專利名稱：復(fù)方氨氯地平賴諾普利片的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及賴諾普利和苯磺酸氨氯地平兩種藥物組合復(fù)方片劑的制備方法，以叔丁醇溶液作為粘合劑采用濕法制粒制備，兩種藥物的含量均勻度良好，并且賴諾普利在制備過程保持穩(wěn)定，其有關(guān)物質(zhì)低。
背景技術(shù)：
高血壓是一種發(fā)病率高，并發(fā)癥多和致殘率高的疾病，治療高血壓疾病的藥物有鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、利尿降壓劑等多種。大多數(shù)患者需服用兩種以上的高血壓藥合并用藥方能達(dá)到較好的降壓并降低并發(fā)癥發(fā)病率。苯磺酸氨氯地平為鈣拮抗劑類降壓藥，降壓作用確切，不良反應(yīng)相對(duì)較少，是當(dāng)前臨床療效最優(yōu)的降壓藥物之一。賴諾普利為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類降壓藥，其特點(diǎn)為在體內(nèi)不經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化即可產(chǎn)生藥理效應(yīng)，作用出現(xiàn)遲，但維持時(shí)間長(zhǎng)而平穩(wěn)。由于其具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性，在降低高血壓、急性心肌梗死、腎臟保護(hù)、肺纖維化、減少左心房容量、改善左心室功能等方面均有積極的效應(yīng)。賴諾普利和苯磺酸氨氯地平聯(lián)合用藥，既可達(dá)到協(xié)同降壓作用，又可顯著降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生。CN 102008710A公開了一種含有左旋氨氯地平或左旋氨氯地平可藥用鹽、氫氯噻嗪、賴諾普利或其可藥用鹽為主要成分的復(fù)方制劑。CN102058872A公開了一種含有賴諾普利和苯磺酸氨氯地平的藥物組合物及其制備方法。采用賴諾普利外加的方法，首先將苯磺酸氨氯地平與內(nèi)加輔料用濕法制粒，再將烘干后的顆粒細(xì)粉篩出，將篩出的細(xì)粉與賴諾普利及外加輔料混勻后與顆粒混合壓片。將賴諾普利與氨氯地平制粒后細(xì)粉混合，再與顆?；旌?，密度差異大流動(dòng)性差，壓片時(shí)易引起片重差異大導(dǎo)致含量均勻度差，同時(shí)工藝繁瑣，賴諾普利反復(fù)混合易造成藥物損失，生產(chǎn)成本增加。本發(fā)明采用叔丁醇溶液作為粘合劑濕法制粒壓片，解決了氨氯地平和賴諾普利復(fù)方組成制劑直接壓片含量均勻度差，粉塵大的問題，同時(shí)也解決了濕法制粒影響賴諾普利穩(wěn)定的問題，采用叔丁醇溶液濕法制粒制備，既保證了含量均勻度。又避免了濕法制粒賴諾普利穩(wěn)定性差的問題，本工藝簡(jiǎn)單，可操作性強(qiáng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種含有苯磺酸氨氯地平和賴諾普利的復(fù)方片劑的制備方法，采用叔丁醇溶液作為粘合劑濕法制粒制備。本發(fā)明采用叔丁醇溶液作為粘合劑濕法制粒壓片，解決了氨氯地平和賴諾普利復(fù)方片劑直接壓片含量均勻度差，粉塵能耗大等問題，同時(shí)也解決了濕法制粒影響賴諾普利穩(wěn)定性的問題。雖然粉末直接壓片作為一種新的技術(shù)得到很好的推廣和認(rèn)可，但對(duì)于復(fù)方制劑的藥品，由于含有多種成分，含量均勻度差是一個(gè)很難解決的問題，由于不同性質(zhì)的幾種藥物僅通過簡(jiǎn)單物理混合難以達(dá)到藥物、輔料的混合均勻，不通過特殊的制劑手段輔助很難實(shí)現(xiàn)。濕法制粒工藝是含量均勻度差的一個(gè)有效方法，但是對(duì)于一些不穩(wěn)定的藥物在是法制粒工藝過程中經(jīng)過制粒、干燥過程會(huì)影響其穩(wěn)定性，尤其是對(duì)于本發(fā)明的賴諾普利而言，本發(fā)明人經(jīng)過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用叔丁醇溶液制粒，能夠大幅提高賴諾普利的穩(wěn)定性，本發(fā)明人并對(duì)叔丁醇溶液的溶劑的種類和用量進(jìn)行優(yōu)化。叔丁醇可溶于大多數(shù)有機(jī)溶劑，如醇類，制劑中一般作為溶劑，也常用作藥物凍干的保護(hù)劑，本發(fā)明特異的發(fā)現(xiàn)采用叔丁醇溶液作為粘合劑來制備氨氯地平賴諾普利片，極大的提高賴諾普利的穩(wěn)定性。具體而言，本發(fā)明所述復(fù)方制劑的氨氯地平賴諾普利片，其中的氨氯地平為苯磺酸氨氯地平。本發(fā)明所述的苯磺酸氨氯地平量為5 20mg，優(yōu)選6 8mg，最優(yōu)選劑量為 6. 