專利名稱：含哌拉西林的抗生素復方的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及由哌拉西林、舒巴坦或克拉維酸、離子螯合劑和/或緩沖組分組成的抗生素復方，該復方的特點是可配成穩(wěn)定的溶液制劑，并可與氨基糖苷類抗生素在同一容器中復配成穩(wěn)定的溶液制劑用作控制微生物感染的藥物。
背景技術：
哌拉西林(Piperacillin)通過抑制細菌內D-丙氨酰-D-丙氨酸轉肽酶(粘肽轉肽酶P印tidoglycan transpeptidase)的活性達到抑制細菌細胞壁的合成。因為粘肽是一些具有網(wǎng)狀結構的含糖多肽，是由N-乙酰葡糖胺(Glc-NAc)和N-乙酰壁氨酸(Mur-NAc) 交替組成線狀聚糖鏈短肽，這些高聚物需要在粘肽轉肽酶的催化下進行轉肽交聯(lián)反應，使線狀高聚物轉化成交聯(lián)結構，從而完成細胞壁的合成。哌拉西林不可逆地抑制了該粘肽轉肽酶而使細菌無法合成細胞壁。無細胞壁，細胞不能定型和承受細胞內的高滲透壓，引起溶菌，導致細菌死亡。細菌隨后進化成能生成一種β -內酰胺酶，水解哌拉西林中β -內酰胺環(huán)的酰胺鍵，而把哌拉西林轉化成沒有抗菌活性的代謝物。1976年人類發(fā)現(xiàn)從棒狀鏈霉菌的發(fā)酵液中分出的克拉維酸具有獨特的抑制β -內酰胺酶的活性，隨后其他的β -內酰胺酶抑制劑， 尤其是其中的舒巴坦及其脂類前藥、舒巴西林和它唑巴坦在臨床上得到了廣泛應用。哌拉西林和舒巴坦復方是目前臨床上使用最廣泛的抗生素注射制劑(哌舒制劑) 之一。它廣泛地用于治療由金黃葡萄球菌引起的醫(yī)院型肺炎(Nosocomial Pneumonia)、腹腔內感染尤其是闌尾炎和由大腸桿菌引起的腹膜炎、包括蜂窩組織炎和皮膚膿腫在內的皮膚感染、局部缺血/糖尿病型足部感染和以產(chǎn)后子宮內膜炎和骨盆炎為代表的婦科感染。另一類臨床廣泛應用的抗生素為氨基糖苷類抗生素(Aminoglycoside Antibiotics)。氨基糖苷類抗生素是由氨基糖(單糖或雙糖)與氨基環(huán)醇形成的苷。由于含有氨基和其它堿性基團，因此化合物顯堿性。自從1940年從鏈絲菌中發(fā)現(xiàn)第一個氨基糖苷類抗生素-鏈霉素以來，由于此類抗生素抗菌譜廣、抗菌活性強，臨床上使用較多，至今已有20多個品種上市。氨基糖苷類抗生素的抗菌機制與哌拉西林完全不同。氨基糖苷類抗生素進入細菌體后，與30S亞基的蛋白結合，引起tRNA在翻譯mRNA的密碼時出錯而合成無功能的蛋白質，抑制了細胞生長。因此，一般認為哌拉西林與氨基糖苷類抗生素合用有較好的抗菌協(xié)同作用。但由于哌拉西林是酸性化合物，而氨基糖苷類抗生素為堿性物質，因而，這兩類抗生素在同一容器中合用時，會因為二者成鹽形成沉淀，或氨基糖苷類抗生素中的氨基與哌拉西林中的 β-內酰胺反應生成無活性物質而大大的降低二者的效價。所以，一般來說在臨床上禁止把哌拉西林與氨基糖苷類抗生素在同一容器內合用。哌舒制劑的一個問題是該溶液在室溫下不太穩(wěn)定，而不穩(wěn)定的溶液易產(chǎn)生顆粒， 尤其是冰凍保存的哌舒溶液再融化后或制備成凍干粉針的哌舒制劑重新配制成溶液時，
3且放置的時間越長，顆粒生成得越多。靜脈注射用的溶液中的顆粒對病人是有害的。研究證明，輸注靜脈炎與輸注液中的顆粒含量密切相關(Remmington’ s Pharmaceutical Science,18Edition, Mark Publishing, 1990, page 1567)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，哌舒制劑與氨基糖苷類抗生素復配后更易產(chǎn)生顆粒，成為臨床上把哌拉西林與氨基糖苷類抗生素在同一容器內合用的另一需要解決的問題。因此，如果能研發(fā)出一種能把氨基糖苷類抗生素和哌拉西林穩(wěn)定在同一溶液中， 同時能保持二類抗生素藥效不降低且不易生成顆粒的復方制劑，不僅在臨床使用上更方便，而且能更好地利用氨基糖苷類抗生素和哌拉西林合用時的協(xié)同殺菌作用，因而必將具有巨大的社會意義和經(jīng)濟價值。研發(fā)能把氨基糖苷類抗生素和哌拉西林穩(wěn)定在同一溶液中，同時能保持二類抗生素藥效不降低的復方制劑的關鍵在于找到一個穩(wěn)定體系，不僅能抑制氨基糖苷類抗生素和哌拉西林在同一溶液中形成沉淀，同時還可完全抑制氨基糖苷類抗生素中的氨基與哌拉西林中的β-內酰胺反應。經(jīng)過系統(tǒng)研究，我們發(fā)現(xiàn)當PH值控制在4-8之間時，氨基糖苷類抗生素和哌拉西林在同一溶液中發(fā)生成鹽反應而形成沉淀現(xiàn)象和氨基糖苷類抗生素中的氨基與哌拉西林中的β -內酰胺反應可得到一定程度的抑制；當PH值控制在5-7. 5之間時，氨基糖苷類抗生素和哌拉西林在同一溶液中發(fā)生成鹽反應而形成沉淀現(xiàn)象和氨基糖苷類抗生素中的氨基與哌拉西林中的β-內酰胺反應可得到相當程度的抑制；當PH值控制在 6-7之間時，氨基糖苷類抗生素和哌拉西林在同一溶液中發(fā)生成鹽反應而形成沉淀現(xiàn)象和氨基糖苷類抗生素中的氨基與哌拉西林中的內酰胺反應可得到幾乎完全程度的抑制。進一步研究發(fā)現(xiàn)，離子螯合試劑可絡合氨基糖苷類抗生素中帶來的以鋅離子為代表的二價或多價陽離子，因而可抑制哌拉西林、舒巴坦復方配制成的溶液，以及該溶液與以硫酸阿米卡星注射液為代表的氨基糖苷類抗生素的復配成的溶液形成顆粒。
發(fā)明內容
