專利名稱：具有支持和徑向擴散支架的可植入細胞裝置的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可植入醫(yī)療裝置領域。具體而言，本發(fā)明涉及具有支持和擴散支架的用包封的細胞治療疾病和病癥的可植入細胞裝置例如囊狀物(capsule)。
背景技術：
許多臨床病癥、缺陷和疾病狀態(tài)可以通過提供給患者以活細胞產生的一種或多種生物活性因子或從患者中去除被活細胞代謝的有害因子來治療或減輕。在許多情況下，這些因子可以恢復或補償器官或組織功能的損害或喪失。其病因包括分泌器官或組織功能喪失的疾病或缺陷狀態(tài)的實例包括:(a)糖尿病，其中胰腺胰島產生胰島素受損害或喪失；(b)甲狀旁腺功能減退，其中甲狀旁腺激素產生的喪失引起血鈣水平下降，導致嚴重的肌肉抽搐；(C)帕金森病，其中多巴胺產生減少；和(d)貧血，特征為繼發(fā)于促紅細胞生成素缺陷的紅血細胞產生喪失。器官或組織功能的損害或喪失可導致另外的代謝功能的喪失。因此，許多研究者試圖通過移植整個器官、器官組織或提供分泌產物或影響代謝功能的細胞重建器官或組織功能。此外，移植可提供巨大的益處，但是相對較少數量的適合及可獲得用于移植的器官限制其應用。一般而言，患者必須被免疫抑制以避免移植物的免疫排斥，其導致移植物功能的喪失以及最終被移植的組織或細胞的壞死。在很多情況下，移植物必須持續(xù)長時間，甚至在患者的生存期的剩余時間內保持功能。患者在相當長的時間內保持于免疫抑制狀態(tài)是不期望且昂貴的。對這樣的移植操作的理想替代方式是在物理載體內植入細胞或組織，所述物理載體將允許營養(yǎng)物質、廢物和分泌的產物擴散但阻止免疫排斥的細胞和分子效應物。已經開發(fā)了保護產生選擇的產物的組織或細胞免受免疫系統(tǒng)侵害的多種裝置。這些包括血管外擴散腔室、血管內擴散腔室、血管內超濾腔室和微囊化細胞的植入。這些裝置將減輕保持患者在免疫抑制狀態(tài)的需要。已知裝置的問題是在裝置內生長的細胞的中央壞死。中央壞死可發(fā)生在長期植入后，并引起內廣泛的細胞死亡。用于延長時間地提供腔室每單位體積的更高表面積用于分布細胞以及改善的擴散用于遞送適宜量的所需物質例如生長因子、神經肽、酶、激素或其他因子的或者提供其他所需的代謝功能的方法和裝置對于需要長期治療者將是非常有利的。已知不同類型的細胞囊狀物。例如，US 5，786，216公開了具有賦予所述裝置以抗拉強度的內部支持物的囊狀物。該支持物可包括沿所述囊狀物的軸徑向延伸的鰭狀物，或者內部支持物的外表面可被粗糙化或形狀不規(guī)則化。US 6，627，422公開具有用于細胞附著的網(mesh)或紗(yam)支持物的裝置。WO 2006/122551公開具有細長系繩的包封的細胞裝置，所述細長系繩包含加強件以使系繩更堅硬。

發(fā)明內容
根據本發(fā)明的實施方案，公開可植入的細胞裝置。該裝置包括限定和封閉腔室的膜；在腔室內的用于減小生物活性因子到達膜/跨膜的擴散距離的距離部件；以及在腔室內的用于增加腔室每單位體積的細胞支持表面積的用于分布細胞的支持部件。根據本發(fā)明的另一個實施方案，公開用于制造可植入的細胞裝置的方法。該方法包括形成由膜圍成的腔室，所述腔室包括用于減小生物活性因子到達膜/跨膜的擴散距離的距離部件和用于增加腔室每單位體積的細胞支持表面積的用于分布細胞的支持部件。其后，給所述腔室加載細胞群，所述細胞能夠分泌生物活性因子或提供給受體以生物功能；最后，密封所述腔室。本發(fā)明的裝置允許細胞在哺乳動物內，如哺乳動物的腦中更長期的存活。根據本發(fā)明的長期意指至少6個月，例如至少9個月，更優(yōu)選至少一年。因此，所述植入的裝置是從植入時間起長期可用的。


本發(fā)明的實施方案及其優(yōu)點可從下面的詳細描述并結合附圖得到最好地理解，在附圖中，圖1例示根據本發(fā)明的實施方案的裝置的剖視圖；圖2㈧-(E)例示根據本發(fā)明的多種實施方案的距離部件；圖3(A)_(C)例示根據本發(fā)明的多種實施方案的距離部件的橫截面正視圖和俯視圖；圖4(A)_(E)例示根據本發(fā)明的多種實施方案的支持部件的正視圖和俯視
圖5例示根據本發(fā)明的實施方案的具有多種支持部件以及系繩的組合的距離部件；圖6以根據本發(fā)明實施方案的裝置的不同元件的尺寸例示該裝置。圖7例示具有作為距離部件的絞合絲線(twisted wire)和剛毛形狀的支持部件的的裝置。絞合絲線和剛毛一起限定刷支架。圖8例示裝置，其中所述距離部件，此處為絞合絲線，通過端部封閉器(closure)突出以作為連接器連接于未示出的系繩管。
具體實施例方式一般地，本發(fā)明用特定的實施方案進行描述，如在徑向方向上具有圓形橫截面、相對于腔室中央放置的距離部件。然而，本領域技術人員應理解，可以使用本發(fā)明的替代實施方案實施本發(fā)明。此外，在不同的圖中，以相同的附圖標記標識該裝置的相同元件。圖1例示根據本發(fā)明的實施方案的可植入的細胞裝置的剖視圖。裝置100包括限定和封閉腔室110的膜105、用于減小生物活性因子到達膜/跨膜的擴散距離Dl的距離部件115、以及用于增加腔室110每單位體積的細胞支持表面積的用于分布細胞的支持部件120。距離部件115和支持部件120都位于腔室110中。距離部件和支持部件的組合導致:a)腔室中細胞的改善即更均勻的分布，
