專利名稱：制備依普沙坦的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備依普沙坦(eprosartan)的方法。此化合物作為血管緊張素II受體拮抗劑描述在美國專利5185351中，它可用于治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭。
背景技術(shù)：
美國專利5185351描述了制備咪唑化合物的方法。在此專利申請中描述的一種方法是用醛與丙二酸的取代的半酸、半酯衍生物反應(yīng)。雖然用此方法制得了其中所要求保護的咪唑，但是當以工業(yè)規(guī)模制備咪唑化合物例如依普沙坦時，此制備方法仍需要改進。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸或4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亞硫酸氫鹽加成化合物(PCT申請WO 95/32189)與(2-噻吩基甲基)丙二酸單乙酯反應(yīng)能以高產(chǎn)率和高純度有效地制備依普沙坦。當大規(guī)模制備應(yīng)用于醫(yī)療事業(yè)的此咪唑產(chǎn)物時，此方法的效率以及此咪唑產(chǎn)物的質(zhì)量和產(chǎn)率就顯得特別重要。
發(fā)明描述本發(fā)明提供了制備依普沙坦，即式(I)所示的化合物(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-IH-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸或其可藥用鹽的方法，
該方法包括在減壓下在催化劑如哌啶或在過量丙酸中的哌啶鎓丙酸鹽存在下，將式(II)化合物
或其酸或堿加成鹽與式(III)化合物反應(yīng)，
其中R’代表C1-4烷基，然后水解掉R’酯基，并且任選地形成可藥用鹽。
或者，在減壓下在催化劑如哌啶或在過量丙酸中的哌啶鎓丙酸鹽存在下，將式(IV)化合物
與式(III)化合物反應(yīng)，然后水解掉R’酯基，并且任選地形成可藥用鹽。
式(I)和(II)化合物的酸加成鹽是通過本領(lǐng)域已知方法用適當?shù)臒o機酸或有機酸形成的。合適的酸的代表性實例是馬來酸、富馬酸、乙酸、琥珀酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸或甲磺酸。式(I)化合物的可藥用酸加成鹽優(yōu)選其甲磺酸加成鹽。
式(I)和(II)化合物的堿加成鹽是通過本領(lǐng)域已知方法用適當?shù)臒o機堿或有機堿形成的。陽離子鹽是通過將母體化合物用過量的含有合適陽離子的堿性試劑如氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽處理得到的；或者是用合適的有機胺處理而得到的。陽離子的代表性實例是Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++和NH4+。式(II)化合物優(yōu)選的鹽是
如本說明書所使用的那樣，C1-4烷基表示有1-4個碳原子的支鏈或非支鏈烷基。C1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。R’代表的C1-4烷基優(yōu)選為乙基。
此方法一般是這樣實施的，在催化劑存在下，例如在哌啶鎓丙酸鹽和過量丙酸存在下，在合適的溫度下，例如在約75℃-約100℃、優(yōu)選80℃-85℃溫度下，在減壓條件下，例如在減至約9-13英寸汞柱、優(yōu)選11英寸汞柱的內(nèi)壓下，將4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸或4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亞硫酸氫鹽加成化合物與(2-噻吩基甲基)丙二酸單乙酯在合適的溶劑如甲苯中結(jié)合。用堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液將式(I)化合物的酯前體水解成相應(yīng)的式(I)羧酸。然后，可按照上述方法制備其可藥用鹽。
或者，在減壓下在哌啶催化劑存在下，通過將4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸或4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亞硫酸氫鹽加成化合物與(2-噻吩基甲基)丙二酸單乙酯在甲苯中加熱回流而使其反應(yīng)，然后水解乙酯中間體((E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸乙酯)，來得到(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸。在此制備方法中，4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸或4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亞硫酸氫鹽加成化合物、(2-噻吩基甲基)丙二酸單乙酯和甲苯是置于用玻璃作襯里的鋼容器中，并且起初是加熱到55-60℃以得到均勻溶液。