專利名稱：用于心肺轉(zhuǎn)流術的預充液的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在心肺轉(zhuǎn)流術操作過程中使用的預充液。
背景技術：
1953年，John Gibbon在費城的托馬斯 杰斐遜大學醫(yī)院(Thomas JeffersonUniversity Hospital)成功進行了第一例心肺轉(zhuǎn)流術操作。現(xiàn)在,世界范圍內(nèi)每年進行數(shù)以十萬計次操作。用于心肺轉(zhuǎn)流術(CPB)——也被稱為體外循環(huán)(ECC)——的預充液是用于填充轉(zhuǎn)流回路的部分，例如管道、泵和貯存器。該溶液的主要目的是從所述系統(tǒng)中除去空氣，否則當將所述回路連接至患者時空氣可能會導致氣栓。在CPB早期，供體血液被用于預充所述回通路，患者自己的血液是用于灌注的最好溶液。但是，由于成本、血液缺乏以及與供體血液輸血相關的副作用——例如傳播傳染病的風險和免疫抑制，現(xiàn)在很大程度上已經(jīng)放棄了這種做法。現(xiàn)在做法是，將患者與回路連接，將預充液與所述患者的血液混合。這導致了對血液的顯著稀釋，這可能對患者是有害的。因此，降低血稀釋和預充液的有害效應是重要的。血量與患者的身材有關，身材較小的患者有較少血量，身材較大患者有較多血量。但是，預充液的量很大程度上取決于所用的回路。通常，不考慮患者身材，用1.5-2升的預充液填充系統(tǒng)。人體中的流體分布分為細胞外液(ECF)和細胞內(nèi)液(ICF)。ECF進一步分布于脈管空間(其占總ECF量的約25%)和間質(zhì)間隙(其占總ECF量的約75%)(Griffel et al.，1992)。等滲溶液例如林格乳酸鹽(Ringer’s lactate)具有與血漿相似的滲透壓，因此將其加入循環(huán)不會形成水勢梯度。這意味著，用等滲晶體溶液稀釋血液后，所述溶液的75%會保留在間質(zhì)間隙，25%會保留在脈管系統(tǒng)(Griffel et al.，1992)。給予的所述溶液的晶體越多，形成的間質(zhì)水腫就越多。盡管所述操作有很長的歷史并且其常被使用，但對于使用哪種預充液，晶體或是膠體，仍不統(tǒng)一(Boldt et al., 2009, Gu et al.，2005)。用于CPB的晶體溶液通常是平衡鹽溶液例如鹽水和林格乳酸鹽或葡萄糖/甘露糖醇溶液。通常，它們含有鹽和/或糖的混合物。高滲鹽水已被用于CPB (McDaniel et al.，1994)。這種高滲晶體溶液形成水勢梯度，從而由于其提供的高滲透壓而導致水從間質(zhì)層移動到脈管系統(tǒng)。但是，隨著電解質(zhì)移動到間質(zhì)，所述效應很快消失。膠體溶液通常是平衡鹽溶液和大分子的混合物，其不能容易地進入間質(zhì)，因此可長時間保留在脈管系統(tǒng)中，從而提供膠體滲透壓(oncotic pressure)ο已在膠體預充液中使用多年的大分子包括白蛋白、明膠、羥乙基淀粉(HES)以及，在某種程度上，葡聚糖。這些分子可提供膠體滲透壓(colloidal osmotic pressure或colloidal oncotic pressure)。在本申請中術語 膠體滲透壓(colloidal osmotic pressure)和膠體滲透壓(colloidaloncotic pressure)可互換使用。在實踐中，這意味著,給予脈管系統(tǒng)的高膠體滲透的膠體溶液將水從間質(zhì)層帶出到脈管系統(tǒng)中。這改變了 ECF之間的分布，更少的流體駐留于間質(zhì)層中。因此，高膠體滲透溶液將脈管系統(tǒng)中的總體積增加至比給定總體積更大的量。