專利名稱：穩(wěn)定的抗菌組合物及方法
穩(wěn)定的抗菌組合物及方法
背景技術(shù)：
在任何侵入性手術(shù)(例如，外科手術(shù)、導(dǎo)管插入術(shù)或穿刺木)之前對(duì)皮膚進(jìn)行消毒以減少感染風(fēng)險(xiǎn)是エ業(yè)化國(guó)家的標(biāo)準(zhǔn)操作。已建議對(duì)口腔和鼻腔進(jìn)行消毒以降低心臟手術(shù)中的感染幾率和/或減少醫(yī)療保健設(shè)施中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus) (MRSA)的傳播。這些產(chǎn)品通常稱為皮膚制劑、鼻腔制劑、口腔制劑或簡(jiǎn)稱為“制剤”。最近，已有多篇發(fā)表的論文表明在手術(shù)時(shí)鼻部攜帯有金黃色葡萄球菌(SA)的患者發(fā)生手術(shù)部位感染的風(fēng)險(xiǎn)要高得多。單種產(chǎn)品既可用于完整的皮膚又可用于粘膜組織(例如，陰道、口腔、鼻和眼組織)對(duì)消費(fèi)者是特別有利的?？刮⑸锂a(chǎn)品已用于其上的其他敏感組織包括急性和慢性傷ロ以及燒傷。已證實(shí)元素(分子)碘(I2)是用于此類抗菌組合物的出色抗微生物剤。在許多抗 菌組合物中，作為抗微生物劑的碘以“碘遞體”形式的在溶液中提供，碘遞體是元素碘或三碘化物與某些載體的復(fù)合物。這些碘遞體不僅起著增加碘溶解度的作用，而且還減低了溶液中游離分子碘的水平，并提供了元素碘的持續(xù)釋放儲(chǔ)庫(kù)類型。在可用的碘遞體中，聚こ烯吡咯烷酮碘尤其有用。已表明還有其他成分能進(jìn)ー步增強(qiáng)元素碘的抗微生物效果。例如，將羥基羧酸作為緩沖劑加到抗菌組合物中會(huì)有利地導(dǎo)致細(xì)菌“殺滅”水平升高。美國(guó)專利No. 7，147，873(Scholz等人)報(bào)道升高水平的羥基羧酸(高于5重量％)可導(dǎo)致明顯改善的抗微生物效果。因此，聯(lián)合碘遞體如聚こ烯吡咯烷酮碘的使用高水平的羥基羧酸對(duì)于大多數(shù)抗菌組合物而言看來(lái)是相當(dāng)可取的。

發(fā)明內(nèi)容
雖然期望更高的微生物殺滅，但是升高水平的某些羥基羧酸會(huì)縮短抗微生物組合物的有效期。在某些情況下羥基羧酸往往會(huì)最終減少組合物的可用游離碘并降低穩(wěn)定性。因此，需要一種手術(shù)前制劑，其包含元素碘和碘穩(wěn)定的高水平羥基羧酸，并可用于鼻部尤其是前鼻孔。本發(fā)明涉及含有至少ー種主要g在用于組織消毒的抗微生物劑的組合物。這種組合物尤其可用于在對(duì)受試者進(jìn)行侵入性手術(shù)前對(duì)皮膚和粘膜組織(包括口腔組織、包括前鼻孔在內(nèi)的鼻道、食道和陰道)進(jìn)行準(zhǔn)備。本發(fā)明的碘穩(wěn)定組合物包含選自碘(I2)、碘遞體以及它們的組合的抗微生物劑，其中存在的抗微生物劑的濃度足以提供0. I重量％至2重量％的可用碘濃度；羥基羧酸、碘化物鹽和氧化胺?？捎糜诒景l(fā)明的抗菌組合物的任選組分可包括表面活性劑、單糖和/或糖醇、聚合物成膜劑、染料或顔料、潤(rùn)膚劑、增稠劑和乳化劑。在ー個(gè)方面，本發(fā)明提供即用型組織防腐組合物，其包含選自碘(I2)、碘遞體以及它們的組合的抗微生物劑，而存在的抗微生物劑的濃度足以提供0. I重量％至2重量％的可用碘濃度。組合物還包含以至少2. 5重量％的濃度存在的羥基羧酸；氧化胺；以及以至少2.O重量％的濃度存在的碘化物鹽。在某些實(shí)施例中，該即用型組合物為碘穩(wěn)定的。在其他實(shí)施例中，該組合物也是物理上穩(wěn)定的。