加入催化劑(66％摩爾的哌啶)，在減壓條件下將反應(yīng)混合物加熱至回流(70-75℃)?；亓鳁l件維持20-35小時，并且再加入一定量的(2-噻吩基甲基)丙二酸單乙酯。一旦反應(yīng)完全，向容器中加入水和氫氧化鈉水溶液，在大氣條件下將反應(yīng)混合物加熱回流1-3小時。當(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸乙酯的水平低于2.0％時，可以認為反應(yīng)已經(jīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至45-50℃，分離水相和有機相。棄去甲苯相。將乙醇加到水相中，用鹽酸酸化此溶液，直到pH為5.0-5.4為止，同時將溫度保持在50-55℃。將產(chǎn)物漿液冷卻，并且在10-15℃攪拌2小時。通過離心分離產(chǎn)物，洗滌并且貯藏。然后，可按照如上制備其可藥用鹽。
用哌啶催化的4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸或4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亞硫酸氫鹽加成化合物與(2-噻吩基甲基)丙二酸單乙酯之間的反應(yīng)可以在除了甲苯以外的其它溶劑(和/或溶劑體系)中成功地進行；這些溶劑包括環(huán)己烷、環(huán)己烷∶二氯乙烷(12∶5或1∶1)、環(huán)己烷∶吡啶(12∶5)和環(huán)己烷∶乙酸乙酯∶吡啶(8∶3∶1)。
除了哌啶以外，其它能成功地促進4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸或4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亞硫酸氫鹽加成化合物與(2-噻吩基甲基)丙二酸單乙酯在減壓條件下在甲苯中反應(yīng)的催化劑包括嗎啉、1-甲基哌嗪和吡咯烷。
通過下面的實施例來舉例說明本發(fā)明。這些實施例并不是用來限制如上文所定義并且如下文權(quán)利要求書所要求保護的本發(fā)明的范圍。
實施例實施例1制備(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸(依普沙坦)試劑和溶劑1. 4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亞硫酸氫鹽加成化合物12.03kg 28.82mol(68.57％ 4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸)2.(2-噻吩基甲基)丙二酸單乙酯15.29kg(分析純度80.9％重量比)54.18mol
3.哌啶 2.85L 28.82mol4.丙酸 8.60L 115.28mol5.甲苯 56.5L+19.0 L＝75.5L(總共)6.氫氧化鈉 16.7kg(50％的水溶液) 208.75mol7.水 65.0L8.乙醇 41.2kg9.6N鹽酸 將pH調(diào)至5.0-5.210.水 75.0L步驟1.將甲苯(56.5L)加到反應(yīng)器中。2.將(2-噻吩基甲基)丙二酸單乙酯(15.29kg，分析純度80.9％重量比)和4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亞硫酸氫鹽加成化合物(12.03kg，68.57％ 4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸)加到反應(yīng)器中，并且開始攪拌。將內(nèi)壓減至11英寸汞柱，加熱回流(內(nèi)部反應(yīng)溫度維持在80-85℃)1-2小時。將夾套的溫度設(shè)置為110℃。在迪安-斯達克分水器中收集水分。3.依次將甲苯(19.0L)和丙酸(6.45L，86.46mol)加到另一個反應(yīng)器中。在室溫下用哌啶(2.85L，28.82mol)緩慢地處理得到的溶液。將得到的混合物攪拌大約30分鐘。4.用氮氣給第一個反應(yīng)器通氣，并且將夾套的溫度減至80℃。將哌啶鎓丙酸鹽-丙酸的甲苯溶液從第二個反應(yīng)器轉(zhuǎn)移到第一個反應(yīng)器中。將內(nèi)壓減至11英寸汞柱，加熱回流(內(nèi)部反應(yīng)溫度維持在80-85℃)。將夾套的溫度設(shè)置為140℃。在迪安-斯達克分水器中收集水分。5. 7.5小時后，溶液中醛(4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸)剩余的量約為20％，(2-噻吩基甲基)丙二酸單乙酯剩余的量約為20％。在第8.5小時時刻，再加入一部分(2-噻吩基甲基)丙二酸單乙酯(1.53kg，5.42mol)。6. 13.5小時后，反應(yīng)完全，將反應(yīng)冷卻至70℃(醛剩余的量約為5％)。加入水(65.0L)和氫氧化鈉(16.7kg，50％重量比的水溶液)，將反應(yīng)混合物加熱回流。7.將反應(yīng)加熱回流1小時。測定反應(yīng)混合物中是否存在(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸乙酯。