例如，25%白蛋白溶液可使脈管系統(tǒng)中的體積增加為給定體積的幾乎五倍(Grif f eI etal.，1992)。正常人血漿中的膠體滲透壓為約28mmHg，高膠體滲透溶液必須提供比這更高的膠體滲透壓。膠體滲透壓越高，就有越多水從間質(zhì)轉(zhuǎn)移到脈管系統(tǒng)。因此，可用高膠體滲透溶液減少水腫，從而降低血管阻力，提供改善的微循環(huán)和降低的低灌注風險。大腦是從這種改變受益最多的區(qū)域之一。已有報導稱開放心臟手術的心肺轉(zhuǎn)流術后認知功能障礙高達70% (Iriz et al.，2005)。與晶體溶液相比，當使用膠體溶液(HES)時，顯示出認知功能改善(Iriz et al.，2005)。有時使用簡單的平衡鹽溶液例如林格乳酸鹽或林格乙酸鹽。這些簡單的溶液向循環(huán)的血液提供低膠體滲透壓，這導致水泄漏到間質(zhì)間隙和組織，從而形成水腫。這可通過使用高滲溶液來避免。但是，為維持穩(wěn)定的膠體滲透壓，需要膠體溶液。市場上有可以用少得多的預充液體積工作的新型心肺轉(zhuǎn)流術機器。這些尺寸減小的系統(tǒng)價格昂貴，并且使用它們可能導致風險增加，因為減少的體積使得灌注師使用更少的儲備體積來工作，從而增加了將空氣引入脈管系統(tǒng)的風險。因此，僅在某些情況中需要使用它們。內(nèi)源性白蛋白是血漿中的主要蛋白，在健康人中提供約80%的膠體滲透壓。當然，在為內(nèi)源性分子時以及在正常身體功能中，其為可用的最佳分子。但是，如果使用非內(nèi)源性白蛋白，其價格昂貴，并且傳播傳染病的風險從來不能被完全排除。血液衍生品還可導致免疫抑制(Spiess, 2001),給予人白蛋白確實會導致小的過敏性反應風險。明膠是修飾的膠原衍生物。膠原通常從牛的材料獲得。所用的明膠是脲橋接或連接的異質(zhì)的肽聚合物。除了傳播傳染病的明顯風險之外，已知所述修飾的明膠可導致過敏性反應。所述反應可以是由于組織胺釋放引起或可以是抗體介導的。

羥乙基淀粉(HES)是衍生自支鏈淀粉的分子。支鏈淀粉是高度分枝的葡萄糖聚合物，通過羥乙基取代可將其修飾為HES。所述取代使其較不易受到淀粉酶降解，因此在血液中更穩(wěn)定。HES是不同大小和取代程度的顆粒的異質(zhì)混合物。較小的分子可迅速被排泄到尿中，而最大的分子可被組織吸收并保留在體內(nèi)達數(shù)周、數(shù)月、甚至數(shù)年。市場上有不同型式的HES出售，這些HES在分子大小分布、側(cè)鏈和取代程度方面不同。給予HES確實會帶來過敏性反應的風險，以及干擾補體和凝血系統(tǒng)的風險。一種被低估的副作用是持續(xù)瘙癢，其被認為與所述最大分子在體內(nèi)的蓄積有關。瘙癢發(fā)作經(jīng)常延遲，因此其不總是被與HES的使用關聯(lián)起來。葡聚糖是異質(zhì)的、細菌產(chǎn)生的葡萄糖聚合物，分子量范圍為數(shù)千至數(shù)百萬道爾頓。但是，商業(yè)化生產(chǎn)的葡聚糖通常被水解為較小的級分。市售的葡聚糖經(jīng)常具有1、40、60或70kDa的平均分子量。在每個市售樣品中的單個葡聚糖分子的實際重量可以變化。例如，葡聚糖40 (Dextran40)樣品會包括具有某一重量范圍的分子,但是平均分子量為40kDa。葡聚糖I (Dextranl)由于其小的平均分子大小而不被用于在膠體溶液中形成膠體滲透壓。葡聚糖比HES分子分枝更少，因此也比更像球形的HES或白蛋白更伸展。不像蛋白質(zhì)，葡聚糖分子還不帶電荷?？梢远喾N方式修飾葡聚糖以改變其性質(zhì)。這種修飾的葡聚糖被考慮用于所公開的溶液。