b)腔室的任何亞區(qū)室中細胞層數減少，c)腔室的中央部分中或周圍或距離部件周圍的中央壞死，即指示細胞死亡的細胞形態(tài)學變化的減少，d)增加用于特定的包封細胞群的腔室內活細胞的數量。生物活性因子腔室內分布的細胞能夠分泌生物活性因子或提供給受體生物功能。在所述裝置的腔室中，細胞懸浮在液體介質中或固定在水凝膠或細胞外基質材料中?？捎糜诒景l(fā)明中的細胞類型和用于包封的細胞的基因工程在WO 2006/122551中描述，該專利文獻通過引用并入本文。生物活性因子選自神經肽、神經遞質、激素、細胞因子、淋巴因子、酶、生物反應調節(jié)劑、生長因子、抗體和營養(yǎng)因子組成的組。膜 所述裝置包括含有半滲透層125的膜105，其限定和封閉腔室110。該膜在一端與腔室頂部相連，在另一端與腔室底部相連。該膜包括至少一個生物相容性半透層125，通過其:生物活性因子可以從腔室進入周圍環(huán)境，如中樞神經系統(tǒng)；和營養(yǎng)物質可以從周圍環(huán)境，如中樞神經系統(tǒng)進入腔室?！吧锵嗳菪圆牧稀卑ㄖ踩胨拗骱蟛灰鹱阋詫е履覡钗锱懦饣蚶缤ㄟ^降解使其不可操作的有害的宿主反應的材料。在本發(fā)明的多種實施方案中，所述膜由選自以下各項組成的組的材料制成:包括丙烯酸共聚物的聚丙烯酸酯、聚乙二烯、聚氯乙烯共聚物、聚氨酯、聚苯乙烯、聚酰胺、醋酸纖維素、硝酸纖維素、包括聚醚砜的聚砜、聚磷腈、聚丙烯腈、丙烯腈氯乙烯共聚物(poly (acrylonitrile/covinyl chloride))、聚四氟乙烯及它們的衍生物、共聚物和混合物。膜的厚度在約30-230 μπι的范圍內。膜的厚度是這樣的，其提供給囊狀物足夠的強度以保持細胞被包封，并基于此點使其保持盡可能薄以占用盡可能小的空間。膜/護套(jacket)優(yōu)選具有小于IOOOkD,更優(yōu)選50_700kD之間，更優(yōu)選70_300kD之間，更優(yōu)選70-150kD之間，例如70和130kD之間的截留分子量。應選擇截留分子量以確保生物活性分子可從裝置例如囊狀物脫離，同時保護包封的細胞免受患者的免疫系統(tǒng)侵害。由膜限定的腔室可以包括各種橫截面形狀。在一個實施方案中，所述腔室的徑向方向上的橫截面形狀是直徑范圍為220-1800 μπι的圓形。擴散距離擴散距離包括在腔室內由營養(yǎng)物質和生物活性因子所覆蓋的距離，并且在約70-700 μ m的范圍內。擴散距離由在腔室內的最大距離所定義；營養(yǎng)物質覆蓋膜的內表面170至吸收營養(yǎng)物質的細胞。擴散距離還定義為生物活性因子覆蓋細胞至膜的內表面以跨膜進入周圍環(huán)境例如中樞神經系統(tǒng)的最大距離。跨膜的有效擴散距離依賴于膜的厚度，即半透層125的厚度?？梢岳斫猓瑢τ谙嗤穸鹊哪?，至膜的擴散距離的減小也減小有效擴散距離。距離部件
距離部件115放置在腔室110內，并減小生物活性因子到達膜和跨膜的擴散距離，特別是最大擴散距離。所述距離部件同時減小營養(yǎng)物質從膜的內表面(參考170，圖1)至細胞的最大擴散距離。現參照圖2(A)_(E)，其例示根據本發(fā)明的多種實施方案的距離部件。在本發(fā)明的一個實施方案中，距離部件115包括本體如桿(rod)，其從接近腔室110(圖2(C)、(D))的第一端部(參考175，圖1)縱向延伸。在本發(fā)明的又一實施方案中，距離部件115包括本體如桿，其從接近腔室110的第一端部(參考130，圖1)縱向延伸以接近或非常接近腔室110的第二端部(參考135，圖1)，如圖2(A)、(B)、(E)中所例示。在許多實施方案中，塞子(plug)將用于封閉和密封所述裝置的一個或多個端部130，135。所述塞子可適當地包含膠(glue)。在優(yōu)選的實施方案中，所述距離部件固定于一個或兩個塞子。還可使用塞子將系繩155固定于所述裝置或使用塞子固定系繩155能夠固定于其的連接部件150。優(yōu)選膠是生物相容的。在優(yōu)選的實施方案中，膠是能承受輻射滅菌、化學滅菌或高壓滅菌的可光固化膠，如紫外線固化膠。紫外線固化膠的例子包括聚氨酯(甲基)丙烯酸酯。這些可以以不同的共混物，如聚氨酯低聚物/丙烯酸酯單體共混物獲得。其它合適的膠包括氰基丙烯酸酯和環(huán)氧粘合劑。在另一實施方案中，所述距離部件(圖7中的115)包括本體，其由具有絞合成絲線(wire)的剛毛(圖7中的120)的絞合絲線(twisted wire)制成。在本發(fā)明的另一個實施方案中，放置所述距離部件，使得所述距離部件的至少一個端部位于腔室(圖1、2(B)、(C))的橫截面中心處。在又一實施方案中，所述距離部件的端部偏離腔室110( 圖2(A)、⑶、(E))的橫截面中心(參考175和180，圖1)。將所述距離部件與腔室110(圖1、2(A)_(E))的縱軸(參考140，圖1)成角度放置。裝置100還可以包括多個距離部件115，如圖(2(D)、(E))中所示。將所述多個距離部件以規(guī)則型式(圖2(E))或不規(guī)則型式(圖2(D))放置在腔室內，且多個距離部件115中的至少一個包括支持部件120。現參照圖3(A)_(C)，其例示根據本發(fā)明的多種實施方案的距離部件的橫截面正視圖和俯視圖。所述距離部件包括本體如桿，其可包括不同的橫截面形狀。在一個實施方案中，所述距離部件包括具有圓形橫截面的桿。所述桿的橫截面的直徑在約30-1300 μ m的范圍內。一般地，所述距離部件的橫截面直徑相對于所述腔室的橫截面直徑的比在1: 6至接近1:1的范圍內。在本發(fā)明的多種實施方案中，所述距離部件的橫截面包括選自以下各項組成的組的形狀:規(guī)則形狀(圖3(A)、(C))、不規(guī)則形狀(圖3(B))、對稱形狀(圖3(A)、(C))、不對稱形狀(圖3(B))以及它們的組合。在本發(fā)明的實施方案中,所述距離部件包括扭桿(twisted rod)。所述扭桿與所述支持部件如剛毛(后述)接合，優(yōu)選通過扭曲接合。扭曲包括將桿的長度折疊為彎曲桿，通常為U形的，具有兩個腿。然后，將所述剛毛沿著彎曲桿的長度設置在兩條腿之間。其后，將彎曲桿的兩條腿沿彎曲桿的長度彼此扭成扭桿，使得所述剛毛固定在所述扭桿的兩腿之間。所述扭桿優(yōu)選是絞合金屬絲線，如鈦絲線。除了所公開的實施方案外，可用其它選項以確保剛毛與距離部件在一起，例如通過膠合、熔化、焊接、植絨等，而不改變本發(fā)明的范圍。類似的方法存在于牙間刷領域。本領域技術人員應該理解，擴散距離由距離部件的橫截面相對于腔室的橫截面的相對尺寸來定義。此外，在特定徑向方向上的擴散距離由距離部件的橫截面相對于腔室的橫截面的相對尺寸以及距離部件在腔室內的位置來定義。所述距離部件由對細胞基本上無毒的材料組成。在本發(fā)明的多種實施方案中，所述距離部件由選自以下各項組成的組的材料組成:金屬如醫(yī)用級鈦或不銹鋼，合金如醫(yī)用級鈦或不銹鋼，聚合物如包括聚丙烯酸酯(acrylic)、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚乙腈(polyacetonitrile)、聚對苯二甲酸乙二酯、尼龍、聚酰胺、聚氨酯、聚丁酯(polybutester)、蠶絲(silk)、棉、殼多糖、碳和生物相容性金屬以及它們的組合。