在另一方面，本發(fā)明提供碘穩(wěn)定的即用型組織防腐組合物，其包含選自碘(I2)、碘遞體以及它們的組合的抗微生物劑?？刮⑸飫┰诖祟惤M合物中的存在濃度足以提供0. I重量％至2重量％的可用碘濃度。這些組合物還包含單糖、糖醇或它們的組合；表面活性劑冰；增稠劑；以大于I. 0重量％的濃度存在的羥基羧酸；氧化胺；以及以大于2. 0重量％的濃度存在的碘化物鹽。在另一方面，本發(fā)明提供碘穩(wěn)定的組織防腐組合物，其包含選自碘(I2)、碘遞體以及它們的組合的抗微生物劑，存在的抗微生物劑的濃度足以提供0. I重量％至2重量％的可用碘濃度。此類組合物還包含非羥基こ酸或檸檬酸的羥基羧酸；氧化胺；以及以至少2. 0重量％的濃度存在的碘化物鹽。
本發(fā)明還提供使包含碘遞體和羥基羧酸的組織防腐組合物穩(wěn)定化的方法。在ー個(gè)方面，該方法包括提供組織防腐組合物，其包含選自碘(I2)、碘遞體以及它們的組合的抗微生物劑，所述抗微生物劑的存在濃度足以提供0. I重量％至2重量％的可用碘濃度；以及羥基羧酸。該方法還包括提供氧化胺和碘化物鹽；以及將氧化胺和碘化物鹽與組織防腐組合物混合以形成穩(wěn)定化的組合物。在這些方法的穩(wěn)定化組合物中，氧化胺以0. 25重量％至
I.5重量％的總濃度存在，碘化物鹽以約I. 5重量％至10重量％的總濃度存在。在另一方面，本發(fā)明提供對(duì)患者鼻道進(jìn)行消毒的方法，包括將本發(fā)明的組織防腐組合物施加至受試者的鼻道。在另一方面，本發(fā)明提供對(duì)患者組織進(jìn)行消毒的方法，包括將本發(fā)明的組織防腐組合物施加至受試者的組織。術(shù)語(yǔ)“碘穩(wěn)定的”是指這樣的組合物當(dāng)在40°C的封閉(S卩，密閉并且不允許任何組分蒸發(fā))且非反應(yīng)性的容器中老化約6個(gè)月時(shí)，相對(duì)于初始值(S卩，濃度)，有效碘的損失不超過(guò)約25重量％。術(shù)語(yǔ)“組織防腐組合物”、“抗菌組合物”、“組合物”、“皮膚制劑”和“制劑”在本文中是指對(duì)皮膚和/或粘膜組織上的至少ー種細(xì)菌物種具有活性(即，有效殺滅和/或滅活)的組合物。術(shù)語(yǔ)“氧化胺”包括包含一個(gè)或多個(gè)氧化胺基團(tuán)的化合物、低聚物和聚合物以及包含單個(gè)氧化胺基團(tuán)的化合物。當(dāng)術(shù)語(yǔ)“包含”及其變型形式出現(xiàn)在說(shuō)明書和權(quán)利要求書中時(shí)，這些術(shù)語(yǔ)不具有限制性含義。詞語(yǔ)“優(yōu)選的”和“優(yōu)選地”是指在某些情況下可以提供某些有益效果的本發(fā)明的實(shí)施例。然而，在相同的情況或其他情況下，其他實(shí)施例也可以是優(yōu)選的。此外，對(duì)ー個(gè)或多個(gè)優(yōu)選實(shí)施例的表述并不暗示其他實(shí)施例是不可用的，且并非意圖將其他實(shí)施例排除在本發(fā)明范圍之外。如本文所用，“ー種(個(gè))”、“所述(該)”、“至少ー種(個(gè))”以及“ー種或多種(ー個(gè)或多個(gè))”可互換使用。因此，例如，包含“ー種”表面活性劑的抗微生物組合物可被理解為意指包含“ー種或多種”表面活性劑的抗微生物組合物。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“或”通常是以其包括“和/或”的含義使用，除非所述內(nèi)容另外明確指出。術(shù)語(yǔ)“和/或”是指列舉元素中的ー種或全部以及列舉元素的任何兩種或更多種的組合(例如，殺死和/或滅活細(xì)菌是指滅活、殺死或滅活和殺死細(xì)菌兩者)。還有,本文通過(guò)端點(diǎn)表述的數(shù)值范圍包括該范圍內(nèi)的所有數(shù)值(如，I至5包含I、I. 5,2,2. 75,3,3. 80、4、5 等)。本發(fā)明的上述發(fā)明內(nèi)容并非意圖描述本發(fā)明的每ー個(gè)公開的實(shí)施例或本發(fā)明的每種實(shí)施方式。以下具體實(shí)施方式