盡管有葡聚糖被認為是藥理學上惰性的這個事實，但它們對免疫系統(tǒng)以及凝血系統(tǒng)具有多種效應。所涉及的確切機制未知，但其被認為是由于空間效應所致。例如，已知葡聚糖可減少血栓形成，葡聚糖已被用于替代用于減少血栓形成的目的的抗凝血劑肝素或與其組合使用。已經(jīng)設想了許多凝血因子相互作用，但是文獻中記載最多的相互作用是與血小板和凝血因子 VIII (Grocott et al.，2002)。葡聚糖的性質(zhì)使得其非常有利于用在膠體預充液中。與白蛋白相比其價格廉價，并且其具有比HES更好的包覆性質(zhì)。還顯示其可減少缺血再灌注損傷，并且其容易從身體提取。葡聚糖會有過敏性反應的風險。但是，這種風險可通過預先給予低分子量的葡聚糖例如葡聚糖I來降低。這種預先給予意味著，與其他大分子相比，葡聚糖的過敏性反應風險較小。人們認為，小的葡聚糖分子結(jié)合至參與所述反應的免疫球蛋白，從而防止免疫球蛋白的聚集和過敏性反應(USP4，201，772)。由于葡聚糖I的分子量小，以克為單位的小劑量葡聚糖I在數(shù)量上超過了膠體制劑的較大分子，從而形成有效的預防作用。已知葡聚糖可增加毛細管流動。這部分地是通過降低血液粘度和膠體滲透作用、從而減少腫脹并使毛細管開放來實現(xiàn)，并且部分地是因為其可防止白細胞粘附到微脈管系統(tǒng)，否則其會導致血管進一步變窄。

但是，葡聚糖未被更廣泛地用于CPB預充液的主要原因是給予葡聚糖時的劑量依賴的出血風險。當使用濃度足以提供功能性高膠體滲透壓的葡聚糖時，可能是葡聚糖對凝血系統(tǒng)的效應增加了出血風險。當然，出血是開放心臟手術和心肺轉(zhuǎn)流術中的主要考慮。因此，過度出血的風險增加比膠體溶液可提供的積極效應更重要。與HES相比，使用葡聚糖時的凝血障礙增加記載于Tigchelaar et al.，2010,其
指出“......輕乙基淀粉不能像葡聚糖一樣被稱為抗血栓形成劑?！盤etroianu et al., 2000
指出，“……我們建議，當出血對患者來說可能是嚴重后果時，應當謹慎使用葡聚糖(尤其是10%的葡聚糖40)和HES制劑”。雖然這些論文的作者對HES有不同見解，這很可能可以由所用的不同制劑來解釋，但是他們在葡聚糖的風險方面意見一致。由于其有益的性質(zhì)，葡聚糖有時被用于外傷患者的復蘇液中。由于出血風險，有24小時內(nèi)每kg體重1.5g葡聚糖的設定限值。對于在CPB膠體預充液中的使用葡聚糖沒有明確規(guī)定這種限值。但是，對于CPB更多地關注的是出血，因為患者已經(jīng)處于由于肝素化和這種操作導致的出血并發(fā)癥風險下。因此，有人認為在CPB過程中推薦的葡聚糖劑量限值可以為24小時內(nèi)低于1-1.5g/kg體重(Gu et al.，2006)。應關注劑量依賴性，因為CPB是不考慮患者體重的標準操作。50kg的患者接受與IOOkg的患者一樣多的預充液，導致身材較小的患者接受了雙倍劑量。另一點是，CPB預充過程中給予全部劑量是短時的，不會延遲超過24小時。雖然提及流體分布以及膠體和晶體效應的很多研究來自于復蘇術領域，而不是來自CPB領域，但是必須記得這兩個領域的差異。主要差異是，在復蘇術中，失去的血量被注入的流體替代，目的是增加脈管系統(tǒng)中的體積，從而恢復血壓。在CPB過程中，預充液沒有用于替代失去的體積，而是，其增加了循環(huán)中體積，以能夠用流體不僅填充脈管系統(tǒng)，還填充了體外回路。另一個差異是，CPB本身導致了炎癥和凝血途徑的改變，部分地通過與轉(zhuǎn)流回路表面接觸。肝素還與CPB結(jié)合使用，進一步影響凝血途徑。