相應地，本發(fā)明公開一種抗生素復方，由哌拉西林或其藥學上可接受的鹽或水合物，至少一種下列內酰胺酶抑制劑棒酸或其藥學上可接受的鹽或水合物、舒巴坦或其藥學上可接受的鹽或水合物，和至少一種可抑制顆粒生成的離子螯合劑或至少一種可抑制顆粒生成的離子螯合劑與緩沖組份組成的抗生素復方。該復方配制成的溶液制劑清澈透明、不形成混濁或沉淀，且能在至少8小時內保持該復方中哌拉西林、β -內酰胺酶抑制劑效價不降。進一步研究發(fā)現(xiàn)該復方的特點是可與至少一種氨基糖苷類抗生素在同一容器中復配使用，所得復配溶液清澈透明、不形成混濁或沉淀，且能在至少8小時內保持該復方中哌拉西林和所述的氨基糖苷類抗生素效價不降。研究中還發(fā)現(xiàn)由哌拉西林或其藥學上可接受的鹽或水合物，棒酸或舒巴坦或它們藥學上可接受的鹽或水合物，和至少一種緩沖組份組成的抗生素復方配制成的溶液制劑清澈透明、不形成混濁或沉淀，且能在至少8小時內保持該復方中哌拉西林、β -內酰胺酶抑制劑效價不降，并可與至少一種氨基糖苷類抗生素在同一容器中復配使用，所得復配溶液清澈透明、不形成混濁或沉淀，且能在至少8小時內保持該復方中哌拉西林和所述的氨基糖苷類抗生素效價不降。本發(fā)明的研究過程中選擇了三種目前常用的氨基糖苷類抗生素依替米星、慶大霉素、阿米卡星，這三種抗生素代表了氨基糖苷類抗生素三個亞類型，因而具有廣范的代表性。因此，本發(fā)明所述的抗生素復方中的氨基糖苷類抗生素可為任何氨基糖苷類抗生素， 包括但不限于鏈霉素(Str印tomycin)、地貝卡星(Dibekacin)、卡那霉素(Kanamycin)、 妥布霉素(Tobramycin)、阿米卡星(Amikacin)、阿貝卡星(Arbekacin)、慶大霉素 (Gentamicin)、沙加霉素(^agamicin)、異帕米星(Isopamicin)、西索米星(Sisomicin)、奈替米星(Netilmicin)、新霉素(Neomycin)、巴龍霉素(Paromoycin)、依替米星(Etimicin)、 阿司米星(Astromicin)、核糖霉素(Ribostamycin)、小諾霉素(Micronomicin)、大觀霉素 (Spectinomycin)。本發(fā)明的研究過程中選擇了兩種目前常用的β -內酰胺酶抑制劑克拉維酸(棒酸)鉀鹽和舒巴坦鈉鹽進行組方研究。本發(fā)明的研究過程中選擇了三種目前最常用的緩沖溶液體系檸檬酸/檸檬酸鹽體系、磷酸/磷酸鹽體系、乙酸/乙酸鹽體系，因而具有廣范的代表性。因此，上述抗生素復方中的緩沖溶液可為任何緩沖溶液體系，包括但不限于檸檬酸/檸檬酸鹽體系及其它多酸體系、磷酸/磷酸鹽體系及其它無機酸體系、乙酸/乙酸鹽體系及其它有機酸體系、精氨酸體系及其它氨基酸體系、硼酸體系；較合適的緩沖溶液體系為檸檬酸/檸檬酸鹽體系、磷酸/磷酸鹽體系、乙酸/乙酸鹽體系、精氨酸、碳酸/碳酸鹽體系、枸櫞酸/枸櫞酸鹽體系、 Tris-HCl體系。本發(fā)明的實施例具體配方中使用檸檬酸鈉作為代表性的緩沖組份。本發(fā)明所述的抗生素復方中的緩沖溶液的ρΗ值范圍為4-8，比較合適的緩沖溶液的PH值范圍為5. 5-7. 5，最合適的緩沖溶液的ρΗ值范圍為6-6. 75。本發(fā)明所述的抗生素復方中的緩沖溶液合適的濃度范圍為l_500mM，比較合適的緩沖溶液的濃度范圍為5-100mM，最合適的緩沖溶液的濃度范圍為10-60mM。本發(fā)明所述可抑制顆粒生成的離子螯合劑可為乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、羥乙基乙烯二胺三乙酸(HEDTA)、次氨基三乙酸(NTA)，或它們藥學上可接受的鹽或水合物；較合適的離子螯合劑為EDTA和HEDTA及它們的鈉鹽；最合適的離子螯合劑為EDTA及它的鹽或水合物。本發(fā)明所述的抗生素復方在臨床應用時包括但不限于四種具體應用方式第一種方式由哌拉西林鈉、克拉維酸(棒酸)鉀鹽或舒巴坦鈉鹽、至少一種氨基糖苷類抗生素和緩沖溶液加離子螯合劑組成抗生素復方并可配制成溶液制劑冷凍保存或制備成粉針、凍干粉針保存，用前配制成溶液使用。本復方配制成的溶液制劑清澈透明、不形成混濁或沉淀，且能保持該復方中哌拉西林和氨基糖苷抗生素的效價不降。所述的復方的代表性配方(單位使用劑量)由0. 1-5克哌拉西林鈉、0. 1-5克舒巴坦鈉、0. 1-100毫克EDTA、0. 01-5克檸檬酸鈉和0. 01-5克氨基糖苷類抗生素組成。第二種方式由哌拉西林鈉、克拉維酸(棒酸)鉀鹽或舒巴坦鈉鹽、至少一種氨基糖苷類抗生素和離子螯合劑組成抗生素復方并可配制成溶液制劑冷凍保存或制備成粉針、凍干粉針保存，用前配制成溶液使用。本復方配制成溶液時需用緩沖組分(最合適的緩沖組分為檸檬酸/檸檬酸鹽)調PH至6-7，所得制劑清澈透明、不形成混濁或沉淀，且能保持該復方中哌拉西林和氨基糖苷抗生素的效價不降。所述的復方代表性配方(單位使用劑量) 由0. 1-5克哌拉西林鈉、0. 1-5克舒巴坦鈉、0. 1-100毫克EDTA、0. 01-5克氨基糖苷類抗生素組成。
