專利名稱：Stat3的小分子選擇性抑制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及STAT3抑制劑，具體涉及一種STAT3的小分子選擇性抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
近年來，由于人口老齡化、工業(yè)發(fā)展及環(huán)境污染等多種因素的影響，癌癥的發(fā)病率也在不斷上升，已經(jīng)成為威脅人類健康和生命的頭號殺手，其發(fā)病率僅次于心血管疾病。并且癌癥死亡率高，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報導(dǎo)，2008年死于癌癥的人為760萬(約占所有死亡人數(shù)的13%)。并且全世界癌癥死亡人數(shù)預(yù)計將繼續(xù)上升，到2030年將超過1100萬。傳統(tǒng)的抗癌藥物已經(jīng)無法滿足醫(yī)學(xué)要求，雖然近些年來有一些新型的藥物上市，但仍然無法滿足不斷增長的臨床病人的治療需要。因此，開發(fā)新型的抗腫瘤藥物已經(jīng)成為藥物研發(fā)的重中之重。細胞 言號傳導(dǎo)與激 舌因子(signal transducers and activators of transcription, STATs)是一類由細胞因子(cytokine)、生長因子(growth factor)等多肽配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，主要介導(dǎo)細胞生長、分化、遷移和凋亡等生理功能，其異常激活與細胞惡性轉(zhuǎn)化、腫瘤增殖、分化和凋亡障礙密切相關(guān)。其家族包含七個成員，STATU STAT2, STAT3、STAT4，STAT5a, STAT5b 及 STAT6。研究顯示 STATs 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路成員 STAT1、STAT3、 STAT5調(diào)控異常與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。STAT3屬于細胞信號傳導(dǎo)與激活因子STAT蛋白家族的成員，在正常的細胞中， STAT3的激活是快速而短暫的，但是在人類的多種癌癥中發(fā)現(xiàn)異常激活的STAT3，包括所有的主要癌癥以及一些血液學(xué)腫瘤。體內(nèi)外腫瘤模型也揭示了 STAT3通路的異常激活在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的必要性。1998年，Becker等測定了 STAT3 β接合DNA的晶體結(jié)構(gòu)(S. Becker, B. Groner,C. W. Muller. Nature，1998，394 :145_151 )，揭示了 STAT3 蛋白的關(guān)鍵接合熱點區(qū)域，包括SH2區(qū)域，使得合理設(shè)計，篩選STAT3抑制劑成為可能。STAT3單體通過SH2區(qū)域二聚被證明是STAT3激活的關(guān)鍵一步。目前已經(jīng)報道的STAT3抑制劑均針對SH2結(jié)構(gòu)區(qū)域，主要包括磷酸化多肽和肽模擬物，小分子有機化合物。Y*LKTK多肽(Y*代表磷酸化酪氨酸，以下均如此表示)是第一個STAT3抑制劑，來源于STAT3本身，其后開發(fā)了一系列的磷酸化多肽，例如Y*FKP，Y*LPQT等。但是，由于磷酸化多肽易代謝，生物利用率差，難以藥用，因此，急需開發(fā)選擇性高，活性強的有機小分子抑制劑。自Berker等公開STAT3同源二聚體的X-射線結(jié)構(gòu)以來，已經(jīng)被用于開發(fā)STAT3小分子抑制劑。通過虛擬篩選、合理設(shè)計， 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些小分子STAT3抑制劑，如STA-21，S3I-201，鄰苯二酚結(jié)構(gòu)衍生物等。
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的是提供一種STAT3的小分子選擇性抑制劑，以實現(xiàn)使其具有抑制具有異常激活的STAT3活性的細胞生長、引起凋亡和/或細胞周期停滯等功能。
本發(fā)明的另一目的是提供上述STAT3的小分子選擇性抑制劑的制備方法。本發(fā)明還有一目的是提供上述STAT3的小分子選擇性抑制劑的應(yīng)用。技術(shù)方案為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為STAT3的小分子選擇性抑制劑，結(jié)構(gòu)通式包括式I和式II，式I為
權(quán)利要求
1. STAT3的小分子選擇性抑制劑，其特征在于結(jié)構(gòu)通式包括式I和式II
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的STAT3的小分子選擇性抑制劑，其特征在于，結(jié)構(gòu)式包括
3.權(quán)利要求1或2所述的STAT3的小分子選擇性抑制劑在制備用于治療與異常激活的 STAT3通路有關(guān)的癌癥藥物中的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求1或2所述的STAT3的小分子選擇性抑制劑在制備用于治療與異常激活的STAT3通路有關(guān)的癌癥藥物中的應(yīng)用，所述癌癥包括乳癌、頭頸癌、肺癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、腎細胞癌、肝細胞癌、子宮頸癌、胃癌、肉瘤、黑素瘤、腦腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。
5.權(quán)利要求1或2所述的STAT3的小分子選擇性抑制劑作為STAT3信號通路抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
6.一種制備STAT3的小分子選擇性抑制劑的方法，其特征在于在DMSO或DMF溶劑中， 以堿為催化劑，使N-雙(甲巰基)亞甲基-芳基磺酰胺與3，3’- 二羥基聯(lián)苯胺在DMSO進行環(huán)合既得；所述的堿包括氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫化鈉和醋酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種STAT3的小分子選擇性抑制劑及其制備方法和應(yīng)用，該STAT3的小分子選擇性抑制劑包括式I和式II兩種結(jié)構(gòu)通式，該制備為在DMSO或DMF溶劑中，以堿為催化劑，使N-雙(甲巰基)亞甲基-芳基磺酰胺與3,3’-二羥基聯(lián)苯胺在DMSO進行環(huán)合既得；該應(yīng)用為在制備用于治療與異常激活的STAT3通路有關(guān)的癌癥藥物中和作為STAT3信號通路抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的STAT3抑制劑，是一類小分子選擇性抑制劑，通過測定其對癌細胞的作用評價其活性的結(jié)果，可以得出本發(fā)明的小分子STAT3選擇性抑制劑可用于相關(guān)的癌癥治療藥物的開發(fā)，具有很廣的用途，具有很好的醫(yī)藥療效。本發(fā)明的小分子STAT3選擇性抑制劑，種類多，制備方法簡單，產(chǎn)品純度高，得率高，實用性強。
文檔編號A61P35/02GK102219755SQ201110114658
公開日2011年10月19日 申請日期2011年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月5日
發(fā)明者史志兵, 李建新 申請人:南京大學(xué)