如下文所討論的，不提供功能性高膠體滲透壓的低濃度葡聚糖溶液已被用于預充CPB回路。Lancon et al.，1975使用了由1.5升3.5%葡聚糖40和0.5升林格溶液的混合物組成的預充液。所述溶液與含有白蛋白的溶液作用類似。使用的葡聚糖溶液含有相對低的葡聚糖40濃度，這可以不提供功能性高膠體滲透壓。沒有提到加入更低分子量葡聚糖。Mellbye et al.，1988描述了，在用于CPB的總體積2.4升預充液中使用1.5升Macrodex (10%的葡聚糖70)。該研究目的是調(diào)查以血衆(zhòng)或葡聚糖作為預充劑(primer)對補體系統(tǒng)的效應。該論文聲稱，已知葡聚糖可激活補體的替代途徑。沒有討論出血，沒有提到加入更低分子量葡聚糖。Lee et al.，1975是比較三種不同預充液的結(jié)果的臨床研究。溶液I為晶體溶液，溶液2為含1%葡聚糖40的林格乳酸鹽，溶液3為HES溶液。所用葡聚糖溶液含有相對低的葡聚糖40濃度，沒有提到加入更低分子量葡聚糖。

發(fā)明內(nèi)容
對于本申請的目的，非膠體滲透葡聚糖(non-oncotic dextran)被定義為平均分子量低于5kDa的葡聚糖。膠體滲透葡聚糖(oncotic dextran)被定義為平均分子量大于20kDa的葡聚糖。平衡鹽溶液是包含其濃度與血液中濃度相似的離子的溶液。優(yōu)選地，所述鹽溶液為等滲的或近于等滲的，例如林格乳酸鹽、林格乙酸鹽、生理鹽水、PBS或細胞培養(yǎng)基。對于本申請的目的，功能性高膠體滲透壓是這樣一種膠體滲透壓，即當將有功能性高膠體滲透壓的溶液與患者的血液混合時，血液的膠體滲透壓維持在患者正常值之內(nèi)。使用該定義的原因是因為，由與患者血液混合的葡聚糖溶液提供的有效膠體滲透壓不能簡單地使用范特霍夫定律(van’t Hoff s law)計算。當相對IOkDa截留膜測量葡聚糖40溶液的膠體滲透壓時，35g/l大約相當于37mmHg或1.3倍血衆(zhòng)膠體滲透壓,45g/l大約相當于48mmHg或約1.7倍血衆(zhòng)膠體滲透壓,55g/l大約相當于63mmHg或約2.1倍血衆(zhòng)膠體滲透壓。但是，確切數(shù)字會因測量方法而變化。體內(nèi)情況也可會即時地改變所述功能性膠體滲透壓。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種心肺轉(zhuǎn)流術預充液，包括平衡鹽溶液以及膠體滲透葡聚糖分子和非膠體滲透葡聚糖分子的結(jié)合物。意外地發(fā)現(xiàn)，所述公開的溶液在被用作心肺轉(zhuǎn)流術預充液時不會導致劑量依賴的出血。優(yōu)選地，所述膠體滲透葡聚糖為葡聚糖40，所述非膠體滲透葡聚糖為葡聚糖I。所述功能性高膠體滲透壓在CPB操作過程中應該足以維持患者的膠體滲透壓，并且優(yōu)選與35-55g/l葡聚糖40提供的高膠體滲透壓相似。如前所述，葡聚糖40樣品包括具有一系列分子量的葡聚糖分子，但是具有40kDa的平均分子量。葡聚糖的其他分子級分，例如市售的葡聚糖60，具有與葡聚糖40相似的效應，可被用作替代物。需要針對于所述新平均分子量的葡聚糖優(yōu)化所述濃度。這可通過以下方式容易地實現(xiàn):將所測量的膠體滲透壓與具有上述濃度的葡聚糖40溶液比較以獲得在預充液中獲得基本相同的膠體滲透壓。使用該方法時，可以將平均分子大小分布為20-80kDa，優(yōu)選20-60kDa，更優(yōu)選30-55kDa，或甚至更優(yōu)選在35_45kDa的葡聚糖優(yōu)化為替代溶液。對于相同膠體滲透壓，平均分子量越高，就需要更多克的葡聚糖。
優(yōu)選地，膠體滲透葡聚糖的濃度等價于35_55g/l的葡聚糖40，非膠體滲透葡聚糖濃度等價于l-10g/l的葡聚糖I，優(yōu)選等價于l-5g/l的葡聚糖I。非膠體滲透葡聚糖為葡聚糖I時，葡聚糖I的濃度可以是l-10g/l，優(yōu)選l-5g/l葡聚糖I。這應該不會誘導劑量依賴的出血風險增加。葡聚糖導致過度出血的一種機制是通過形成凝血因子復合物，從而從循環(huán)中除去所述因子(Petroianu et al.，2000)。較小的非膠體滲透葡聚糖分子可通過競爭性結(jié)合防