支持部件將所述支持部件放置在腔室內，其增加腔室每單位體積的細胞支持表面積，用于分布細胞。所述支持部件增加細胞支持面積，而基本上不降低腔室的容積。因此，腔室每單位體積的細胞支持面積的增加和腔室的足夠容積的保持允許腔室中具有最適的細胞群用于產生所需要量的細胞活性因子。所述支持部件，如多個板120”’以及密集間隔的剛毛120’或板120”，導致腔室容積區(qū)室化成不連續(xù)區(qū)室(參考165，圖1)，由腔室的子體積(sub-volume)所定義。換言之，所述支持部件120將腔室(參考110，圖1)劃分成多個限定腔室內子體積的區(qū)室(參考165，圖1)。區(qū)室化確保腔室內細胞均勻分布。子體積可以由夾在兩個連續(xù)的支持部件之間的腔室的體積限定。子 體積也可以由第一支持部件周圍的腔室體積限定直到所述子體積被圍繞所述第一支持部件的支持部件所截斷。圖4(A)_(E)例示根據本發(fā)明的多種實施方案的支持部件的正視圖和俯視圖。在本發(fā)明的一個實施方案中，根據圖4 (A)，支持部件120包括多個剛毛120’，其在多個剛毛120’的至少一端145處固定于距離部件115，所述多個剛毛120’圍著以及沿著所述距離部件115長度的至少一部分分布。在另一個實施方案中，根據圖4(B)和(C)，所述支持部件120包括固定于距離部件115的多個板(120，，，和120”)，所述多個板(120，，，和120”)圍著以及沿著所述距離部件115長度的至少一部分分布。在圖4(B)的裝置中，板與距離部件可以是同心的和/或非同心的。此外，板120"'在距離部件115周圍可包括大板，如圖4(B)所示，或一系列小板120"在距離部件115周圍分布。根據本發(fā)明的另一個實施方案，如圖4(D)所示，支持部件120包括多個細絲120””’，多個細絲120””’的第一端部固定接近于距離部件115的第一端部，多個細絲120””’的第二端部固定接近于距離部件115的第二端部，多個細絲120””’圍著以及沿著所述距離部件115的長度分布。在本發(fā)明的另一個實施方案中，支持部件120包括多個細絲120””，其中多個細絲120””的第一端部和第二端部在沿距離部件115的長度的不同位置處固定于距離部件115,如圖4(E)所示。細絲選自合股紗(twisted yarn)和編織網管(wovenmesh tube)組成的組。所述支持部件可包括細胞-粘合劑或細胞活力增強物質的涂層。該支持部件還可以包括與距離部件115共擠出的細胞-粘合劑或細胞活力增強物質。在本發(fā)明的另一實施方案中，所述支持部件可包括沿所述距離部件115以及在所述距離部件115周圍分布的支持部件120的組合，其中所述支持部件選自支持部件120’、120”、120，，，、120，，，，和 120，，，，，組成的組，如圖 5 所示。所示支持部件由生物相容的、基本上不可降解的材料制成。該材料選自聚丙烯酸酯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚乙腈、聚對苯二甲酸乙二酯、尼龍、聚酰胺、聚氨酯、聚丁酯、蠶絲、棉、殼多糖、碳和生物相容性金屬組成的組。本領域技術人員應理解，所述支持部件，例如多個剛毛和多個板，提供距離部件和膜之間的徑向細胞支持。因此，與所述距離部件組合，所述支持部件不僅減小最大擴散距離而且基本上消除營養(yǎng)物質當向距離部件擴散時可能遇到的或生物活性因子當從距離部件擴散離開時可能遇到的任何障礙。很顯然，基本上消除在營養(yǎng)物質或生物活性因子擴散中的障礙將導致改善的擴散，減少的細胞之間對營養(yǎng)物質的競爭以及降低的中央壞死。尺寸圖6以根據本發(fā)明實施方案的裝置的不同元件的尺寸例示該裝置。距離部件115包括徑向方向上的圓形橫截面，并具有在約30-1300 μ m范圍內的直徑Φ1。腔室Iio包括徑向方向上的圓形橫截面，并具有在約220-1800 μπι范圍內的直徑Φ2。在一個實施方案中，具有圓形橫截面的距離部件115的直徑Φ I相對于具有圓形橫截面的腔室110的直徑Φ2的比在約1: 6至接近1:1的范圍內。擴散距離Dl通常在約70-700 μ m的范圍內，膜125的厚度T在約30-230 μ m的范圍內。裝置100通常是細長的圓柱體囊狀物，其中圓柱體的直徑Φ在約320-2300μπι的范圍內，細長囊狀物的長度L在約3-60mm的范圍內。制造方法本發(fā)明涉及可植入的細胞裝置100的制造方法，該方法包括形成由膜125圍成的腔室100，所述腔室包括用于減小生物活性因子到達膜125/跨膜125的擴散距離的距離部件115和用于增加腔室110每單位體積的細胞支持表面積的用于分布細胞的支持部件120。之后，給所述腔室110加載細胞群，所述細胞能夠分泌生物活性因子或提供給受體生物功能；和密封所述腔室110。在一個實施方案中，所述可植入的細胞裝置通過使用為此目的設計的工具組裝一些組件來制造。最初，將所有組件徹底清洗，以去除與組件制造相關的微粒。使用集線器/裝料口(hub/fill port)為起始點，將負載管粘到集線器上，以使注入的細胞通過集線器和負載管進入到成品裝置中。將中空纖維膜粘到負載管的遠端，隨后將支架材料插入中空纖維中?；蛘?，將支架材料插入纖維中，然后粘到負載管。最后，將負載管遠端的中空纖維膜的端部用膠封閉，從而密封所述裝置?；蛘?，通過連接系繩和裝置的連接器將系繩連接于所述裝置。在一個實施方案中，通過粘到系繩和膜上的鈦連接器將圓柱形系繩管粘到膜上。