第三種方式由哌拉西林鈉、克拉維酸(棒酸)鉀鹽或舒巴坦鈉鹽加離子螯合劑組成的的抗生素復方并可配制成溶液制劑冷凍保存或制備成粉針、凍干粉針保存，用前配制成溶液使用。本復方配成溶液劑后如要與至少一種氨基糖苷類抗生素溶液制劑在同一容器中混配使用，需用緩沖組分(最合適的緩沖組分為檸檬酸/檸檬酸鹽)調PH至6-7方可得到清澈透明、不形成混濁或沉淀的復配溶液制劑，且能保持其中哌拉西林和氨基糖苷抗生素的效價。所述復方的代表性配方(單位使用劑量)由0. 1-5克哌拉西林鈉、0. 1-5克舒巴坦鈉、0. 1-100毫克EDTA組成。第四種方式由哌拉西林鈉、克拉維酸(棒酸)鉀或舒巴坦鈉、緩沖溶液加離子螯合劑組成抗生素復方并可配制成溶液制劑冷凍保存或制備成粉針、凍干粉針保存，用前配制成溶液使用。本復方配制成的溶液制劑與至少一種氨基糖苷類抗生素溶液制劑在同一容器中混配得到清澈透明、不形成混濁或沉淀的復配溶液制劑，且能保持其中哌拉西林和氨基糖苷抗生素的效價不降。所述的復方代表性配方(單位使用劑量)由0.1-5克哌拉西林、 0. 1-5克舒巴坦鈉、0. 01-5克檸檬酸鈉和0. 1-100毫克EDTA組成。此外，由哌拉西林鈉、克拉維酸(棒酸)鉀或舒巴坦鈉、緩沖溶液組成抗生素復方并可配制成溶液制劑冷凍保存或制備成粉針、凍干粉針保存，用前配制成溶液使用。本復方配制成的溶液制劑與至少一種氨基糖苷類抗生素溶液制劑在同一容器中混配得到清澈透明、不形成混濁或沉淀的復配溶液制劑，且能保持其中哌拉西林和氨基糖苷抗生素的效價不降。所述的復方代表性配方(單位使用劑量)由0. 1-5克哌拉西林鈉、0. 1-5克舒巴坦鈉、0. 01-5克檸檬酸鈉組成；或直接加入氨基糖苷類抗生素組成已復配好的含哌拉西林鈉和氨基糖苷類抗生素的配方(單位使用劑量)由0. 1-5克哌拉西林鈉、0.01-5克舒巴坦鈉、 0. 01-5克氨基糖苷類抗生素、0. 01-5克檸檬酸鈉；本發(fā)明所述的抗生素復方可能的實施方案包括下列配方配方1-1 哌拉西林 0. l_5g、舒巴坦 0. l-5g、阿米卡星 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-2 哌拉西林 0. l_5g、舒巴坦 0. l_5g、慶大霉素 0. 01_5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-3 哌拉西林 0. l_5g、舒巴坦 0. l_5g、妥布霉素 0. 01_5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-4 哌拉西林 0. l_4g、舒巴坦 0. l-5g、依替米星 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-5 哌拉西林 0. l_5g、舒巴坦 0. l-5g、地貝卡星 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-6 哌拉西林 0. l_5g、舒巴坦 0. l_5g、阿貝卡星 0. 01_5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-7 哌拉西林 0. l_5g、舒巴坦 0. l_5g、卡那霉素 0. 01_5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-8 哌拉西林 0. l_5g、舒巴坦 0. l_5g、沙加霉素 0. 01_5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-9 哌拉西林 0. l_5g、舒巴坦 0. l_5g、異帕米星 0. 01_5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-10 哌拉西林 0. l_5g、舒巴坦 0. l_5g、新霉素 0. 01_5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-11 哌拉西林0. l_5g、舒巴坦0. l_5g、巴龍霉素 0. 01_5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-12 哌拉西林0. l_5g、舒巴坦0. l_5g、西索卡星0. 01_5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-13 哌拉西林0. l_5g、舒巴坦0. l_5g、奈替米星0. 01_5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-14 哌拉西林鈉0. l_5g、克拉維酸鈉0. l_5g、阿米卡星0. 01_5g、EDTA 0.I-IOOmg0配方1-15 哌拉西林鈉0. l_5g、克拉維酸鈉0. l_5g、慶大霉素0. 01_5g、EDTA 0.I-IOOmg0
6
配方1-16 0.I-IOOmg0配方1-17 0.I-IOOmg0配方1-18 0.I-IOOmg0配方1-19 0.I-IOOmg0配方1-20 0.I-IOOmg0配方1-21 0.I-IOOmg0配方1-22 0.I-IOOmg0配方1-23 0.I-IOOmg0配方1-24 0.I-IOOmg0配方1-25
哌拉西林鈉0. 哌拉西林鈉0. 哌拉西林鈉0. 哌拉西林鈉0. 哌拉西林鈉0. 哌拉西林鈉0. 哌拉西林鈉0.
l_5g、克拉維酸鈉0. l_5g、克拉維酸鉀0. l_5g、克拉維酸鈉0. l_5g、克拉維酸鈉0. l_5g、克拉維酸鈉0. l_5g、克拉維酸鈉0.
l_5g、妥布霉素0. l_5g、依替米星0. l-5g、地貝卡星0. l_5g、阿貝卡星0. l-5g、卡那霉素0. l_5g、沙加霉素0. l_5g、異帕米星0.
l_5g、克拉維酸鈉0. 哌拉西林鈉0. l_5g、克拉維酸鈉0. l_5g、新霉素0. 哌拉西林鈉0. l_5g、克拉維酸鈉0. l_5g、巴龍霉素0. 哌拉西林鈉0. l_5g、克拉維酸鈉0. l_5g、西索卡星0.