若有的話，再回流半小時，重復(fù)測定。8.將溶液冷卻至60℃。分離水層和有機層，將乙醇(41.2kg)加到水層中。用6N鹽酸將溶液的pH緩慢地調(diào)節(jié)至5.2(60℃溫度)。產(chǎn)物開始結(jié)晶(60℃溫度下)。冷卻至室溫并且攪拌2小時。過濾并且用水洗滌產(chǎn)物(2×37.5L)。9.將固體真空干燥(9.44kg，77.2％)。分析數(shù)據(jù)HPLC柱 Zorbax SB-C18，3.5mm，7.5cm×4.6mm柱溫度 40℃流速 2.0ml/分鐘樣本的制備 將8ml反應(yīng)物用氮氣吹氣，然后溶于2ml 50∶5的乙腈∶水中。進樣量 2.0ml檢測波長 235nm流動相A0.1M醋酸銨(PH＝6.7)流動相B50∶50 0.1M醋酸銨∶乙腈梯度程序 在0-10分鐘，以線性梯度從100％的流動相A變到100％的流動相B，然后用100％的流動相B洗脫5分鐘，然后再用100％的流動相A再平衡5分鐘。流動時間 15分鐘平衡時間 5分鐘保留時間 4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸4.81分鐘(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸4.58分鐘(2-噻吩基甲基)丙二酸單乙酯 4.13分鐘(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸乙酯8.43分鐘實施例2制備(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸(依普沙坦)將4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸、(2-噻吩基甲基)丙二酸單乙酯(相對于分析的4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸，約1.9摩爾當量)和甲苯(約6.3g/g分析的4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸)加到用玻璃作襯里的鋼反應(yīng)容器中，加熱到55-60℃。加入哌啶(相對于4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸，約66％摩爾)。然后將反應(yīng)混合物加熱回流，同時將水減壓共沸除去以使內(nèi)部溫度維持在約70-75℃。通過IPC 1來監(jiān)視反應(yīng)中4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸原料的消耗。如果12-30小時后，剩余的4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸原料超過10％，再加入一部分(2-噻吩基甲基)丙二酸單乙酯(相對于4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸，每次加0.1當量)，繼續(xù)反應(yīng)。當IPC 1分析表明，4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸原料已基本上反應(yīng)完全(剩余量＜10％)時，將溶液冷卻至約60-65℃。用軟化水(每克分析的4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸原料用6.8g軟化水)和6.7N的氫氧化鈉水溶液(每克分析的4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸原料用約2.0ml)處理此冷卻的溶液，將混合物加熱回流約1.0-3.5小時。通過IPC 2來分析反應(yīng)，以證實反應(yīng)物已完全轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物(剩余量＜2.0％)。然后將溶液冷卻至約50℃，分離水層和有機層。將乙醇(每克分析的4-[(2-正丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸原料用約5.0g)加到水相中，用6N的鹽酸將溶液的pH緩慢地調(diào)節(jié)至約5.0-5.4。將得到的懸浮液在約10-15℃攪拌約2小時以使產(chǎn)物完全沉淀。通過離心分離產(chǎn)物，用水洗滌2次，將此濕的餅狀產(chǎn)物直接用于下一步驟。在此階段，產(chǎn)物的校正分離產(chǎn)率一般約為70-85％。相對于標準樣品，對產(chǎn)物的干燥樣本進行的HPLC測定表明，其相對純度約為97-99％(重量比)。分析數(shù)據(jù)IPC 1HPLC(梯度)