更具體地舉例說(shuō)明了示例性實(shí)施例。在整個(gè)專利申請(qǐng)的若干地方，通過(guò)實(shí)例列表提供了導(dǎo)引，其中可以按多種組合方式來(lái)使用實(shí)例。在每ー種情形下，所列舉的列表僅僅作為代表性群組，而不應(yīng)被理解為排他性列表。


結(jié)合附圖，將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)ー步說(shuō)明，其中在所有若干個(gè)視圖中，對(duì)應(yīng)的參考符·號(hào)指示對(duì)應(yīng)的部分，并且其中圖I是根據(jù)實(shí)例3A和3E的隨時(shí)間推移的有效碘損失的圖示。圖2是根據(jù)實(shí)例3C和3D的隨時(shí)間推移的有效碘損失的圖示。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供碘穩(wěn)定的組織防腐組合物，其包含碘(優(yōu)選以碘遞體的形式提供)、羥基羧酸、碘化物鹽和氧化胺。本發(fā)明的抗菌組合物具有一種或多種如下特性相對(duì)較高的殺菌水平；相對(duì)較快速度和/或相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間的殺菌活性；不容易產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性；能夠在一段時(shí)間內(nèi)遞送碘；適用于敏感組織，如粘膜組織(包括陰道、口腔、食道和鼻腔組織)；對(duì)多數(shù)患者相對(duì)無(wú)刺激性；可接受的氣味；可接受的味道(當(dāng)有意識(shí)地將一些組合物用于口腔或食管腔內(nèi)，或?qū)⑺鼋M合物置于鼻中井上移至鼻道以及下移至咽喉吋);與皮膚和/或粘膜組織的良好附著力(在潮濕和干燥兩種情況時(shí));足夠高的粘度以提供粘膜組織親和性，使得在鼻部或其他粘膜組織(例如，口腔、陰道或食管)中的停留時(shí)間增加以超過(guò)非增稠制劑；優(yōu)選地，涂覆有壓敏粘合劑(PSA)的產(chǎn)品(如切ロ消毒蓋布(incise drape)、膠帶、傷ロ敷料等)在皮膚上的干燥制劑上的附著力好(優(yōu)選地，粘附長(zhǎng)的一段時(shí)間，例如幾小時(shí)到幾天)；在手術(shù)中回縮過(guò)程中通常產(chǎn)生的應(yīng)カ下，皮膚上的干燥制劑上的涂覆有PSA的產(chǎn)品抗翹起；可相對(duì)容易地去除，優(yōu)選無(wú)需使用有機(jī)溶劑基去除劑，并且在產(chǎn)品的儲(chǔ)存壽命內(nèi)不損失超過(guò)20重量％的碘(并且優(yōu)選不超過(guò)10重量％的碘)。本發(fā)明的優(yōu)選抗菌組合物具有許多或所有上述的特性。明顯地，所述組合物提供了快速?gòu)V譜的微生物殺滅作用，而極少有或沒(méi)有細(xì)菌耐藥性的可能，還有良好的粘膜組織耐受性，并且具有可接受的氣味和味道。此外，所述組合物對(duì)組織溫和，并且可用水浸過(guò)的或肥皂和水浸過(guò)的織物(如毛巾或普通紗布)去除。