01-5g、EDTA 01-5g、EDTA 01-5g、EDTA 01-5g、EDTA 01-5g、EDTA 01-5g、EDTA 01-5g、EDTA 01-5g、EDTA 01-5g、EDTA 01-5g、EDTA
0.l-100mg。配方1- 哌拉西林鈉0. l_5g、克拉維酸鈉0. l_5g、奈替米星10-5000mg、EDTA 0.l-100mg。配方1-27 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦0. l_4g、硫酸阿米卡星0. 01_5g、檸檬酸 0. 01-5g、檸檬酸鈉 10-5000mg、EDTA 0. I-IOOmgo配方1- 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦0. 0. 01_5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1- 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦0. 0. 01-5g、檸檬酸鈉 10-5000mg、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-30 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦0. 0. 01_5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-31 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦0. 0. 01_5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-32 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦0. 0. 01_5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-33 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦0. 0. 01_5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-34 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦0. 0. 01_5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmgo
配方1-；35 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦0.
l_4g、慶大霉素0. l-4g、妥布霉素0. l_4g、依替米星0. l-4g、地貝卡星0. l_4g、阿貝卡星0. l-4g、卡那霉素0. l_4g、沙加霉素0. l_4g、異帕米星0.
01_5g、檸檬酸 01_5g、檸檬酸 01_5g、檸檬酸 01_5g、檸檬酸 01_5g、檸檬酸 01_5g、檸檬酸 01_5g、檸檬酸 01_5g、檸檬酸0. 01_5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-36 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦0. l_4g、新霉素0. 01_5g、檸檬酸0. 01_5g、 檸檬酸鈉 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmg0配方1-37 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦0. l_4g、巴龍霉素0. 01_5g、檸檬酸 0. 01_5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-38 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦0. l_4g、西索卡星0. 01_5g、檸檬酸 0. 01_5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-39 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦0. l_4g、奈替米星0. 01_5g、檸檬酸 0. 01_5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-40 哌拉西林鈉 0. l_5g、舒巴坦 0. l_4g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-41 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦0. l_4g、依替米星0. 01_5g、磷酸二氫鈉 0. 01_5g、磷酸一氫鈉 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-42 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦0. l_4g、慶大霉素0. 01_5g、磷酸二氫鈉 0. 01_5g、磷酸一氫鈉 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-43 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦0. l_4g、慶大霉素0. 01_5g、乙酸鈉 0. 01-5g、乙酸 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-44 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦0. l_4g、慶大霉素0. 01_5g、精安酸 0. 02-5g、EDTA0. I-IOOmg0配方1-45 哌拉西林鈉0. l_5g、克拉維酸鉀0. l_4g、慶大霉素0. 01_5g、精安酸 0. 02-5g、EDTA 0.I-IOOmg0配方1-46 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦鈉0. l_4g、精氨酸0. 01_5g、EDTA 0.I-IOOmg0配方1-47 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦鈉0. l_4g、檸檬酸0. 01_5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmg0配方1-48 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦鈉0. l_4g、左旋糖0. 02_5g、檸檬酸 0. 01_5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-49 哌拉西林鈉0. l-5g、舒巴坦鈉0. l_4g、左旋糖0. 02_5g、EDTA 0.I-IOOmg0配方1-50 哌拉西林鈉0. l_5g、克拉維酸鉀0. l_4g、檸檬酸0. 01_5g、檸檬酸鈉 0. 02-5g、EDTA 0.I-IOOmg0配方1-51 哌拉西林鈉 0. l_5g、克拉維酸鉀 0. Hg、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-52 哌拉西林鈉0. l_5g、克拉維酸鉀0. l_4g、左旋糖0. 01_5g、檸檬酸 0. 01_5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g、EDTA 0. I-IOOmgo配方1-53 哌拉西林鈉0. l_5g、克拉維酸鉀0. l_4g、左旋糖0. 01_5g、EDTA 0.I-IOOmg0配方I-M 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦鈉0. l_4g、硫酸阿米卡星0. 01_5g、檸檬酸 0. 01-5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g。配方1-55 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦鈉0. l_4g、慶大霉素0. 01_5g、檸檬酸 0. 01-5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g。哌拉西林鈉0. 01_5g。
哌拉西林鈉0. 01-5g。
哌拉西林鈉0. 01-5g。
哌拉西林鈉0. 01-5g。
哌拉西林鈉0. 01-5g。
哌拉西林鈉0. 01-5g。
哌拉西林鈉0.