不使用鈦連接器，可通過端部膠密封使距離部件115突出，以充當用于將圓柱形系繩管連接至所述裝置的連接器，如圖8所示。將所述組裝的裝置滅菌，例如通過高壓滅菌、化學滅菌或輻射，然后細胞填充。在一個實施方案中，將距離部件115放置在腔室110中，使得距離部件115固定接近于腔室110的第一端部175。在另一個實施方案中，將距離部件115放置在腔室110中，使得距離部件115的第一端部固定接近腔室110的第一端部175，且距離部件115的第二端部固定接近腔室110的第二端部180。在另一個實施方案中，使距離部件115從第一端部175或第二端部180突出，以充當至圓柱形系繩管的連接器。在其它實施方案中，放置距離部件115，以使得距離部件的至少一個端部位于腔室110的橫截面的中心處；或者距離部件115的端部偏離腔室110的橫截面的中心。所述距離部件以與所述腔室的縱軸成角度放置。在一個實施方案中，包括多個剛毛12(V的支持部件120在多個剛毛的至少一端145處固定于距離部件115 ;以及多個剛毛120'圍著以及沿著距離部件115長度的至少一部分分布。在另一個實施方案中，包括多個板120”/120”’的支持部件120固定于距離部件115 ;且多個板120”/120”’在距離部件115長度的至少一部分周圍以及沿距離部件115長度的至少一部分分布。在又一實施方案中，將包括多個細絲120””’的支持部件120固定，多個細絲120””’的第一端部接近距離部件115的第一端部且多個細絲120””’的第二端部接近距離部件115的第二端部；以及多個細絲120””’在距離部件115長度的周圍以及沿距離部件115長度分布。在又一實施方式中，將包括多個細絲120””的支持裝置120固定于距離裝置115，使得多個細絲120””的第一端和第二端固定在沿距離部件115長度的不同位置處。支持部件120可涂覆有細胞-粘合劑或細胞活力增強物質。在另一個實施方案中，包含細胞-粘合劑或細胞活力增強物質的支持部件120與距離部件共擠出。

根據一個實施方案，將多個距離部件115以規(guī)則型式或不規(guī)則型式放置在腔室110中，其中所述多個距離部件115的至少一個包括支持部件120。裝置100還可以提供有用于連接細長系繩155的遠端160的連接部件150。該方法包括包含裝置的其他特征的制造步驟。本發(fā)明的其他實施方案可植入裝置根據圖5，裝置100包括用于連接裝置100和細長系繩155的遠端160的連接部件150。定位細胞裝置的載體包括細胞裝置100和系繩155，所述系繩從囊狀物延伸且其長度足以達到至少從治療部位到插入部位附近，從而有利于囊狀物在插入部位處的固定，如固定至顱骨的外表面。隨后，將插入部位用皮膚覆蓋。在另一種方式中，在將囊狀物插入至治療部位之前將套管去除。在實施方案中，為方便可利用系繩將細胞裝置推入治療部位中，硬化系繩可能是必要的，例如將推進器的小直徑金屬絲部分放置在系繩的空腔中。為確保將細胞裝置準確地放置在治療部位，期望當將裝置正推入治療部位時，在推動的壓應力條件下如當裝置受到單軸壓應力時該裝置保持在可接受水平的變形抗性。當該裝置正被推動時，該抗性限制裝置顯著的或任何的變形，例如限制裝置徑向或橫向方向上的伸展。包括在裝置中的距離部件提供足夠的變形抗性，使得當裝置受到推動的壓應力時所述裝置達到對抗顯著的或任何變形的有效抗性，從而使該裝置準確和可靠地定位在治療部位處。可以理解，對于相同的壓應力條件，具有本文所包括的距離部件時，對抗裝置顯著的或任何變形的有效抗性大大高于如果距離部件不包括在細胞裝置中時對抗所述變形的抗性。還期望，當推入治療部位時該裝置不發(fā)生彎曲。所述距離部件還用于向所述裝置提供更高程度的剛度和耐彎曲性。貯存容器具有或不具有現有技術中已知的那類系繩的細胞裝置已在US 5，681，740中描述的那類貯存容器中儲存和運輸。所述容器具有將囊狀物和/或系繩固定于所述容器的底部的固定部件。所述固定部件用于避免裝置和其他組件之間過分的接觸。所述固定部件具有比裝置/系繩小的直徑，以將囊狀物適當地固定在幾個位置。在一個實施方案中，包含細胞的裝置儲存在儲存容器(未示出)中，所述儲存容器具有進入用于儲存浸沒在流體介質中的裝置的容器腔的開口和用于封閉所述開口的封閉器(closure)，所述封閉器包括用于將所述裝置連接于所述封閉器的固定部件。該容器可以形成沿縱軸140延伸的用于儲存處于細長伸出狀態(tài)的裝置的細長腔。容器的其他內部形狀是可以想象的，其取決于治療系統(tǒng)的尺寸。封閉器可以包括彈性材料的固定構件，所述固定構件具有尺寸被設計為嚴密包圍裝置的握持部分的開口，從而可拆卸地將裝置連接于封閉器。優(yōu)選地，所述固定構件形成設在容器和封閉器之間的密封的一部分，以有助于所述可植入的細胞裝置的抗菌儲存。此外，封閉器可以包括具有用于連接單獨把手和封閉器的固定部件的外表面。

包封細胞療法細胞裝置，例如囊狀物，以下簡稱為囊狀物，具有根據分子的分子量或大小定制以控制分子如生長因子激素、神經遞質、肽、抗體和補體的擴散的膜。利用包封技術，使用或不使用免疫抑制藥物可以將細胞移植入宿主中而沒有免疫排斥反應。有用的生物相容性聚合物囊狀物通常包含芯/腔室，其含有懸浮在液體介質中或固定在固定化基質中的細胞，以及不含有分離的細胞、生物相容的且足以保護芯中的細胞免于有害的免疫攻擊的選擇性滲透基質或膜的周圍或周邊區(qū)域(“護套”)。包封阻礙免疫系統(tǒng)的成分進入囊狀物，從而保護包封的細胞免于免疫破壞。囊狀物膜的半透性質也允許目標生物活性分子/因子容易地從囊狀物擴散到周圍的宿主組織中以及允許營養(yǎng)物質容易地擴散入囊狀物并支持包封的細胞。囊狀物可以由生物相容性材料制成?！吧锵嗳菪圆牧稀笔侵踩胨拗髦泻蟛灰鹱阋詫е履覡钗锱懦饣蚶缤ㄟ^降解使其不可操作的不利的宿主反應的材料。所述生物相容性材料對于大分子如宿主免疫系統(tǒng)的組分是相對不可滲透的，但對于小分子如胰島素、生長因子和營養(yǎng)物質是可滲透的，同時允許代謝廢物被去除。各種生物相容性材料適合通過本發(fā)明的組合物遞送生長因子。多種生物相容性材料是已知的，具有不同的外表面形態(tài)和其他的機械和結構特性。囊狀物可允許代謝物、營養(yǎng)物質和治療物質通過，同時使宿主的免疫系統(tǒng)的不利影響最小化。生物相容性材料的組分可以包括周圍半透膜和內部細胞支持支架/支持部件。優(yōu)選地，將所述重組細胞接種到被選擇性滲透膜包封的支架上。絲狀細胞支持支架可以由選自以下各項組成的組的任何生物相容性材料制成:聚丙烯酸酯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯聚乙腈、聚對苯二甲酸乙二酯、尼龍、聚酰胺、聚氨酯、聚丁酯、蠶絲、棉、殼多糖、碳或生物相容性金屬。此外，粘合纖維結構可以用于細胞移植?？缮锝到獾木酆衔锇ㄓ删廴樗酨LA、聚乳酸聚乙醇酸共聚物PLGA和聚乙醇酸PGA和它們的等效物組成的那些。泡沫支架可用于提供移植細胞可以附著的表面。編織網管可用作血管移植物。此外，所述芯可由水凝膠形成的固定化基質構成，其穩(wěn)定細胞位置。