93mg ；本發(fā)明所述的賴諾普利的劑量為5 40mg，優(yōu)選10 20mg，最優(yōu)選劑量10. 88mgo本發(fā)明所述的叔丁醇溶液，選自叔丁醇的乙醇溶液、無水乙醇、丙酮、氯仿溶液，本發(fā)明所述的叔丁醇溶液優(yōu)選乙醇溶液作為配制溶液。本發(fā)明所述的叔丁醇溶液優(yōu)選叔丁醇的無水乙醇溶液。本發(fā)明采用的乙醇溶液是水和乙醇或無水乙醇混合溶液(ν/ν)，乙醇溶液中乙醇的比例優(yōu)選30 100%，更優(yōu)選75 100%的比例，最優(yōu)選95 100%的比例(ν/ν)。本發(fā)明所述的叔丁醇溶液，含叔丁醇的量可以是0.5% 20% (m/v)，優(yōu)選的比例 2% 15% (m/v)，最優(yōu)選的比例為5 8% (m/v)。在本發(fā)明中使用的叔丁醇溶液，還含有其他輔料，這些輔料選自聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素中一種、兩種或三者組合的溶液。所述的聚維酮，優(yōu)選為聚維酮K30，用量為0.5 30% (g/ml)，優(yōu)選2. 5 10 % (m/v)，更優(yōu)選 5 8% (m/v)。所述的羥丙基纖維素，優(yōu)選低粘度的型號(hào)的LF級(jí)別，同時(shí)優(yōu)選的用量為0. 5 20 % (m/v)，優(yōu)選 0. 8 15 % (g/ml)，更優(yōu)選 3 8 % (m/v)。所述的羥丙甲纖維素，根據(jù)聚合度的不同，優(yōu)選的粘度為5CP、10CP羥丙甲纖維素，其用量為0.4 20% (m/v)，優(yōu)選0.8 15% (m/v)，更優(yōu)選2. 5 8% (m/v)。所述的粘合劑配制，其具體工藝是將優(yōu)選的聚維酮、羥丙基纖維素或羥丙甲纖維素溶解在一定濃度(m/v)叔丁醇乙醇溶液或無水乙醇或其他有機(jī)溶劑中作為粘合劑，將苯磺酸氨氯地平和賴諾普利與藥學(xué)中熟知填充劑、崩解劑制備成濕顆粒，將濕顆粒烘干再和潤(rùn)滑劑混合后壓片即可。在本發(fā)明中，以叔丁醇制備的濕顆粒的干燥溫度控制在40 70°C，在一定程度上干燥的溫度越低越有利于賴諾普利的穩(wěn)定。藥學(xué)中熟知的填充劑，包括微晶纖維素、乳糖、甘露醇、乳糖纖維素復(fù)合物等；崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉等；潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、微粉硅膠，其用量均為常規(guī)用量，不做特殊限制。制備工藝稱取賴諾普利、苯磺酸氨氯地平、填充劑、崩解劑手工或用設(shè)備混合均勻，加入粘合劑，使用濕法制粒設(shè)備制粒。將烘干后顆粒與潤(rùn)滑劑總混后，壓片。
比較實(shí)施例1，2和將實(shí)施例1，2中叔丁醇去掉，四種不同配方濕法制粒制備氨氯地平賴諾普利片中的有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果可以看出以叔丁醇溶液制粒實(shí)施例1，2制備的復(fù)方片中有關(guān)物質(zhì)明顯小于不采用叔丁醇溶液制粒的復(fù)方片。表1叔丁醇對(duì)濕法制粒賴諾普利穩(wěn)定性的影響
權(quán)利要求
1.一種含有苯磺酸氨氯地平和賴諾普利的片劑，采用叔丁醇溶液作為粘合劑濕法制粒制備壓片。
2.權(quán)利要求1所述的叔丁醇溶液為叔丁醇的乙醇溶液。
3.權(quán)利要求1所述的叔丁醇溶液為叔丁醇的無水乙醇溶液。
4.權(quán)利要求1所述的叔丁醇溶液為叔丁醇的丙酮和氯仿溶液。
5.權(quán)利要求2所述的叔丁醇乙醇溶液為叔丁醇和含乙醇30 100%的溶液。
6.權(quán)利要求2、3、4、5所述叔丁醇溶液，含叔丁醇的量為0.5% 20%(m/v)，優(yōu)選的比例為5 8% (m/v)。
7.權(quán)利要求6所述的叔丁醇溶液作為粘合劑，將賴諾普利、苯磺酸氨氯地平、填充劑、 崩解劑混合均勻，用粘合劑濕法制粒，烘干顆粒后和潤(rùn)滑劑混合壓制成氨氯地平賴諾普利復(fù)方片劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有苯磺酸氨氯地平和賴諾普利的復(fù)方片劑的處方及制備工藝，以苯磺酸氨氯地平和賴諾普利為活性成分，采用叔丁醇溶液作為粘合劑濕法制粒壓片，復(fù)方片劑含量均勻度較好，賴諾普利在制備過程中穩(wěn)定，其有關(guān)物質(zhì)低。
文檔編號(hào)A61P9/12GK102423482SQ20111036466
公開日2012年4月25日 申請(qǐng)日期2011年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月17日
發(fā)明者葉靖, 張自強(qiáng), 時(shí)文祥, 相文杰, 謝曉燕 申請(qǐng)人:南京瑞爾醫(yī)藥有限公司