l-5g、舒巴坦鈉0. l_4g、妥布霉素0.01-5g、檸檬酸 l-5g、舒巴坦鈉0. l_4g、依替米星0.01-5g、檸檬酸 l-5g、舒巴坦鈉0. l_4g、地貝卡星0. 01-5g、檸檬酸 l-5g、舒巴坦鈉0. l_4g、阿貝卡星0.01-5g、檸檬酸 l-5g、舒巴坦鈉0. l_4g、卡那霉素0.01-5g、檸檬酸 l-5g、舒巴坦鈉0. l_4g、沙加霉素0. 01_5g、檸檬酸 l-5g、舒巴坦鈉0. l_4g、異帕米星0.01-5g、檸檬酸配方1-56: 0. 01_5g、檸檬酸鈉0配方1-57: 0. 01_5g、檸檬酸鈉0配方1-58: 0. 01_5g、檸檬酸鈉0配方1-59: 0. 01_5g、檸檬酸鈉0配方1-60: 0. 01_5g、檸檬酸鈉0配方1-61 0. 01_5g、檸檬酸鈉0,配方1-62: 0. 01_5g、檸檬酸鈉0配方1-63 0. 01_5g、檸檬酸鈉0,配方1-64: 0. 01_5g、檸檬酸鈉0配方1-65: 0. 01_5g、檸檬酸鈉0配方1-66: 0. 01_5g、檸檬酸鈉0,配方1-67: 0.01-5go配方1-68 哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦鈉0. l_4g、檸檬酸0. 01_5g、檸檬酸鈉 0. 01_5g、左旋糖 0. 01-5g。配方1-69 哌拉西林鈉0. l_5g、克拉維酸鉀0. l_4g、檸檬酸0. 01_5g、檸檬酸鈉 0.01-5go配方1-70 哌拉西林鈉0. l_5g、克拉維酸鉀0. l_4g、硫酸阿米卡星0. 01_5g、檸檬酸 0. 01_5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g。配方1-71 哌拉西林鈉0. l_5g、克拉維酸鉀0. l_4g、慶大霉素0. 01_5g、檸檬酸 0. 01-5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g。配方1-72 哌拉西林鈉0. l_5g、克拉維酸鉀0. l_4g、妥布霉素0. 01_5g、檸檬酸 0. 01-5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g。配方1-73 哌拉西林鈉0. l_5g、克拉維酸鉀0. l_4g、依替米星0. 01_5g、檸檬酸 0. 01-5g、檸檬酸鈉 0. 01-5g。配方1-74 哌拉西林鈉0. l_5g、克拉維酸鉀0. l_4g、檸檬酸0. 01_5g、檸檬酸鈉 0. 01_5g、左旋糖 0. 01-5g。本發(fā)明所述的抗生素復方一些具有代表性的可在臨床實踐中直接使用的具體配
01-5g。
哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦鈉0. l_4g、新霉素0. 01_5g、檸檬酸 01-5g。
哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦鈉0. l-4g、巴龍霉素0. 01-5g、檸檬酸 01-5g。
哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦鈉0. l_4g、西索卡星0.01-5g、檸檬酸 01-5g。
哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦鈉0. l_4g、奈替米星0.01-5g、檸檬酸 01-5g。
哌拉西林鈉0. l_5g、舒巴坦鈉0. l_4g、檸檬酸0. 01-5g、檸檬酸鈉方(均為單位使用劑量)包括但不限于哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉0. 5g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉lg、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉2g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉4g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉lg、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸鈉0. 25g。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉0. 5g、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸鈉0. 25g。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉2g、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸鈉0. 25g。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉4g、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸鈉0. 25g。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉0. 5g、硫酸依替米星0. 2g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉lg、硫酸依替米星0. 2g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉2g、硫酸依替米星0. 2g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉4g、硫酸依替米星0. 2g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉lg、硫酸依替米星0. 2g、EDTA 二鈉lmg、檸檬哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉0. 5g、硫酸依替米星0. 2g、EDTA 二鈉lmg、檸哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉2g、硫酸依替米星0. 2g、EDTA 二鈉lmg、檸檬哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉4g、硫酸依替米星0. 2g、EDTA 二鈉lmg、檸檬哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉0. 5g、硫酸阿米卡星0. 5g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉lg、硫酸阿米卡星0. 5g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉2g、硫酸阿米卡星0. 5g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉4g、硫酸阿米卡星0. 5g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉lg、硫酸阿米卡星0. 5g、EDTA 二鈉lmg、檸檬哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉0. 5g、硫酸阿米卡星0. 5g、EDTA 二鈉lmg、檸哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉2g、硫酸阿米卡星0. 5g、EDTA 二鈉lmg、檸檬哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉4g、硫酸阿米卡星0. 5g、EDTA 二鈉lmg、檸檬哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉0. 5g、硫酸慶大霉素0. 16g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉lg、硫酸慶大霉素0. 16g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉2g、硫酸慶大霉素0. 16g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉4g、硫酸慶大霉素0. 16g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉lg、硫酸慶大霉素0. 16g、EDTA 二鈉lmg、檸檬配方2-1
配方2-2
配方2-3
配方2-4
配方2-5
配方2-6
配方2-7
配方2-8
配方2-9
配方2-10
配方2-11
配方2-12
配方2-13酸鈉0. 25g。
配方2-14檬酸鈉0. 25g。
配方2-15酸鈉0. 25g。
配方2-16酸鈉0. 25g。