水凝膠是凝膠形式的交聯親水性聚合物的三維網絡,基本上由水組成。優(yōu)選地，所述膜/護套具有小于IOOOkD，更優(yōu)選50_700kD之間，更優(yōu)選70_300kD之間，更優(yōu)選70-150kD之間，例如70和130kD之間的截留分子量。應選擇截留分子量以確保生物活性分子可以從囊狀物逸出，同時保護包封的細胞免受患者的免疫系統(tǒng)的侵害?？墒褂酶鞣N聚合物和聚合物共混物用于制造周圍半透層，包括聚丙烯酸酯(包括丙烯酸共聚物)、聚乙二烯、聚氯乙烯共聚物、聚氨酯、聚苯乙烯、聚酰胺、醋酸纖維素、硝酸纖維素、聚砜(包括聚醚砜)、聚磷腈、聚丙烯腈、丙烯腈氯乙烯共聚物及其衍生物、共聚物、丙烯腈氯乙烯共聚物(Pan-PVC)及其混合物。優(yōu)選地，周圍半透膜是生物相容性半透中空纖維膜。囊狀物可以是適合用于保持生物活性和提供用于遞送產物或功能的通路的任何結構，包括例如圓柱體的、矩形的、盤狀的、片狀的(patch-shaped)、卵形的、星狀或球形的。此外，囊狀物可盤繞或纏繞成網眼狀或巢狀結構。如果囊狀物在其植入后將被取出，傾向于導致囊狀物從植入部位遷移的結構，如小至足以在受體宿主的血管中移動的球形囊狀物是不優(yōu)選的。某些形狀，如矩形、片狀、盤狀、圓柱和平板狀，提供更大的結構完整性且在需要取出的情況下是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的形狀是圓柱形的，因為這樣的形狀容易地從可工業(yè)化生產的中空纖維制造。當使用大囊狀物時，優(yōu)選包封至少IO3個細胞，如包封IO3至IO8個細胞，最優(yōu)選在每個裝置中包封IO4至IO6個細胞。當然，每個囊狀物中的細胞數量取決于囊狀物的大小。作為經驗法則，在本發(fā)明的具有距離和支持部件的囊狀物中，每μ L囊狀物可加載約5，000至50，000個細胞(體積計算作包括距離部件和支持物的腔室的體積)，更優(yōu)選每μ L10, 000至40，000個細胞，更優(yōu)選每μ L20, 000至30，000個細胞。加載的細胞的數量還取決于細胞的大小。
`
劑量可以通過改變囊狀物的尺寸(長度、直徑)和/或通過移植入更少或更多數目的囊狀物，優(yōu)選每名患者I至10個囊狀物來控制。支架/支持部件可以涂覆有細胞外基質(ECM)分子。細胞外基質分子的合適例子包括例如膠原蛋白、層粘連蛋白和纖連蛋白。支架的表面也可以通過用等離子體輻射處理進行修飾，以賦予電荷從而增強細胞的粘附?？梢允褂妹芊饽覡钗锏娜魏魏线m的方法，包括使用聚合物粘合劑或壓接、打結和熱密封。此外，還可以使用任何合適的“干式”密封方法，如例如美國專利號5，653，687中所描述，該文獻通過引用并入本文。根據已知技術植入包封的細胞裝置。對于本發(fā)明的裝置和方法，設想許多植入部位。這些植入部位包括但不限于中樞神經系統(tǒng)，包括腦、脊髓(參見美國專利號5，106，627、5，156，844和5，554，148，這些文獻通過引用并入)以及眼的房水和玻璃體液(參見WO97/34586，其通過引用并入)。泡沫支架/支持部件
泡沫支架可以由任何合適的材料形成，該材料形成帶有開室或帶有孔網絡的大孔結構的生物相容性泡沫。開孔泡沫是具有相互連接的孔的網狀結構。所述泡沫支架提供非生物降解的、穩(wěn)定的支架材料，其允許粘附細胞附著?？捎糜谛纬杀景l(fā)明裝置的泡沫支架的聚合物包括熱塑性塑料和熱塑性彈性體?？捎糜谛纬珊线m的泡沫支架的熱塑性材料的一些實例為聚丙烯酸酯、變性聚丙烯腈(modacrylic)、聚酰胺、聚碳酸酯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚砜、聚醚砜和聚偏二氟乙烯。可用于形成合適的泡沫支架的彈性體材料的一些實例為聚酰胺聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯-乙酸乙烯酯和聚硅氧烷。優(yōu)選由聚砜和聚醚砜制成的熱塑性泡沫支架，以及由聚氨酯和聚乙烯醇制成的熱塑性彈性體泡沫支架。所述泡沫必須具有一些(但不必全部)允許細胞附著在孔中的壁或表面的大小的孔。泡沫支架的孔徑、孔密度和孔隙體積可以變化。孔形狀可以是圓形的、橢圓形的或不規(guī)則形的。因為孔形狀可以有相當的不同，因此其尺寸可根據測量的軸而變化。用于本發(fā)明的目的，在泡沫中的至少一些孔應當具有20-500 μ m之間，優(yōu)選50-150 μ m之間的孔直徑。優(yōu)選地，前述尺寸表示泡沫的平均孔徑。如果非圓形的，則孔可具有可變的尺寸，只要其大小足以允許粘附細胞附著在孔中的壁或表面上。在一個實施方案中，設想泡沫具有一些橢圓孔，該橢圓孔具有沿橢圓孔的短軸20-500 μ m直徑以及沿橢圓孔的長軸多達1500 μ m直徑。除前述容納細胞的孔徑大小外，優(yōu)選在泡沫中的至少一部分孔應該小于10 μ m從而是不能容納細胞的但仍然提供用于轉運營養(yǎng)物質和生物活性分子通過泡沫的通道。泡沫的孔密度(即每體積可容納細胞的孔的數量，如上所述)可在20-90%之間，優(yōu)選在50-70 %之間變化。同樣地，泡沫的空隙體積可在20-90 %之間，優(yōu)選在30-70 %之間變化。

孔的壁或表面可涂覆有一種或多種細胞外基質分子或其它合適的分子。該涂層可用于促進細胞對孔壁的粘附，從而以特定的表型保持細胞和/或誘導細胞分化。能夠粘附于泡沫孔內的表面的細胞外基質分子(ECM)的優(yōu)選實例包括膠原蛋白、層粘連蛋白、玻連蛋白、多聚鳥氨酸和纖連蛋白。其他合適的的ECM分子包括糖胺聚糖和蛋白聚糖；如硫酸軟骨素、硫酸肝素、透明質酸、硫酸皮膚素、硫酸角質素、硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)和彈性蛋白。ECM可以通過培養(yǎng)已知沉積ECM的細胞獲得，所述細胞包括間充質來源或星形膠質細胞來源的細胞。當用抗壞血酸和cAMP處理時能夠誘導雪旺氏細胞合成ECM。參見，例如Baron-Van Evercooren 等，"Schwann Cell Differentiation in vitro:ExtracellularMatrix Deposition and Interaction(體外雪旺細胞分化:細胞外基質沉積和相互作用),"Dev.Neurosc1.