOg大豆油80g甘油500g十二烷基硫酸鈉15g水450g大豆卵磷脂5gPVP45g縮水山梨醇5g共制備1000粒。
制備方法取處方量的明膠、甘油、PVP、縮水山梨醇于60°C下加熱混合至明膠溶解，制得囊殼液，保溫備用；地烏提取物干膏粉過(guò)100目篩，備用；取處方量的大豆油、十二烷基硫酸鈉加熱熔融，放冷，加入地烏提取物干膏粉、大豆卵磷脂混合均勻，攪拌溶解制成均一、穩(wěn)定的溶液；取制備好的囊殼液和內(nèi)容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在 25-35°C，相對(duì)濕度20-45%的條件下真空干燥10-30小時(shí)，即得。
實(shí)施例8
內(nèi)容物處方囊殼處方提取物干膏粉IOOg明膠IOOOg大豆油70g甘油500g吐溫2015g水450g吐溫4010甘氨酸25g大豆卵磷脂2gPVP20g聚維酮K303g縮水山梨醇5g殼聚糖0.5g共制備1000 粒。
制備方法取處方量的明膠、甘油、甘氨酸、PVP、縮水山梨醇于60°C下加熱混合至明膠溶解，制得囊殼液，保溫備用；地烏提取物干膏粉過(guò)100目篩，備用；取處方量的大豆油、吐溫20、吐溫40、殼聚糖混合加熱熔融，放冷，加入地烏提取物干膏粉、大豆卵磷脂、聚維酮K30混合均勻，攪拌溶解制成均一、穩(wěn)定的溶液；取制備好的囊殼液和內(nèi)容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在25-35°C，相對(duì)濕度20-45%的條件下真空干燥10-30小時(shí)，即得。
實(shí)施例9
溶出度檢測(cè)采用0. 15%的吐溫80為溶出介質(zhì)，對(duì)實(shí)施例1 7制備的軟膠囊進(jìn)行溶出度檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1溶出度檢測(cè)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種地烏提取物軟膠囊，其特征在于由內(nèi)容物和囊殼組成；所述內(nèi)容物包括地烏提取物、基質(zhì)、助懸劑、增溶劑、防腐劑組成；所述囊殼由明膠、甘油、水、助崩解劑、增塑劑等組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述，內(nèi)容物各成分的組成比例為地烏提取物基質(zhì)增溶劑助懸劑防腐劑=20-50% 40-60% 0. 1-5% 3-10% 0-0. 5%，優(yōu)選為地烏提取物 基質(zhì)增溶劑助懸劑防腐劑=20-50% 40-60% 0. 1-2% 5-8% 0-0. 1%.
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述，內(nèi)容物中地烏提取物內(nèi)總皂苷含量大于60%，所用基質(zhì)選自大豆油、棕櫚油、色拉油中的一種或幾種，所用增溶劑選自司盤(pán)20、司盤(pán)40、司盤(pán)60、司盤(pán) 80、十二烷基硫酸鈉、吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80中的一種或兩種，所用助懸劑選自蜂蠟、大豆卵磷脂、聚維酮K30中的一種或幾種，防腐劑為尼泊爾乙酯、苯甲酸、山梨酸、殼聚糖中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述，囊殼由明膠、甘油、助崩解劑、增塑劑和水組成，所述囊殼中各成分的比例為明膠甘油水助崩解劑增塑劑= 1 0.3-0.9 0. 4-1 0-0. 05 0-0. 01，優(yōu)選為明膠甘油水助崩解劑增塑劑= 1 0.4-0.6 0.75-1 0-0.05 0-0.01。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述軟膠囊的囊殼組成，所述助崩解劑為甘氨酸、聚乙二醇200、聚乙二醇400中的一種或幾種；所述增塑劑為山梨醇、縮水山梨醇、PVP中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地烏提取物軟膠囊，其制備工藝為①取處方量的明膠、甘油、助崩解劑60士10°C下加熱混合至明膠溶解，加入增塑劑混合均勻，制得囊殼液，保溫備用；②地烏提取物干膏粉過(guò)100目篩，備用；取配方量的基質(zhì)、助懸劑加熱熔融，放冷，加入地烏提取物、增溶劑、防腐劑，混合均勻，攪拌溶解制成均一、穩(wěn)定的溶液；③取制備好的囊殼液和內(nèi)容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在25-35°C，相對(duì)濕度20-45%的條件下真空干燥10-30小時(shí)，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑學(xué)領(lǐng)域，提供了一種地烏提取物軟膠囊及其制備方法。所述的軟膠囊由內(nèi)容物和囊殼組成，所述內(nèi)容物包括地烏提取物、基質(zhì)、助懸劑、增溶劑、防腐劑組成；所述囊殼由明膠、甘油、水、助崩解劑、增塑劑等組成。
文檔編號(hào)A61K9/48GK102552441SQ20121006518
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2012年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月12日
發(fā)明者于江月, 吳振斌, 裴紅, 黃杰文, 黃珍玉 申請(qǐng)人:廣州康和藥業(yè)有限公司