配方2-17
配方2-18
配方2-19
配方2-20
配方2-21酸鈉0. 25g。
配方2-22檬酸鈉0. 25g。
配方2-23酸鈉0. 25g。
配方2-24酸鈉0. 25g。
配方2-25
配方2-
配方2-27
配方2-
配方2- 酸鈉0. 25g。
配方2-30檬酸鈉0. 25g。
配方2-31酸鈉0. 25g。
配方2-32酸鈉0. 25g。
配方2--33
配方2--34
配方2--35
配方2--36
配方2--370. 25g0
配方2--38鈉 0. 25g。
配方2--390. 25g0
配方2--400. 25g0
配方2--41
配方2--42
配方2--43
配方2--44
配方2--45
配方2--46
配方2--47
配方2--48
配方2--49
配方2--50
配方2--51
配方2--52
配方2--53
配方2--54
配方2--55
配方2--56
配方2--57
配方2--58
配方2--59
配方2--60
配方2--61哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉0. 5g、硫酸慶大霉素0. 16g、EDTA 二鈉lmg、檸哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉2g、硫酸慶大霉素0. 16g、EDTA 二鈉lmg、檸檬哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉4g、硫酸慶大霉素0. 16g、EDTA 二鈉lmg、檸檬哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉0. 5g、妥布霉素0. 2g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉lg、妥布霉素0. 2g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉2g、妥布霉素0. 2g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉4g、妥布霉素0. 2g、EDTA 二鈉lmg。 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉lg、妥布霉素0. 2g、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸鈉哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉0. 5g、妥布霉素0. 2g、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉2g、妥布霉素0. 2g、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸鈉哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉4g、妥布霉素0. 2g、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸鈉哌拉西林鈉2g-哌拉西林鈉2g-哌拉西林鈉2g-哌拉西林鈉2g-哌拉西林鈉2g-哌拉西林鈉2g-哌拉西林鈉2g-哌拉西林鈉2g-哌拉西林鈉Ig-哌拉西林鈉Ig-哌拉西林鈉Ig-哌拉西林鈉Ig-哌拉西林鈉Ig-哌拉西林鈉Ig-哌拉西林鈉Ig-哌拉西林鈉Ig-哌拉西林鈉4g-哌拉西林鈉4g-哌拉西林鈉4g-哌拉西林鈉4g-哌拉西林鈉4g-
舒巴坦鈉0. 25g、EDTA 二鈉lmg。 舒巴坦鈉0. 5g、EDTA 二鈉lmg。 舒巴坦鈉lg、EDTA 二鈉lmg。 舒巴坦鈉2g、EDTA 二鈉lmg。 舒巴坦鈉0. 5g、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸鈉0. 25g。 舒巴坦鈉0. 25g、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸鈉0. 25gt 舒巴坦鈉lg、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸鈉0. 25g。 舒巴坦鈉2g、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸鈉0. 25g。 舒巴坦鈉0. 5g、EDTA 二鈉lmg。 舒巴坦鈉lg、EDTA 二鈉lmg。 舒巴坦鈉0. 25g、EDTA 二鈉lmg。 舒巴坦鈉1. 25g、EDTA 二鈉lmg。 舒巴坦鈉lg、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸鈉0. 2g。 舒巴坦鈉0. 5g、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸鈉0. 2g。 舒巴坦鈉0. 25g、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸鈉0. 2g。 舒巴坦鈉0. 125g、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸鈉0. 2gt 克拉維酸鉀0. 5g、EDTA 二鈉lmg。 克拉維酸鉀lg、EDTA 二鈉lmg。 克拉維酸鉀2g、EDTA 二鈉lmg。 克拉維酸鉀4g、EDTA 二鈉lmg。 克拉維酸鉀lg、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸鈉0. 25g。
配方2-62 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀0. 5g、EDTA 二鈉Img、梓檬酸鈉0. 25g。配方2-63 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀2g、EDTA 二鈉Img、梓檬酸鈉0. 25g。配方2-64 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀4g、EDTA 二鈉Img、梓檬酸鈉0. 25g。配方2-65 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀0. 5g、硫酸依替米星0. 2g、EDTA 二鈉Img。配方2-66 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀Ig、硫酸依替米星0. 2g、EDTA鈉Img。配方2-67 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀2g、硫酸依替米星0. 2g、EDTA鈉Img。配方2-68 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀4g、硫酸依替米星0. 2g、EDTA鈉Img。配方2-69 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀Ig、硫酸依替米星0. 2g、EDTA鈉Img、梓檬 酸鈉0. 25g。配方2-70 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀0. 5g、硫酸依替米星0. 2g、EDTA鈉Img、梓 檬酸鈉0. 25g。配方2-71 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀2g、硫酸依替米星200mg、EDTA鈉Img、梓檬 酸鈉0. 25g。配方2-72 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀4g、硫酸依替米星0. 2g、EDTA鈉Img、梓檬 酸鈉0. 25g。配方2-73 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀0. 5g、硫酸阿米卡星0. 5g、EDTA鈉Img。配方2-74 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀Ig、硫酸阿米卡星0. 5g、EDTA鈉Img。配方2-75 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀2g、硫酸阿米卡星0. 5g、EDTA鈉Img。配方2-76 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀4g、硫酸阿米卡星0. 5g、EDTA鈉Img。配方2-77 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀Ig、硫酸阿米卡星0. 5g、EDTA鈉Img、梓檬 酸鈉0. 25g。配方2-78 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀0. 