組合物在“即用型”組合物所用的相對(duì)高的碘濃度下是碘穩(wěn)定的，原因是與包含高水平的羥基羧酸的某些其他含碘遞體抗微生物組合物相比，在長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存后，它們的特征是存在更多的有效碘(并因此具有更強(qiáng)的抗微生物效果)。當(dāng)在40°C的封閉且非反應(yīng)性容器中老化約6個(gè)月時(shí)，相對(duì)于初始值，某些實(shí)施例的有效碘損失不超過(guò)約15重量％，更優(yōu)選不超過(guò)10重量％，并且甚至更優(yōu)選不超過(guò)5重量％。如本文所用，“即用型”是指g在無(wú)需稀釋即可施用(例如，施用到皮膚或粘膜組織)的組合物。本發(fā)明的優(yōu)選組合物也是在物理上穩(wěn)定的，原因是在約50°C儲(chǔ)存15天后，它們未表現(xiàn)出可見總相分離(例如，沉淀、相分裂、沉降)的跡象。雖然某些具體化組合物在15天的儲(chǔ)存期內(nèi)可能變得略為渾濁，但是不存在總沉淀和/或沉降意指這些樣品可被視為在物理上是穩(wěn)定的。本發(fā)明的其他組合物表現(xiàn)出無(wú)可見變化，即，無(wú)顏色或透明度變化。另外，本發(fā)明的某些組合物可通過(guò)形成乳液和分散液的乳化劑體系增稠。這些體系在以下情況下被視為是在物理上穩(wěn)定的，當(dāng)在40°C老化30天并允許在23°C平衡24小時(shí)時(shí)，不存在脫水收縮并且粘度不會(huì)降低到初始粘度的一半以下。本發(fā)明的優(yōu)選組合物通常也是親和性的。發(fā)明的更優(yōu)選組合物在潮濕環(huán)境中(如，在鼻部、前鼻孔和陰道穹隆內(nèi))也是親和性的，并且在這些組織的任ー種上比常規(guī)抗菌劑(如BETADINE10%聚こ烯吡咯烷酮碘溶液，得自康乃狄克州諾瓦克的普渡弗雷德里克公司 (Purdue Frederick, Norwalk, CN))保持更長(zhǎng)的時(shí)間?！坝H和性”組合物是ー種當(dāng)將其置于前鼻孔時(shí)用棉簽滴注0. 25毫升(mL)并輕輕按摩鼻孔30秒鐘以確保均勻分布后在大多數(shù)受試者中仍有碘明顯存在30分鐘(min)(只要患者不排出或者有意或無(wú)意地擦去該產(chǎn)品)的組合物。優(yōu)選的親和性組合物在滴注后保持在前鼻孔中存在45分鐘，更優(yōu)選60分鐘。這可通過(guò)用白色紙巾(如KLEENEX紙巾)擦拭前鼻孔的內(nèi)部或?qū)υ摻M合物進(jìn)行染色(例如，加入少量染料或有色活性物質(zhì)，如足夠濃度的聚こ烯吡咯烷酮碘，使得在皮膚上產(chǎn)生相對(duì)較深的顔色結(jié)果，可以容易地看出存在或不存在這種顏色)而簡(jiǎn)捷方便地確定。本發(fā)明的許多組合物也是“皮膚親和性的”，因此，施加并允許干燥的組合物當(dāng)如美國(guó)專利No. 7，147，873 (Scholz等人)中所述的“親和性測(cè)試”所述進(jìn)行測(cè)試時(shí)能抗從皮膚上去除至少15秒。對(duì)于在皮膚上使用，組合物可以為甚至更具親和性的，并在相同的條件下抗去除至少30秒，更優(yōu)選至少45秒，最優(yōu)選至少60秒。這通過(guò)對(duì)所述組合物進(jìn)行染色很容易確定(例如，加入少量染料或有色活性物質(zhì)，如足夠濃度的聚こ烯吡咯烷酮碘，使得在皮膚上產(chǎn)生相對(duì)較深的顔色結(jié)果，可以容易地看出存在或不存在這種顏色)。包含成膜聚合物的本發(fā)明的優(yōu)選抗菌組合物的干燥薄膜通常是柔性和耐用的。也就是說(shuō)，它們不會(huì)像易脆薄膜那樣產(chǎn)生破裂或剝落。