，8，pp.182-96(1986)。此外，已經發(fā)現粘附肽片段例如含RGD序列(ArgGlyAsp)、含YIGSR序列(TyrlleGlySerArg)以及含IKVAV序列(IleLysValAlaVal)對促進細胞附著是有用的。一些含RGD分子可商購獲得，例如P印Tite-2000.TM(Telios)。本發(fā)明的泡沫支架還可以用增強裝置內細胞分布的其它材料處理。例如，泡沫的孔可用非允許水凝膠填充，該水凝膠抑制細胞增殖或遷移。這樣的修飾可以提高貼壁細胞對泡沫支架的附著。合適的水凝膠包括可因帶電荷而排斥細胞的陰離子水凝膠(如海藻酸或角叉菜膠)?；蛘?，還可以使用“固體”水凝膠(例如瓊脂糖或聚環(huán)氧乙烷)通過阻止細胞分泌的細胞外基質分子的結合來抑制細胞增殖。處理具有非允許材料區(qū)域的泡沫支架使得包封裝置內的兩個或更多個不同細胞群，而沒有一個群生長超過另一個群。因此，可在泡沫支架內使用非允許材料，以分隔包封細胞的單獨群。不同的細胞群可以是相同或不同的細胞類型，并可以產生相同或不同的生物活性分子。在一個實施方案中，一個細胞群產生增強其他細胞群生長和/或存活的物質。在另一個實施方案中，包封產生多種生物活性分子的多個細胞類型。這提供給受體治療物質的混合物或“雞尾酒”。可以根據任何合適的方法形成本發(fā)明的裝置。在一個實施方案中，可作為分立組件預先形成泡沫支架并插入至預制的護套例如中空纖維膜中?？深A先形成任何合適的熱塑性泡沫支架材料或熱塑性彈性體泡沫支架材料用于插入至預制的護套中。在一個實施方案中，我們優(yōu)選聚乙烯醇(PVA)海綿用作泡沫支架。幾種PVA海綿可商購獲得。例如，PVA泡沫海綿#0-3，60μπι孔徑是合適的(Rippey Corp, Kanebo)。同樣地，PVA 海綿可商購自 Ivalon Inc.(San Diego, Cailf.)和Hydrofera (Cleveland, Ohio)。PVA海綿是加氣聚乙烯醇溶液與作為交聯劑的甲醒蒸氣反應形成的水不溶性泡沫。PVA上的羥基與醛基共價交聯形成聚合物網絡。當潤濕時泡沫是柔性和彈性的，而當干燥時泡沫是半剛性的。用于形成紗或網狀內部支架的細絲由任何合適的生物相容性的、基本上不可降解的材料形成?？捎糜谛纬杉喕蚓幙椌W的材料包括任何生物相容性、能夠形成纖維的聚合物，例如聚丙烯酸酯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚對苯二甲酸乙二酯、尼龍、聚酰胺、聚氨酯、聚丁酯或天然纖維如棉、蠶絲、殼多糖或碳?？蓪⑷魏魏线m的熱塑性聚合物、熱塑性彈性體或其它具有纖維形成特性的合成或天然材料插入至預制的中空纖維膜或由平膜片形成的中空圓柱中。例如，用于縫合材料或血管移植物制造的蠶絲、PET或尼龍細絲對于此類應用是極有利的。在其它實施方案中，可使用金屬帶或金屬絲并編織。這些細絲材料中的每一種具有良好控制的表面 和幾何性質，可大批量產生，并具有長久的植入物使用歷史。在某些實施方案中，可以將細絲“紋理化”以提供粗糙表面和“手柄”，細胞突起可附著于其上。細絲可涂覆有細胞外基質分子或經表面處理(例如等離子體輻射或NaOH或KOH蝕刻)以提聞細胞與細絲的粘附。在一個實施方案中，將細絲優(yōu)選以非隨機單向取向整理的細絲捻成束以形成不同厚度和空隙體積的紗?？障扼w積定義為細絲之間存在的空間。紗中的空隙體積應在20-95 %之間，但最好在50-95%之間變化。細絲之間的優(yōu)選空隙空間在20-200μπι之間，足以使支架沿紗長度接種有細胞，并允許細胞附著于細絲。包含紗的細絲的直徑優(yōu)選5-100 μ m之間。這些細絲應具有足夠的機械強度，從而能夠捻成包含紗的束。細絲的橫截面形狀可以變化，優(yōu)選圓形、矩形、橢圓形、三角形、星形橫截面。在圖7中所示的另一個實施方案中，使用細絲或紗120作為刷支架中的剛毛，例如作為絞合絲線刷115。絞合絲線芯115由生物相容性材料例如植入級鈦制成。細絲或紗120的長度沿絲線的長度分布，所述絲線繞過細絲或紗的長度向后彎曲并旋轉扭曲以固定細絲或紗剛毛。將剛毛切割成一定長度，得到適于插入膜中的刷直徑。在膜125中，絞合絲線芯的作用是保持剛毛分開并固定在裝置中，以加強所述裝置，并作為距離部件起作用以減小裝置內的擴散距離。如圖8所示，還可將絞合絲線芯制成從裝置端部突出，以充當連接的圓柱形系繩管的連接器。在另一個實施方案中，細絲或紗編織成網?？墒褂米鳛樵诰幙椘陂g將紗或細絲供給網的含單絲或復絲的錠子，類似于線軸，在編織機上生產網。錠子的數目是可調的，并且可以使用相同的細絲或具有不同組成和結構的細絲的組合卷繞。由織物經緯密度(Pickcount)定義的編織物的角度由錠子的旋轉速度和生產速度控制。在一個實施方案中，使用心軸(mandrel)用于產生網的中空管。在某些實施方案中，編織物構造成單層，在其他實施方案中，其是多層結構。編織物的拉伸強度是各根絲的拉伸強度的線性總和。本發(fā)明中使用的合適的單絲的實例見于US 6，627，422中。一個實例是編織成編織物的PET紗。該PET編織物是由以每英寸(ppi) 20根緯紗的織物經緯密度，利用16錠子編織機，編織在760 μ m 0.D.心軸上的34股、44旦尼爾(denier)復絲紗構造成的。PET紗還可以以非編織股(non-woven strand)使用。另一個實例是編織成編織物的尼龍單絲。該尼龍編織物是由以18ppi的織物經緯密度，利用16錠子編織機，編織在760 μ m 0.D.心軸上的13股、40旦尼爾復絲紗構造成的。另一個實例包括編織成編織物的不銹鋼復絲。該不銹鋼編織物是由以90p pi織物經緯密度，利用16錠子編織機，編織在900 μπι 0.D.心軸上的緞帶構造成的。這些PET、尼龍和不銹鋼編織物的拉伸強度分別是2.7、2.4和3.6kg斷裂強力。在一個實施方案中，構造管狀編織物。在另外的實施方案中，編織物插入中空纖維膜中。在進一步的實施方案中，細胞接種到所述中空纖維膜中。在另外的實施方案中，允許細胞滲透過網狀管的壁，以使可利用的細胞附著的表面積最大化。在該實施方案中，編織物的作用是作為細胞支架基體和裝置的內部支持物兩者。編織物支持的裝置的拉伸強度的增加顯著高于替代方式。重要的是，要注意附圖例示本發(fā)明的具體應用和實施方案，并不意在將本公開或權利要求的范圍限制至其中所提出的那些。為理解的目的，在整個前面的描述中闡述了許多具體細節(jié)，如圓形橫截面距離部件、中央放置的距離部件、作為剛毛的支持部件等，以提供對本發(fā)明的透徹理解。不過，本領域技術人員應清楚，在沒有這些具體細節(jié)中的一些的情況下，通過采用彼此組合的不同的實施方案可以實施本發(fā)明?？梢允褂脦缀鯚o限數量的不同組合應用本發(fā)明的基本原理。因此，本發(fā)明的范圍應根據下面的權利要求書來判斷。
