專利名稱：5-羧酸氯沙坦的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗高血壓藥氯沙坦的衍生物一5"羧酸氯沙坦的制備方法。
背景技術(shù)：
5-羧酸洛沙坦英文名稱5-carboxylic acid metabolite, CAS# :124750-92-1 ；分子量436. 89，分子式=C22H21ClNfA ；化學(xué)名稱為化學(xué)名為2_ 丁基_4_氯-1- [2’ - (1H-四唑-5-基)1，1’ -聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸；簡稱EXP-3174。5-羧酸洛沙坦作為高血壓藥物洛沙坦的人體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物，其活性是洛沙坦的10-40倍，洛沙坦的半衰期為1小時(shí)，而EXP-3174的半衰期長達(dá)6-9小時(shí)。在美國杜邦公司在專利EP0253310中公開了一系列的咪唑衍生物，其中代號(hào)為DUP753的化合物表現(xiàn)出很好的降血壓活性，并于1995年正式獲得美國食品及藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)，成為了第一個(gè)非肽類的AngII受體拮抗劑，即氯沙坦鉀。美國專利US5138069中公開了 5-羧酸洛沙坦，美國專利US5153197對(duì)5-羧酸洛沙坦的降壓活性進(jìn)行了描述，在配合利尿劑的使用后，對(duì)高血壓患者有很好的治療效果?；趦?yōu)良的降壓效果，5-羧酸氯沙坦成為了國內(nèi)外許多知名藥企的研發(fā)對(duì)象，國外有很多關(guān)于5-羧酸氯沙坦制備方法的文獻(xiàn)報(bào)道，其中專利W02007095789以氯沙坦鉀為起始原料原料，經(jīng)高錳酸鉀氧化后得到化合物5-羧酸氯沙坦；專利CN2006100967^將氯沙坦加入極性溶劑如DMF，吡啶，THF中，在5-80°C的條件下，加入高錳酸的有機(jī)或無機(jī)鹽反應(yīng)后生成5-羧酸氯沙坦；專利文獻(xiàn)W02008076246同樣是用氯沙坦鉀作為起始原料，以高錳酸鈉作為氧化試劑，并以氯釕水合物為催化劑，0°C攪拌反應(yīng)過夜，再加入草甘膦、磷酸，經(jīng)簡單純化后得到5-羧酸氯沙坦粗產(chǎn)品；文獻(xiàn)Tetrahedron Letter 44(2003) 1149-1152以氯沙坦鉀為起始原料，經(jīng)由與活性二氧化錳在水中的微波輻照下反應(yīng)，經(jīng)色譜分離得到5-羧酸氯沙坦。以上合成路線都有必須先生成氯沙坦后才能氧化制備氯沙坦的局限性，且都是通過過柱純化，不利于工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，對(duì)5-羧酸氯沙坦的制備和純化提出新的技術(shù)方案，該方案可應(yīng)用于以2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’-2(1-Η-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑式(3)為起始原料制備地氟醚。本發(fā)明在現(xiàn)有的技術(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高了收率，降低成本，提高產(chǎn)品純度，增加可操作性，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明合成路線下圖所示
權(quán)利要求
1. 一種制備式(1)的氯沙坦衍生物5-羧酸氯沙坦的方法，包括由式O)的2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-{[2’-2(1-!1-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑作為原料，經(jīng)氧化得到5-羧酸氯沙坦
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，選取異丙醇作為溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，選取過氧化氫和亞氯酸鈉混合溶液作為氧化試劑，其中氧化劑亞氯酸鈉與原料的摩爾比為1.5 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，反應(yīng)溫度為-5到15°C，最佳反應(yīng)溫度為5 10°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，反應(yīng)時(shí)間為10h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(2)的2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-{[2’-2(1-Η-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑由式(3)的2-丁基-4-氯-5-甲?；?l-[2，-(l-三苯甲基-四氮唑基-5-)聯(lián)苯基-4-]甲基咪唑，經(jīng)脫保護(hù)制備得到
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，選取異丙醇作為溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，用鹽酸溶液作為脫保護(hù)劑，其中鹽酸與原料的摩爾比為1 到 3 1，優(yōu)選 2. 4 1。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，反應(yīng)溫度為40到60°C，優(yōu)選為50°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，反應(yīng)時(shí)間為證。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種由2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-{[2’-2(1-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑制備氯沙坦衍生物5-羧酸氯沙坦的方法，總收率達(dá)75.6％。本發(fā)明在現(xiàn)有的技術(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高了收率，降低成本，提高產(chǎn)品純度，增加可操作性，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/12GK102558156SQ20121004428
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2012年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月24日
發(fā)明者位青聰, 葉文濤, 吳范宏, 趙敏 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)