止這一點。當在動物模型中與晶體溶液比較時，使用所公開的溶液時血細胞比容顯著更低，表明由所述膠體滲透預充液提供的流體保留在脈管系統(tǒng)內(nèi)，形成了顯著更低的全身血管阻力(SVR)和平均動脈壓(MAP)。使用晶體溶液時膠體滲透壓也下降顯著，而使用所公開的溶液時膠體滲透壓保持不變或甚至輕微增加。
通過跟蹤轉(zhuǎn)流時靜脈貯血器中的液位可清楚地觀察到使用所公開的溶液時的進一步改善。使用所公開的溶液時，在所有情況中所述液位均增加了，并且不需要額外的流體。但是，使用晶體溶液時，在所有情況中所述液位均降低了，不得不加入流體以保持靜脈貯血器的液位在出于安全原因設置的最小水平以上并能夠保持灌注向上流動。使用所公開的溶液時在ECC后2小時時間內(nèi)心輸出量和MAP顯著更高，反映出血量更大。在被給予根據(jù)所公開溶液的預充液的動物中沒有過度出血的征兆。因此，如預期的一樣，所公開的溶液提供了功能性高膠體滲透壓，而在操作過程中或之后沒有誘導任何過度出血。在人臨床研究中，當使用所公開的溶液時，沒有發(fā)現(xiàn)出血量與患者體重相關。當使用所公開的溶液時，還顯示在CPB過程中膠體滲透壓被維持并且是穩(wěn)定的?？傊?，有這樣的發(fā)現(xiàn)，即平衡鹽和包括膠體滲透葡聚糖分子和非膠體滲透葡聚糖分子的葡聚糖溶液可在CPB過程中提供足夠的膠體滲透壓以維持患者血液中的膠體滲透壓，而不導致劑量依賴的出血。為實現(xiàn)這一點，膠體滲透葡聚糖分子的濃度應等價于35-55g/l葡聚糖40，非膠體滲透葡聚糖的濃度應等價于l-10g/l葡聚糖I。優(yōu)選地，膠體滲透葡聚糖分子的濃度應等價于40-50g/l葡聚糖40，非膠體滲透葡聚糖的濃度應等價于l-5g/l葡聚糖I。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了所公開的心肺轉(zhuǎn)流術預充液在心肺轉(zhuǎn)流術方法中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了在心肺轉(zhuǎn)流術操作過程中維持患者中膠體滲透壓的方法,包括使所述患者與所公開的預充液接觸。優(yōu)選地,所述患者為人。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了所公開的心肺轉(zhuǎn)流術預充液與心肺轉(zhuǎn)流術裝置的結(jié)合物。


現(xiàn)在將通過僅示例的方式并參考以下的附圖描述本發(fā)明的實施方案，其中:圖1的曲線圖示出了操 作過程中所公開的溶液和林格乙酸鹽的輸注ml數(shù)；圖2的曲線圖示出了在操作結(jié)束時所公開的溶液和林格乙酸鹽保留在體外回路的貯存器中的流體量；圖3的曲線圖示出了使用所公開的溶液和林格乙酸鹽操作過程中產(chǎn)生的尿體積；
圖4的曲線圖示出了所公開的溶液和林格乙酸鹽保留在特定區(qū)域中的體積；圖5的曲線圖示出了使用所公開的溶液和林格乙酸鹽操作過程中的膠體滲透壓；圖6的曲線圖示出了使用所公開的溶液和林格乙酸鹽操作過程中活化凝血時間怎樣變化；圖7的曲線圖示出了使用所公開的溶液和林格乙酸鹽操作過程中出血怎樣變化；圖8的圖表示出了手術中出血量與患者體重之間的關系；圖9的圖表示出了手術中出血量與患者體重之間的關系。
