專利名稱：取代的5-氟-1h-吡唑并吡啶類化合物及其用途的制作方法
取代的5-氟-1H-吡唑并吡啶類化合物及其用途本申請涉及新型取代的5-氟-IH-吡唑并吡啶類化合物、其制備方法、其單獨或組合用于疾病治療和/或預(yù)防的用途，和涉及其用于制備疾病治療和/或預(yù)防的藥物中的用途，特別是在用 于心血管疾病的治療和/或預(yù)防的藥物中的用途。哺乳動物細胞中最重要的細胞載運系統(tǒng)之一是環(huán)一磷酸鳥苷(cGMP)。其與從內(nèi)皮組織釋放出來并傳輸激素與機械信號的一氧化氮(NO) —起，形成了 NO/cGMP系統(tǒng)。鳥苷酸環(huán)化酶催化由三磷酸鳥苷(GTP)生物合成cGMP。此族類目前已知的代表可以根據(jù)結(jié)構(gòu)特征和配位體類型分為兩組可被利鈉肽刺激的粒狀鳥苷酸環(huán)化酶，和可被NO刺激的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶由兩個亞單元組成并且每個異源二聚體非?？赡馨粋€血紅素，這是調(diào)節(jié)中心的一部分。這對于激活機制具有中心意義。NO能夠與血紅素的鐵原子結(jié)合，從而顯著地增加酶的活性。相反地，不含血紅素的制劑不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能夠附著到血紅素的中心鐵原子上，但是被CO刺激顯著低于被NO刺激。通過形成cGMP，和由此所產(chǎn)生的對磷酸二酯酶、離子通道和蛋白激酶的調(diào)節(jié)，鳥苷酸環(huán)化酶在各種生理過程起著重要的作用，特別是在平滑肌細胞的松弛和增殖中，在血小板凝集和血小板粘附，在神經(jīng)元信號傳輸中以及還有在基于上述過程紊亂的疾病中。在病理生理學條件下，NO/cGMP系統(tǒng)可被抑制，這可導致例如高血壓、血小板激活、增加的細胞增生、內(nèi)皮機能障礙、動脈硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中風和性功能障礙。由于所期望的高效率和很少的副作用，目的在于影響有機體中的cGMP信號路徑和不依賴NO的對于該類疾病的治療方法是有希望的途徑。至今為止，為了對于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶進行治療性刺激，僅使用其效果以NO為基礎(chǔ)的化合物如有機硝酸鹽類。這是通過生物轉(zhuǎn)化形成的并且通過進攻血紅素的中心鐵原子激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。除了副作用，耐受性的發(fā)展也是此類治療方法決定性的缺點
之一 O近年來，一些直接地即無需事先釋放NO條件下刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的物質(zhì)已經(jīng)有了描述，如例如3-(5’_羥基甲基-2’-呋喃基)-1-芐基吲唑[YC-1; Wu等人，BloocI 84 (1994)，4226; Mulsch 等人，Brit. J. Pharmacol. 120 (1997)，681],脂肪酸[Goldberg等人，J. Biol. Chem. 252 (1977)，1279]，二苯碘鎗六氟磷酸鹽[Pettibone 等人，Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307],異甘草素[Yu 等人，Brit.J. Pharmacol. 114 (1995)，1587]和各種取代的吡唑衍生物(W0 98/16223)。WO 00/06569公開了稠合的吡唑衍生物，和W003/095451公開了氨基甲酸酯取代的3-卩密唳基卩比唑并卩比唳類化合物(3-Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine)作為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激劑。本發(fā)明的目的在于提供新型物質(zhì)，所述新型物質(zhì)充當可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激劑并且與現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物相比具有相同或者改善的治療性能，例如就它們的體內(nèi)性能例如它們的藥物代謝動力學和藥效學行為和/或它們的劑量-效果關(guān)系來說。本發(fā)明提供了式(I)的化合物和它們的氧化物、鹽、溶劑化物、氧化物的鹽以及氧化物和鹽的溶劑化物，
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物，