重要地是，成膜聚合物有助于實(shí)現(xiàn)低粘性和柔性之間的微妙平衡。雖然本發(fā)明的抗菌組合物可以有多種粘度，但優(yōu)選的組合物具有的粘度可確保該制劑容易地繼續(xù)使用并形成親和性膜，特別是在潮濕組織(如粘膜組織)上。組合物的布氏(Brookfield)粘度優(yōu)選大于100厘泊(cps),更優(yōu)選大于500cps,甚至更優(yōu)選大于lOOOcps,甚至更優(yōu)選大于2000cps,最優(yōu)選大于5000cps。本發(fā)明的某些皮膚抗菌組合物的抗去除效果在其干燥后特別好。這些組合物通常具有較低的粘度(例如，小于lOOOcps)，且優(yōu)選大于lOcps。本文的粘度使用Brookfield LVT粘度計(jì)以及如實(shí)例部分所述的程序在23°C下進(jìn)行測(cè)量。相對(duì)低的粘度確保所述組合物可以毫不費(fèi)カ地將均勻薄膜涂在皮膚或粘膜組織上，其會(huì)很快變干。因此，用于完整皮膚上時(shí)，本發(fā)明的優(yōu)選組合物的粘度不大于500，OOOcps,優(yōu)選不大于200，OOOcps,更優(yōu)選不大于50，OOOcps,還更優(yōu)選不大于10，000叩8，最優(yōu)選不大于5，000叩8。對(duì)于在皮膚上使用，組合物的粘度可小于lOOcps。對(duì)于在傷ロ或粘膜組織上如在鼻腔或陰道中使用，粘度優(yōu)選相對(duì)較高以使流出和弄臟程度降至最低，優(yōu)選不大于20，000cpS。組合物在使用時(shí)不會(huì)在傷口和粘膜組織上變干。因此，高粘度有助于長(zhǎng)時(shí)間地使組合物保持在施用部位，以改善微生物殺滅效果。用于皮膚、傷ロ或粘膜組織時(shí)，本發(fā)明的抗菌組合物的特別重要的特性是能夠迅速地減少組織上的細(xì)菌量，特別是皮膚上的細(xì)菌量(如，殺死正常皮膚菌群)。通過(guò)采用ASTM測(cè)試方法EI173-93并用該組合物浸泡過(guò)的紗布用適度壓力擦洗30秒，本發(fā)明的組合物在2分鐘內(nèi)能夠減低干燥人體皮膚部位(通常為腹部或背部的皮膚)上的正常皮膚菌群優(yōu)選至少I個(gè)log (10倍),更優(yōu)選至少I. 5個(gè)log,最優(yōu)選至少2個(gè)log (100倍)。通過(guò)使用碘(優(yōu)選以碘遞體的形式遞送以減低潛在的刺激性)作為有效的抗微生物劑，提供了這種快速高效的抗微生物活性。本發(fā)明的組合物還包含ー種或多種特別高的使用濃度的羥基羧酸緩沖劑。組合物中高濃度的羥基羧酸顯著地有助于增強(qiáng)細(xì)菌殺滅。比較起來(lái)，本發(fā)明的組合物比不存在羥基羧酸緩沖劑的相同組合物多減低正常皮膚菌群至少0. 5個(gè)log。這種“相同的”組合物包含額外的水而不是羥基羧酸緩沖劑，并將用不影響組·合物穩(wěn)定性的無(wú)機(jī)酸或堿(如鹽酸或氫氧化鈉)調(diào)節(jié)至與含這些組分的組合物相同的pH值。安慰劑組合物(即，不含抗微生物劑，但仍包含羥基羧酸緩沖劑的組合物)相對(duì)沒(méi)有活性。通過(guò)比較，根據(jù)ASTM測(cè)試方法E1173-93并使用所述組合物浸泡過(guò)的紗布用適度壓力擦洗30秒后，測(cè)得在2分鐘內(nèi)，本發(fā)明的組合物比不存在碘或碘遞體的相同的組合物多減少干燥人體皮膚部位(例如，背部或腹部)上的正常皮膚菌群至少0. 5個(gè)log。一般來(lái)講，抗菌組合物施用于組織，通常施用于皮膚，并且讓其變干并保持在該位置至少2分鐘，通常幾個(gè)小時(shí)至幾天。