具體實施例方式根據(jù)本發(fā)明的溶液和對照在動物上的臨床前研究動物和動物照管將平均體重為63kg (范圍為60_72kg)的16只瑞典家豬用于實驗。對所有動物依照 “Guide for the Care and Use of Laboratory Animals” (NIHPublication85-23revisedl985)進行照管。實驗之前，所有動物被禁食過夜，自由飲水。實驗后，通過靜脈注射氯化鉀誘導心室纖顫來使所有動物安樂死。動物準備所有動物以肌肉注射內(nèi)氯胺酮10mg/kg體重和賽拉唑(xylasin)0.2mg/kg體重接受麻醉前用藥。為了進行麻醉誘導，使用靜脈注射硫噴妥鈉5mg/kg體重和阿托品0.02mg/kg體重。在氣管切開術和氣管導管引入之前通過靜脈給予泮庫溴銨。在實驗過程中，使用溶解在500ml的5%葡萄 糖中的8g氯胺酮和300mg泮庫溴銨的混合物以每小時35ml的連續(xù)輸注入來維持麻醉。使用體積控制的通氣來維持正常靜脈條件(分鐘體積150-200ml/kg，20次呼吸/分鐘，PEEP=5cm H2O,吸入氧氣分數(shù)=0.5)。實驗方案將豬隨機分配到晶體組(1500ml林格乙酸鹽，n=8)或膠體滲透組(1500ml根據(jù)所公開溶液的PrimeECC溶液，其組成在下文顯示)。使用了有16個相同標簽的封袋。所述標簽被標記為晶體組或膠體滲透組。動物準備后，開始30分鐘的穩(wěn)定期，在此過程中最后15分鐘被記為基線。建立ECC (體外循環(huán))并維持60分鐘。然后，斷開ECC并再監(jiān)控所述動物120分鐘。PrimeECC 組成:
分子:量:
葡聚糖4045.0g
葡聚糖I3.0Og
氯化鈉5.84g
氯化鉀298mg
權利要求
1.一種心肺轉(zhuǎn)流術預充液，包括平衡鹽溶液以及膠體滲透葡聚糖分子和非膠體滲透葡聚糖分子的結(jié)合物。
2.根據(jù)權利要求1的預充液，其中所述膠體滲透葡聚糖分子提供等價于35-55g/l葡聚糖40的功能性膠體滲透壓。
3.根據(jù)權利要求1或2的預充液，其中所述膠體滲透葡聚糖具有20-80kDa的平均分子量。
4.根據(jù)權利要求3的預充液，其中所述膠體滲透葡聚糖具有20-60kDa的平均分子量。
5.根據(jù)權利要求3或4的預充液，其中所述膠體滲透葡聚糖具有30-55kDa的平均分子量。
6.根據(jù)權利要求3-5任一項的預充液，其中所述膠體滲透葡聚糖具有35-45kDa的平均分子量。
7.根據(jù)前述權利要求任一項的預充液，其中所述非膠體滲透葡聚糖為葡聚糖I。
8.根據(jù)權利要求7的預充液，其中所述葡聚糖I的濃度為l-10g/l。
9.根據(jù)權利要求7或8的預充液，其中所述葡聚糖I的濃度為l_5g/l。
10.根據(jù)權利要求1-9任一項的心肺轉(zhuǎn)流術預充液在心肺轉(zhuǎn)流術方法中的用途。
11.一種在心肺轉(zhuǎn)流 術操作過程中維持患者體內(nèi)膠體滲透壓的方法，包括使所述患者與根據(jù)權利要求1-9任一項的溶液接觸。
12.根據(jù)權利要求11的方法，其中所述患者為人。
13.根據(jù)權利要求1-9任一項的心肺轉(zhuǎn)流術預充液與心肺轉(zhuǎn)流術裝置的結(jié)合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及在心肺轉(zhuǎn)流術操作過程中使用的預充液。具體地，本發(fā)明涉及一種心肺轉(zhuǎn)流術預充液，包括平衡鹽溶液以及膠體滲透葡聚糖分子和非膠體滲透葡聚糖分子的結(jié)合物。本發(fā)明還涉及所述預充液用在心肺轉(zhuǎn)流術方法中的用途、在心肺轉(zhuǎn)流術操作過程中維持患者體內(nèi)膠體滲透壓的方法，以及心肺轉(zhuǎn)流術預充液和心肺轉(zhuǎn)流術裝置的結(jié)合物。
文檔編號A61K31/191GK103228285SQ201180056991
公開日2013年7月31日 申請日期2011年11月7日 優(yōu)先權日2010年11月30日
發(fā)明者S·斯蒂恩 申請人:西維沃醫(yī)療科技有限公司