5g、硫酸阿米卡星0. 5g、EDTA鈉Img、梓 檬酸鈉0. 25g。配方2-79 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀2g、硫酸阿米卡星0. 5g、EDTA鈉Img、梓檬 酸鈉0. 25g。配方2-80 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀4g、硫酸阿米卡星0. 5g、EDTA 二鈉Img、梓 檬酸鈉0. 25g。配方2-81 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀0. 5g、硫酸慶大霉素80mg、EDTA鈉Img。配方2-82 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀Ig、硫酸慶大霉素80mg、EDTA鈉Img。配方2-83 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀2g、硫酸慶大霉素80mg、EDTA 二鈉Img。配方2-84 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀4g、硫酸慶大霉素80mg、EDTA 二鈉Img。配方2-85 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀Ig、硫酸慶大霉素80mg、EDTA 二鈉Img、梓 檬酸鈉0. 25g。配方2-86 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀0. 5g、硫酸慶大霉素80mg、EDTA 二鈉Img、 梓檬酸鈉0. 25g。配方2-87 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀2g、硫酸慶大霉素80mg、EDTA 二鈉Img、梓 檬酸鈉0. 25g。配方2-88 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀4g、硫酸慶大霉素80mg、EDTA 二鈉Img、梓 檬酸鈉0. 25g。配方2-89 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀0. 5g、妥布霉素0. 2g、EDTA 二鈉lmg。 配方2-90 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀lg、妥布霉素200mg、EDTA 二鈉lmg。 配方2-91 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀2g、妥布霉素200mg、EDTA 二鈉lmg。 配方2-92 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀4g、妥布霉素200mg、EDTA 二鈉lmg。 配方2-93 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀lg、妥布霉素200mg、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸 5g。
配方2-94 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀0. 5g、妥布霉素200mg、EDTA 二鈉lmg、檸檬 25go
配方2-95 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀2g、妥布霉素200mg、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸 5g。
配方2-96 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀4g、妥布霉素200mg、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸 5g。
配方2-97 哌拉西林鈉2g、克拉維酸鉀0. 25g、EDTA 二鈉lmg。
配方2-98 :哌拉西林鈉2g、克拉維酸鉀0. 5g、EDTA 二鈉lmg。
配方2-99 哌拉西林鈉2g、克拉維酸鉀lg、EDTA 二鈉lmg。
配方2-100 哌拉西林鈉2g、克拉維酸鉀2g、EDTA 二鈉lmg。
配方2-101 哌拉西林鈉2g、克拉維酸鉀0. 5g、EDTA鈉lmg、檸檬酸鈉0. 25g。
配方2-102 哌拉西林鈉2g、克拉維酸鉀0. 25g、EDTA鈉lmg、檸檬酸鈉0. 25g。
配方2-103 哌拉西林鈉2g、克拉維酸鉀lg、EDTA鈉lmg、檸檬酸鈉0. 25g。
配方2-104 哌拉西林鈉2g、克拉維酸鉀2g、EDTA鈉lmg、檸檬酸鈉0. 25g。
配方2-105 哌拉西林鈉lg、克拉維酸鉀0. 5g、EDTA鈉lmg。
配方2-106 哌拉西林鈉lg、克拉維酸鉀lg、EDTA 二鈉lmg。
配方2-107 哌拉西林鈉lg、克拉維酸鉀0. 25g、EDTA 二鈉lmg。
配方2-108 哌拉西林鈉lg、克拉維酸鉀0. 125g、EDTA 二鈉lmg。
配方2-109 哌拉西林鈉lg、克拉維酸鉀lg、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸鈉0. 2g。
配方2-110 哌拉西林鈉lg、克拉維酸鉀0. 5g、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸鈉0. 2g。
配方2-111 哌拉西林鈉lg、克拉維酸鉀0. 25g、EDTA鈉lmg、檸檬酸鈉0. 2g。
配方2-112 哌拉西林鈉lg、克拉維酸鉀0. 125g、EDTA 二鈉lmg、檸檬酸0. 2g。
配方2-113 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀lg、檸檬酸鈉0. 2g。
配方2-114 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀0. 5g、檸檬酸鈉0. 2g。
配方2-115 哌拉西林鈉4g、克拉維酸鉀2g、檸檬酸鈉0. 2g。
配方2-116 哌拉西林鈉lg、克拉維酸鉀0. 125g、檸檬酸鈉0. 2g。
配方2-117 哌拉西林鈉lg、克拉維酸鉀0. 25g、檸檬酸鈉0. 2g。
配方2-118 哌拉西林鈉lg、克拉維酸鉀0. 5g、檸檬酸鈉0. 2g。
配方2-119 哌拉西林鈉2g、克拉維酸鉀0. 25g、檸檬酸鈉0. 2g。
配方2-120 哌拉西林鈉2g、克拉維酸鉀0. 5g、檸檬酸鈉0. 2g。
配方2-121 哌拉西林鈉2g、克拉維酸鉀1. 0g、檸檬酸鈉0. 2g。
配方2-122 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉lg、檸檬酸鈉0. 2g。
配方2-123 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉0. 5g、檸檬酸鈉0. 2g。
配方2-124 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉2g、檸檬酸鈉0. 2g。配方2-125 哌拉西林鈉lg、舒巴坦鈉0. 125g、檸檬酸鈉0. 2g。配方2-126 哌拉西林鈉lg、舒巴坦鈉0. 25g、檸檬酸鈉0. 2g。配方2-127 哌拉西林鈉lg、舒巴坦鈉0. 5g、檸檬酸鈉0. 2g。配方2-128 哌拉西林鈉2g、舒巴坦鈉0. 25g、檸檬酸鈉0. 2g。配方2-129 哌拉西林鈉2g、舒巴坦鈉0. 5g、檸檬酸鈉0. 2g。配方2-130 哌拉西林鈉2g、舒巴坦鈉1. 0g、檸檬酸鈉0. 2g。配方2-131 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉lg、硫酸慶大霉素0. 16g、檸檬酸鈉0. 2g。配方2-132 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉0. 5g、硫酸慶大霉素0. 16g、檸檬酸鈉0. 2g。配方2-133 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉2g、硫酸慶大霉素0. 16g、檸檬酸鈉0. 2g。配方2-134 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉lg、硫酸阿米卡星0. 5g、檸檬酸鈉0. 2g。配方2-135 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉0. 5g、硫酸阿米卡星0. 5g、檸檬酸鈉0. 2g。配方2-136 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉2g、硫酸阿米卡星0. 5g、檸檬酸鈉0. 2g。