權利要求
1.可植入的細胞裝置，其包括: 限定和封閉腔室的膜； 在所述腔室內的用于減小生物活性因子到達所述膜/跨所述膜的擴散距離的距離部件；和 在所述腔室內的用于增加腔室每單位體積的細胞支持表面積的用于分布細胞的支持部件。
2.根據權利要求1的裝置，其中所述細胞能夠分泌生物活性因子或提供給受體生物功倉泛。
3.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述生物活性因子選自由神經肽、神經遞質、激素、細胞因子、淋巴因子、酶、生物反應調節(jié)劑、生長因子、抗體和營養(yǎng)因子組成的組。
4.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述膜在一端與腔室頂部連接，且在另一端與腔室底部連接。
5.根據權利要求4的裝置，其中所述端部包括塞子。
6.根據權利要求5的裝置，其中所述塞子包含膠。
7.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述膜包括至少一種生物相容性半透層，所述生物活性因子通過所述生物相容性半透層從所述腔室進入周圍環(huán)境，如中樞神經系統(tǒng)。
8.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述膜由選自以下各項組成的組的材料制成:包括丙烯酸共聚物的聚丙烯酸酯、聚乙二烯、聚氯乙烯共聚物、聚氨酯、聚苯乙烯、聚酰胺、醋酸纖維素、硝酸纖維素、包括聚醚砜的聚砜、聚磷腈、聚丙烯腈、丙烯腈氯乙烯共聚物、聚四氟乙烯及它們的衍生物、共聚物和混合物。
9.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述距離部件包括從接近所述腔室的第一端部縱向延伸的本體，如桿。
10.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述距離部件包括從接近所述腔室的第一端部縱向延伸至接近所述腔室的第二端部的本體，如桿。
11.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述距離部件延伸穿過所述腔室的一個端部。
12.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述擴散距離是由所述距離部件的橫截面相對于所述腔室的橫截面的相對尺寸定義的。
13.根據前述權利要求任一項的裝置，其中在特定徑向方向上的擴散距離是由所述距離部件的橫截面相對于所述腔室的橫截面的相對尺寸和所述腔室中所述距離部件的定位定義的。
14.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述距離部件的橫截面包括選自以下各項組成的組的形狀:規(guī)則形狀、不規(guī)則形狀、對稱形狀、不對稱形狀以及它們的組合。
15.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述距離部件由選自以下各項組成的組的材料組成:金屬、合金、聚合物以及它們的組合。
16.根據權利要求15的裝置，其中: 所述金屬包括醫(yī)用級鈦或不銹鋼； 所述合金包括醫(yī)用級鈦或不銹鋼；和 所述聚合物包括聚丙纟布Ife酷、聚酷、聚乙纟布、聚丙纟布、聚乙臆、聚對本_■甲酸乙_■酷、尼龍、聚酰胺、聚氨酯、聚丁酯、蠶絲、棉、殼多糖、碳和生物相容性金屬。
17.根據權利要求16的裝置，其中所述距離部件包括絞合絲線。
18.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述距離部件由對細胞基本上無毒的材料組成。
19.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述距離部件如此放置以使得: 所述距離部件的至少一個端部位于所述腔室的橫截面的中心處；或者 所述距離部件的端部偏離所述腔室的橫截面中心。
20.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述距離部件與所述腔室的縱軸成角度放置。
21.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述支持部件包括多個剛毛，所述多個剛毛在所述多個剛毛的至少一端處固定于所述距離部件，所述多個剛毛圍著以及沿著所述距離部件長度的至少一部分分布。
22.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述支持部件包括多個剛毛，所述多個剛毛交織成絞合絲線以構成刷支架。
23.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述支持部件包括固定于所述距離部件的多個板，所述多個板圍著以及沿著所述距離部件長度的至少一部分分布。
24.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述支持部件包括多個細絲，所述多個細絲的第一端部固定接近于所述距離部件的第一端部，所述多個細絲的第二端部固定接近于所述距離部件的第二端部，所述多 個細絲圍著以及沿著所述距離部件的長度分布。
25.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述支持部件包括多個細絲，其中所述多個細絲的第一端部和第二端部在沿所述距離部件長度的不同位置處固定于所述距離部件。
26.根據權利要求24-25任一項的裝置，其中所述細絲選自合股紗和編織網管組成的組。
