專利名稱：N^α-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙?；?-N^ω-脂肪?；?Lys-Arg ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種人工合成的化合物，特別涉及通式I代表的6種化合物，Να-(1,3- 二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’ -氧乙?；?_Νω_脂肪?；?Lys-Arg-Gly-Asp-Val (式中η為6、8、10、12、14或16),還涉及它們的制備方法,進一步涉及它們抗血小板聚集活性、抗血栓活性、清除NO自由基活性以及自主裝性能的作用及應(yīng)用，本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
血栓性疾病是危害人民健康的重大疾病之一，含RGD序列的化合物可與活化的血 小板表面GPIIb/IIIa受體結(jié)合而具有靶向性和抗血栓作用。NO是重要的信息和效應(yīng)分子，過多的NO會和超氧陰離子發(fā)生反應(yīng)，生成具有反應(yīng)活性的過氧亞硝基，進而引發(fā)細胞毒性、神經(jīng)損傷和缺血再灌注損傷等疾病。Nitronyl nitroxide是一類穩(wěn)定的咪唑類氮氧自由基，可以迅速清除體內(nèi)的一氧化氮，為溶/抗栓提供了很有前途的藥用分子建筑模塊。按照一般的認識，含多肽的兩親性分子，例如脂肪醇鏈修飾的多肽，在適當?shù)臈l件下通過分子間非共價鍵相互作用可發(fā)生自組裝，形成納米結(jié)構(gòu)。借助納米結(jié)構(gòu)可改善多肽在體內(nèi)的輸送、延緩多肽在體內(nèi)的降解速率和提高多肽的體內(nèi)活性。根據(jù)這些認識，發(fā)明人提出了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的第一個技術(shù)問題是提供具有通式I的6種化合物(用化合物4a_f表示)
權(quán)利要求
1.具有通式I的化合物
2.制備權(quán)利要求I所述的具有通式I的化合物方法，其特征在于，由以下步驟構(gòu)成 1)在溴素存在下2-硝基丙烷在6NNaOH水溶液中縮合為3-二甲基-2，3-二硝基丁燒; 2)在氯化銨及鋅粉存在下2，3-二甲基-2，3- 二硝基丁烷在含水的乙醇溶液中還原為2,3- 二甲基-2, 3- 二輕胺基丁燒； 3)在甲醇中2，3_二甲基-2，3-二羥胺基丁烷與對硝基苯甲醛縮合為1，3_ 二羥基-2-(4’ -羥基苯基)苯基-4，4，5，5-四甲基咪唑烷； 4)在二氧化鉛存在下，3-二羥基-2-(4羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷在甲醇中氧化為2-(4’ -羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基-I，3-二氧基咪唑啉； 5)在氫化鈉存在下2-(4’_羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基-I，3-二氧咪唑啉在無水THF中與溴代乙酸乙酯縮合為1，3_ 二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’ -氧乙酸乙酯； 6)在甲醇中1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酸乙酯皂化為1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’ -氧乙酸； 7)在DCC和HOBt存在下1，3_二氧基-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’ -氧乙酸在無水THF中與HCl H-Lys (Boc) -OCH3縮合為N° - (1，3- 二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’ -氧乙酰基)-N0j-Boc-Lys-OCH3 ； 8)在含氯化氫的乙酸乙酯中N°- (1，3- 二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基_4’_氧乙酰基)-Nu-Boc-Lys-OCH3脫除Boc生成N°-(l，3_ 二氧_4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基_4’ -氧乙?；?-Lys-OCH3 ； 9)在DCC和HOBt存在下N°-(l，3-二氧_4，4，5，5_四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙?；?-Lys-OCH3在無水THF中與飽和脂肪酸縮合為N° - (I，3- 二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’ -氧乙酰基)-N"-脂肪?；?Lys-OCH3 ； 10)在甲醇中將N°-(l，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-Nu-脂肪?；?Lys-OCH3皂化為N° - (I，3- 二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基_4’ -氧乙?；?-Nu-脂肪?；?Lys ； 11)在DCC和HOBt存在下Boc-Asp(OBzl)在無水THF中與Val-OBzl縮合為Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl ； 12)在含氯化氫的乙酸乙酯中Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl脫除Boc生成Asp (OBzl)-Val-OBzl ；13)在DCC 和 HOBt 存在下 Boc-Arg (NO2)-Gly 在無水 THF 中與 Asp (OBzl)-Val-OBzl 縮合為 Boc-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl ； 14)在含氯化氫的乙酸乙酯中Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl脫除Boc生成Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl ； 15)在DCC和HOBt存在下N°-(l，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-Nu-脂肪?；?Lys在無水THF中與Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl縮合為Na-(1,3- 二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’ -氧乙酰基)-N"-脂肪?；?Lys-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl ； 16)在含三氟甲磺酸的三氟醋酸溶液中N°- (I，3- 二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’ -氧乙?；?-Nu-脂肪酰基-Lys-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 脫除 OBzl 和NO2生成N°-(l，3- 二氧_4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’ -氧乙?；?_NU-脂肪?；?Lys-Arg-Gly-Asp-Val0
3.權(quán)利要求I所述的具有通式I的化合物在制備抗血栓藥物中的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求I所述的具有通式I的化合物在制備清除NO自由基藥物中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求I所述的具有通式I的化合物在制備抗血栓和清除NO自由基雙重功能藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有通式I(式中n＝6、8、10、12、14或16)的6種靶向性抗血栓化合物，還提供了它們的制備方法，通過研究它們在抗血小板聚集活性、抗血栓活性、清除NO自由基活性以及自主裝性能中的作用，表明這6種新型化合物不但具有優(yōu)秀的抗血栓作用，而且具有清除NO自由基的活性，這說明本發(fā)明中的化合物在抗血栓的同時有清除NO的作用優(yōu)勢，因此，本發(fā)明的具有通式I的6種化合物在臨床中具有很好的應(yīng)用前景。通式I
文檔編號A61P39/06GK102807604SQ20111014908
公開日2012年12月5日 申請日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月3日
發(fā)明者彭師奇, 趙明, 李寧 申請人:首都醫(yī)科大學