配方2-137 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉lg、硫酸依替米星0. 2g、檸檬酸鈉0. 2g。配方2-138 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉0. 5g、硫酸依替米星0. 2g、檸檬酸鈉0. 2g。配方2-139 哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉2g、硫酸依替米星0. 2g、檸檬酸鈉0. 2g。本發(fā)明所述的抗生素復方在使用時可用注射用等滲溶液，包括但不限于左旋糖溶液、葡萄糖溶液和生理鹽水，配制成注射液使用。其中左旋糖、葡萄糖或氯化鈉在單位使用劑量中的用量為0. 1-20克；在注射液中的濃度為0. 1-10%。任意選擇了慶大霉素、阿米卡星、依替米星與哌拉西林鈉鹽、克拉維酸鉀鹽或舒巴坦鈉鹽組成不同的組方以三種可能的制劑形式和保存方式進行了組分相容性和穩(wěn)定性研究。結果顯示，所配得的溶液制劑，在現(xiàn)配現(xiàn)用、配制成溶液制劑后冰凍保存解凍后加氨基糖苷類抗生素后使用、或制備成凍干粉針后低溫保存再重新配制成溶液制劑后加氨基糖苷類抗生素后使用三種方式中均能保持哌拉西林、舒巴坦或克拉維酸和氨基糖苷類抗生素的含量在90%以上，其中一些配方更可使上述各組分的含量在95%以上，達到了臨床上的多種藥物復配使用時的指標。此外，研究結果表明EDTA可明顯抑制本發(fā)明中所述配方配制成溶液制劑后溶液中顆粒的生成，因而使病人在以靜注方式使用本發(fā)明所述的抗生素配方治療微生物感染類的疾病時更安全，同時病人和醫(yī)生擁有了同時使用哌拉西林和氨基糖苷類抗生素的選擇，因而不僅使治療方案更有效，且有可能在更大程度上避免因使用單種類抗生素而遇到抗藥性的可能性，因而有更大的可能避免第一次治療失敗。本發(fā)明所述的抗生素復方制備成溶液制劑時作為微生物控制用途可用作注射液、 滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、生殖道滴劑或洗劑、或外用溶液劑。本發(fā)明所述的抗生素復方制備成溶液制劑使用時可在使用前即時配制，或事前配制并封裝冷凍保存，用前室溫融化并升至室溫后使用。本發(fā)明所述的抗生素復方還可制備成粉針或凍干粉針冷藏保存，用前即時用注射用液配制成溶液使用。本發(fā)明所述的抗生素復方制備成溶液制劑、粉針或凍干粉針時可加入其它藥劑學上可接受的藥用輔料。本發(fā)明包括制備所述抗生素復方凍干粉針的方法將哌拉西林鈉、舒巴坦鈉或克拉維酸鉀、EDTA 二鈉及本發(fā)明中所述抗生素復方的其它輔料溶于注射用水或注射用2. 5% 左旋糖水溶液或5%生理鹽水中，調pH至6-6. 75 ；將所制得的溶液分裝成含有上述可能具體配方2-1至可能具體配方2-139所示的單位使用劑量的藥液于容器中并置于冷凍干燥機中，將冷凍干燥機的溫度調至零下35°C ；將冷凍干燥機的真空抽至40帕以下；將冷凍干燥機的溫度調至3-5°C將水除干；將冷凍干燥機的溫度調至40-50°C干燥所得凍干粉針，充入干燥氮氣后無菌封蓋，并在5°C以下溫度避光保存。表1列出了部分HIAC測試結果。測試數(shù)據(jù)證明EDTA可有效地抑制本發(fā)明抗生素復方配制成溶液制劑時顆粒的產(chǎn)生。
具體實施例方式哌拉西林鈉、舒巴坦鈉和克拉維酸鉀的含量用C18反相液相色譜法，用紫外檢測器測定(天津和美生物技術有限公司分析方法編號分析方法HM-K-(^)；氨基糖苷類抗生素的含量用耐酸型反相高壓液相色譜法、用蒸發(fā)-光散射檢測器(ELSD檢測器)測定(天津和美生物技術有限公司分析方法編號分析方法HM-K-08)。復方中抗生素在溶液中各時間點含量以相當于其各組分三份濃度相同的樣品的平均濃度(此時含量定義為100% )的百分數(shù)的方式表征，復方中各抗生素組分在各時間點的相對含量由色譜中相應峰面積比值定義。實施例1配方哌拉西林鈉4g、舒巴坦鈉0. 5g、慶大霉素80mg/2mL注射液。配制方法哌拉西林鈉和舒巴坦鈉溶于IOOmL注射用水，加入慶大霉素注射液，立即產(chǎn)生大量白色沉淀，超聲15分鐘，沉淀不消失。實施例2哌拉西林鈉40mg、舒巴坦鈉5mg溶于2mL各種不同pH值和強度的緩沖液，滴入慶大霉素80mg/2mL注射液20 μ L0超聲5分鐘，觀察有無沉淀生成，結果為緩沖液pH值在6 以上無沉淀生成，可得到澄清的溶液，緩沖液的種類對結果影響不大。結果見下表。
緩沖液種類緩沖液pH值緩沖液濃度(mM)觀測結果檸檬酸/檸檬酸鈉510檸檬酸/檸檬酸鈉5.510**檸檬酸/檸檬酸鈉610OK檸檬酸/檸檬酸鈉620OK檸檬酸/檸檬酸鈉6.510OK檸檬酸/檸檬酸鈉710OK檸檬酸/檸檬酸鈉630OK乙酸/乙酸鈉6.520OK磷酸/磷酸氫二鈉6.520OK
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*溶液變輕微渾濁#溶液變渾濁_溶液較渾濁OK清液實施例3A哌拉西林鈉40mg、舒巴坦鈉5mg、EDTA鈉0. Olmg溶于2mL各種不同pH值和強度的緩沖液，滴入慶大霉素80mg//2mL注射液20 μ L0超聲5分鐘，觀察有無沉淀生成，結果為緩沖液PH值在6以上無沉淀生成，可得到澄清的溶液，緩沖液的種類對結果影響不大。結果見下表。
權利要求
1.一種能與氨基糖苷類抗生素復配的抗生素復方，包含哌拉西林或其藥學上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學上可接受的鹽和至少一種緩沖組分，所述緩沖組分使所述抗生素復方的PH值控制在6-7，優(yōu)選地，所述的緩沖組分選自檸檬酸/檸檬酸鹽、磷酸/磷酸鹽體系、乙酸/乙酸鹽、精氨酸和Tris-HCl。
2.權利要求1中的抗生素復方，其中所述的復方中還包含至少一種可抑制顆粒生成的離子螯合劑優(yōu)選地，所述的可抑制顆粒生成的離子螯合劑選自乙二胺四乙酸、二乙烯三胺五乙酸、羥乙基乙烯二胺三乙酸，以及它們藥學上可接受的鹽或水合物；更優(yōu)選地，所述的可抑制顆粒生成的離子螯合劑為乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸鈉鹽。
3.權利要求1的抗生素復方，其中所述的復方的單位使用劑量包括0.1-5克哌拉西林鈉、0. 1-5克舒巴坦鈉和0. 01-5克檸檬酸鈉。
4.權利要求2的抗生素復方，其中所述的復方的單位使用劑量包括0.1-5克哌拉西林鈉、0. 1-5克舒巴坦鈉、0.01-5克檸檬酸鈉以及0. 1-100毫克乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸二鈉。
5.權利要求1-4任一項中的抗生素復方，其中所述的復方中還包含等滲組分；優(yōu)選地， 所述的等滲組分選自葡萄糖、左旋糖和氯化鈉。
6.權利要求1-5中任一項中的抗生素復方，其中所述的復方以溶液制劑、粉針或凍干粉針制劑應用。
7.權利要求1-6中任一權利要求的抗生素復方，其中所述的抗生素復方與至少一種氨基糖苷類抗生素復配能夠得到清澈透明、不形成混濁或沉淀的溶液制劑。
8.權利要求6的抗生素復方的凍干粉針的制備方法，其中所述的方法包括步驟a、將復方中各組分溶于注射用水中，用緩沖組分調節(jié)PH至6-7，然后攪拌使之溶清；b、將由步驟a制得的溶液按所需的劑量分裝至凍干粉針瓶中，置于預冷至零下5°C冷凍干燥機中，然后將冷凍干燥機的溫度調至零下35°C ；c、將冷凍干燥機的真空抽至40帕以下；d、將冷凍干燥機的溫度調至3-5°C；e、在上述條件下將水除干；f、將冷凍干燥機的溫度調至40-50°C干燥所得凍干粉針；及g、向冷凍干燥機充入干燥氮氣，將瓶封蓋，置于5°C以下溫度，避光保存。
9.一種溶液制劑，包含權利要求1-7中任一權利要求所述的抗生素復方和至少一種氨基糖苷類抗生素，所述抗生素復方用前配制成溶液，與至少一種氨基糖苷類抗生素溶液混配得到清澈透明、不形成混濁或沉淀的溶液制劑；優(yōu)選地，所述氨基糖苷類抗生素選自依替米星、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、地貝卡星、卡那霉素、阿貝卡星、沙加霉素、 異帕米星、西索米星、新霉素、巴龍霉素、鏈霉素、大觀霉素、小諾霉素、阿司米星或核糖霉素，以及它們在藥學上可接受的鹽。
10.權利要求9的溶液制劑，其中所述的氨基糖苷類抗生素的單位使用劑量為0.01-5 克，優(yōu)選為0. 05-2克的硫酸依替米星、硫酸阿米卡星或硫酸慶大霉素。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有哌拉西林、舒巴坦或克拉維酸、能抑制顆粒生成的離子螯合劑的抗生素復方，該復方可進一步加入緩沖組分作為穩(wěn)定體系，該復方的特點是可配成穩(wěn)定的溶液制劑，并可與氨基糖苷類抗生素在同一容器中復配用作抗微生物感染的藥物。
文檔編號A61K47/12GK102210679SQ20111008316
公開日2011年10月12日 申請日期2006年8月25日 優(yōu)先權日2006年8月25日
發(fā)明者張和勝 申請人:天津和美生物技術有限公司