27.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述支持部件包括細胞-粘合劑或細胞活力增強物質的涂層。
28.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述支持部件包括與所述距離部件共擠出的細胞-粘合劑或細胞活力增強物質。
29.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述支持部件將所述腔室分成多個區(qū)室，所述多個區(qū)室限定所述腔室中的子體積。
30.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述支持部件包括權利要求21-29的任何特征的組合。
31.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述支持部件由生物相容的、基本上不可降解的材料構成。
32.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述支持部件由選自以下各項組成的組的材料構成:聚丙烯酸酯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚乙腈、聚對苯二甲酸乙二酯、尼龍、聚酰胺、聚氨酯、聚丁酯、蠶絲、棉、殼多糖、碳和生物相容性金屬。
33.根據前述權利要求任一項的裝置，進一步包括多個距離部件。
34.根據權利要求33的裝置，其中所述多個距離部件以規(guī)則型式或不規(guī)則型式放置在所述腔室內。
35.根據權利要求33-34任一項的裝置，其中所述多個距離部件中的至少一個包括支持部件。
36.根據前述權利要求任一項的裝置，進一步包括用于將所述裝置與細長系繩的遠端連接的連接部件。
37.根據前述權利要求任一項的裝置，其中具有圓形橫截面的距離部件的直徑相對于具有圓形橫截面的腔室的直徑的比的范圍為約1: 5至接近1:1。
38.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述距離部件包括直徑范圍為約50-1000 μ m的圓形橫截面。
39.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述腔室包括直徑范圍為約250-1500μπι的圓形橫截面。
40.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述擴散距離的范圍為約100-500μπι。
41.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述膜厚度的范圍為約50-200μπι。
42.根據前述權利要求任一項的裝置，其中所述裝置是在每個端部具有塞子的細長圓柱體囊狀物。
43.根據權利要求42的裝置，其中所述圓柱體的直徑范圍為約350-2000μ m，且所述細長囊狀物的長度范圍為約5-50mm。
44.制造可植入的細胞裝置的方法，該方法包括: 形成由膜圍成的腔室，所述腔室包括用于減小生物活性因子到達所述膜/跨所述膜的擴散距離的距離部件和用于增加腔室每單位體積的細胞支持表面積的用于分布細胞的支持部件； 給所述腔室加載細胞群，所述細胞能夠分泌生物活性因子或提供給受體生物功能；和 密封所述腔室。
45.根據權利要求44的方法，進一步包括將所述距離部件放置在所述腔室中，以使得所述距離部件固定接近于所述腔室的第一端部。
46.根據前述權利要求44-45任一項的方法，進一步包括將所述距離部件放置在所述腔室中，以使得所述距離部件的第一端部固定接近于所述腔室的第一端部，且所述距離部件的第二端部固定接近于所述腔室的第二端部。
47.根據前述權利要求44-46任一項的方法，進一步包括放置所述距離部件，以使得: 所述距離部件的至少一個端部位于所述腔室的橫截面的中心處；或者 所述距離部件的端部偏離所述腔室的橫截面中心。
48.根據前述權利要求44-47任一項的方法，進一步包括以與所述腔室的縱軸成角度地放置所述距離部件。
49.根據前述權利要求44-48任一項的方法，進一步包括: 將包含多個剛毛的支持部件在所述多個剛毛的至少一端處固定于所述距離部件；和 將所述多個剛毛圍著以及沿著所述距離部件長度的至少一部分分布。
50.根據前述權利要求44-49任一項的方法，進一步包括: 將包含多個板的支持部件固定于所述距離部件；和 將所述多個板圍著以及沿著所述距離部件長度的至少一部分分布。
51.根據前述權利要求44-50任一項的方法,進一步包括:將包含多個細絲的支持部件固定，使得所述多個細絲的第一端部接近于所述距離部件的第一端部，所述多個細絲的第二端部接近于所述距離部件的第二端部；和將所述多個細絲圍著以及沿著所述距離部件的長度分布。
52.根據前述權利要求44-51任一項的方法，進一步包括將包含多個細絲的支持部件固定于所述距離部件，以使得所述多個細絲的第一端部和第二端部固定在沿所述距離部件長度的不同位置處。
53.根據前述權利要求44-52任一項的方法，進一步包括用細胞-粘合劑或細胞活力增強物質涂覆所述支持部件。
54.根據前述權利要求44-53任一項的方法，進一步包括將包含細胞-粘合劑或細胞活力增強物質的支持部件與所述距離部件共擠出。
55.根據前述權利要求44-54任一項的方法，進一步包括將多個距離部件以規(guī)則型式或不規(guī)則型式放置于所述腔室中，其中所述多個距離部件中的至少一個包括所述支持部件。
56.根據前述權利要求44-55任一項的方法，進一步包括給所述裝置提供用于連接細長系繩的遠端的連接部件。
57.根據權 利要求44-56的方法，其中所述裝置包括權利要求1-43任一項中所述的特征。
全文摘要
根據本發(fā)明的實施方案，本發(fā)明公開了可植入的細胞裝置。所述裝置包括限定和封閉腔室的膜；在腔室內的用于減小生物活性因子到達膜/跨膜的擴散距離的距離部件；以及在腔室內的用于增加腔室每單位體積的細胞支持表面積用于分布細胞的支持部件。
文檔編號A61F2/02GK103228229SQ201180057044
公開日2013年7月31日 申請日期2011年9月27日 優(yōu)先權日2010年9月27日
發(fā)明者拉爾斯·U·沃爾伯格, 詹斯·托諾伊 申請人:Ns基因公司