儀器可使用下述裝置或其等同物儀器 Hewlett Packard，1050型泵系統(tǒng) 三重低壓混合梯度泵，HP1050注射器 自動進樣器，HP 1050型檢測器 UV，可變波長，HP 1050系列條件柱 Zorbax SB-C18，7.5cm×4.6mm，3.5微米粒徑，由Rockland技術(shù)有限公司制造US經(jīng)銷商MAC-MOD分析有限公司稀釋溶劑1∶5的乙腈∶HPLC級水有機洗脫液 HPLC級乙腈水性洗脫液 0.1M的醋酸銨(pH＝6.7)制備流動相 流動相A＝0.1M的醋酸銨流動相B＝50∶50的0.1M醋酸銨∶乙腈檢測波長235nm，0.1 AUFS流速2.0ml/分鐘溫度40℃進樣量 20微升分析時間20分鐘再平衡時間 6分鐘樣本的制備 稱重約30mg(2滴)反應(yīng)混合物，置于25ml的容量瓶中，在氮氣流下干燥。然后用稀釋溶劑將此容量瓶裝滿。將樣本超聲處理10分鐘，冷卻至室溫。
梯度程序 1)最初用溶劑組合物-0％的流動相B2)10分鐘內(nèi)，以線性梯度從0％到100％流動相B3)100％流動相B保持5分鐘4)5分鐘內(nèi)，以線性梯度從100％到0％流動相B5)用0％流動相B再平衡6分鐘IPC 2HPLC(梯度)儀器可使用下述裝置或其等同物儀器 Hewlett Packard，1050型泵系統(tǒng) 三重低壓梯度混合泵，HP1050注射器 自動進樣器，HP 1050系列檢測器 UV，可變波長，HP 1050系列條件柱 Spherisorb SCX，5um，250mm×4.6mm，稀釋溶劑1∶5的乙腈∶HPLC級水有機洗脫液 HPLC級乙腈Buffer A水溶液 將11.5g磷酸二氫銨溶于1000ml水，用磷酸將pH調(diào)節(jié)至2.5制備流動相 流動相A＝200ml Buffer A，700ml水，100ml乙腈流動相B＝200ml Buffer A，450ml水，350ml乙腈檢測波長235nm流動速度2.0ml/分鐘溫度60℃進樣量 10微升分析時間20分鐘再平衡時間 5分鐘樣本的制備 將20ml IPC樣本轉(zhuǎn)移到50ml燒杯中。攪拌，需要的話加入甲醇(1或2ml)，直到溶液均勻。用巴斯德移液管將4滴IPC樣本(50ul)轉(zhuǎn)移到25ml的容量瓶中。用20ml流動相B稀釋，超聲處理1分鐘。梯度程序 1)從0-3分鐘，用溶劑組合物0％的流動相B2)1分鐘內(nèi)，以線性梯度從0％到100％流動相B3)100％流動相B保持16分鐘4)5分鐘內(nèi)，以線性梯度從100％到0％流動相B5)用0％流動相B再平衡5分鐘應(yīng)當知道，上述具體實施方案不是對本發(fā)明的限制，并且本發(fā)明保留保護所列舉的具體實施方案以及在后面權(quán)利要求的范圍內(nèi)所作的所有改進的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.制備依普沙坦，即式(I)所示化合物或其可藥用鹽的方法，
該方法包括在減壓下和催化劑存在下，將式(II)化合物
或其酸或堿加成鹽與式(III)化合物反應(yīng)，
其中R’代表C1-4烷基，然后水解掉R’酯基，并且任選地形成可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(II)化合物是
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(I)化合物的可藥用鹽是甲磺酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的催化劑是哌啶鎓丙酸鹽和過量丙酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)壓力是減至約9-13英寸汞柱。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)壓力是減至11英寸汞柱。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的催化劑是哌啶。
8.制備依普沙坦，即式(I)所示化合物或其可藥用鹽的方法，
該方法包括在減壓下和催化劑存在下，將式(IV)化合物
或其酸或堿加成鹽與式(III)化合物反應(yīng)，
其中R’代表C1-4烷基，然后水解掉R’酯基，并且任選地形成可藥用鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中式(I)化合物的可藥用鹽是甲磺酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述的催化劑是哌啶鎓丙酸鹽和過量丙酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中反應(yīng)壓力是減至約9-13英寸汞柱。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中反應(yīng)壓力是減至11英寸汞柱。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述的催化劑是哌啶。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備依普沙坦的方法。
文檔編號C07D409/06GK1247539SQ98802484
公開日2000年3月15日 申請日期1998年2月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月14日
發(fā)明者J·R·弗里薩克, L·劉, C·S·拉包 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司