2.如權(quán)利要求I所述的式(I)的化合物，其中 R1代表氫或甲基，其中甲基能夠被一個三氟甲基取代基取代，和它們的鹽、溶劑化物以及所述鹽的溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的式(I)的化合物，選自如下化合物組成的組{4，6-二氨基-2-[5-氟-I-(2-氟芐基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]嘧啶_5_基} 氨基甲酸甲基酯{4，6-二氨基-2-[5-氟-I-(2-氟芐基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]嘧啶_5_基} 甲基氨基甲酸甲基酯{4，6-二氨基-2-[5-氟-I- (2-氟節(jié)基)-IH-批唑并[3，(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸甲基酯{4，6-二氨基-2-[5-氟-I- (2-氟節(jié)基)-IH-批唑并[3，氨基甲酸甲基酯鹽酸鹽{4，6-二氨基-2-[5-氟-I- (2-氟節(jié)基)-IH-批唑并[3，氨基甲酸甲基酯硫酸鹽{4，6-二氨基-2-[5-氟-I- (2-氟節(jié)基)-IH-批唑并[3，氨基甲酸甲基酯磷酸鹽{4，6-二氨基-2-[5-氟-I-(2-氟芐基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]嘧啶_5_基}4-b]吡啶-3-基]嘧啶_5_基} 4-b]吡啶-3-基]嘧啶_5_基} 4-b]吡啶-3-基]嘧啶_5_基} 4-b]吡啶-3-基]嘧啶_5_基}氨基甲酸甲基酯甲磺酸鹽{4，6-二氨基-2-[5-氟-I-(2-氟芐基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]嘧啶_5_基} 氨基甲酸甲基酯_乙烷-1，2- 二磺酸鹽{4，6-二氨基-2-[5-氟-I-(2-氟芐基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]嘧啶_5_基} 氨基甲酸甲基酯馬來酸鹽{4，6-二氨基-2-[5-氟-I-(2-氟芐基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]嘧啶_5_基} 氨基甲酸甲基酯硝酸鹽。
4.制備如權(quán)利要求1-3任一項中定義的式(I)的化合物的方法，其特征在于使式(II)的化合物
5.如權(quán)利要求1-3中任一項所定義的式(I)的化合物，用于治療和/或預(yù)防疾病。
6.如權(quán)利要求1-3中任一項所定義的式(I)的化合物，用在治療和/或預(yù)防如下疾病的方法中心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血癥、血管疾病、腎衰竭、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化。
7.如權(quán)利要求1-3中任一項所定義的式(I)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防下述疾病的藥物中的用途心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血癥、血管疾病、腎衰竭、 血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化。
8.藥物，其含有如權(quán)利要求1-3中任一項所定義的式(I)的化合物連同惰性、無毒、藥物上適合的助劑。
9.藥物，其含有如權(quán)利要求1-3中任一項所定義的式(I)的化合物連同另外的活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)選自如下組成的組有機硝酸鹽、NO供體、cGMP-PDE抑制劑、具有抗血栓形成活性的試劑、降低血壓的試劑和改變脂類代謝的試劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的藥物，用于治療和/或預(yù)防如下疾病心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血癥、血管疾病、腎衰竭、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化。
11.通過將有效量的至少一種如權(quán)利要求1-3中任一項所定義的式(I)的化合物或有效量的如權(quán)利要求8-10中任一項所定義的藥物給藥用于治療和/或預(yù)防人和動物的如下疾病的方法心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血癥、血管疾病、腎衰竭、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型的取代5-氟-1H-吡唑并吡啶類化合物、其制備方法、其單獨或組合用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，涉及其用于制備治療和/或預(yù)防疾病的藥物的用途，特別是在用于心血管疾病的治療和/或預(yù)防的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/437GK102939289SQ201180026010
公開日2013年2月20日 申請日期2011年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月26日
發(fā)明者M.福爾曼, J-P.施塔施, G.雷德利希, J.阿克施塔夫, N.格里貝諾夫, W.克羅, A.克諾爾, E-M.貝克, F.文德, V.M-J.李, E.哈特曼, J.米滕多夫, K-H.施萊默, R.堯泰拉特, D.比雷爾 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責任公司