明顯地，本發(fā)明的許多組合物可使組織(通常是皮膚)上長(zhǎng)時(shí)間地(例如，通常長(zhǎng)達(dá)6小時(shí)，甚至長(zhǎng)達(dá)24小吋)保持非常低的細(xì)菌數(shù)?？刮⑴Ｎ飫﹥?yōu)選的活性抗微生物劑為元素碘(I2)，其可以碘遞體的形式提供。因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)含碘的患者用制劑中，除了碘之外，也可以存在其他含碘物質(zhì)。這類物質(zhì)包括(例如)次碘酸(HOI)、碘化物(I—)、三碘化物(If)和碘酸鹽(IO3-)等。眾所周知，元素碘是最具有活性的抗微生物物質(zhì)。參見例如 Seymour S. Block 所著的 Disinfection, Sterilization, andPreservation (《消毒、滅菌和防腐》，第 4 版,第 8 章“Iodine and Iodine Compounds (碘及碘化合物)”，Lea & Febiger,賓夕法尼亞州費(fèi)城(Philadelphia, PA. ), 1991。還可以存在微量的Br_和/或Cl'在大多數(shù)市售的碘消毒劑中，為了防止碘快速還原為碘化物，通過(guò)將溶液緩沖至弱酸性(如PH值為6或更低，往往為2至6)。過(guò)于酸性的組合物會(huì)具有刺激性。通常需要酸性以保持碘溶液的穩(wěn)定，并希望抑制其轉(zhuǎn)化為殺菌カ較差的其他碘物質(zhì)。例如，市售的含碘皮膚制劑的PH值一般在3至6的范圍內(nèi)，這有利于分子碘物質(zhì)的穩(wěn)定。相對(duì)于I2，H0I通常以非常低的含量存在，但已有報(bào)告表明其是有效的抗微生物劑，并在某些組合物中可有助于殺菌。103_僅在pH值小于4時(shí)是有效的氧化劑，在該pH下可以存在大量的HI03。用于理解和實(shí)踐本發(fā)明的另外的背景是，元素碘僅微溶于水(在25°C時(shí)為0. 03重量％)。堿金屬碘化物與碘結(jié)合形成三碘化物(If)，可増加溶解度。然而，碘分子在較高濃度下可能是非常刺激的。例如，復(fù)方碘溶液(5%元素碘和10%碘化鉀)和碘酒(含2%元素碘和2. 4%碘化鈉的45%こ醇水溶液)都有文獻(xiàn)證明對(duì)皮膚的刺激性十分大。許多參考文獻(xiàn)已描述了“碘遞體”的制備，其是元素碘或三碘化物與某些載體的復(fù)合物。這些碘遞體不僅起著增加碘溶解度的作用，而且減低了溶液中游離分子碘的水平，并提供了元素碘的持續(xù)釋放儲(chǔ)庫(kù)類型。已知碘遞體使用聚合物載體如聚こ烯吡咯烷酮、N-乙烯基內(nèi)酰胺與其他不飽和単體(例如但不限于丙烯酸酯和丙烯酰胺)的共聚物、多種聚醚ニ醇(包括含聚醚的表面活性剤，如壬基酚聚氧こ烯醚等)、聚こ烯醇、聚羧酸(如聚丙烯酸)、聚丙烯酰胺、多糖(如右旋糖)等，以及它們的組合。合適的碘遞體組包含聚合物，如聚こ烯吡咯烷酮(PVP)、N-こ烯基內(nèi)酰胺的共聚物、聚醚ニ醇(PEG)、聚こ烯醇、聚丙烯酰胺、多糖以及它們的組合。美國(guó)專利No. 4，597，975 (Woodward等人沖還報(bào)道了質(zhì)子化的氧化胺表面活性劑-三碘化物的復(fù)合物，其也是適用于本發(fā)明的碘遞體。碘遞體的各種組合可用于本發(fā)明的組合物中。
優(yōu)選的碘遞體是聚こ烯吡咯烷酮碘。特別合適的聚こ烯吡咯烷酮碘可以聚こ烯吡咯烷酮碘USP商購(gòu)獲得，其據(jù)信為K30聚こ烯吡咯烷酮、碘和碘化物的復(fù)合物，其中存在9
重量％至12重量％的有效碘。優(yōu)選地，以抗菌組合物的總重量計(jì)，碘遞體在即用型組合物中存在的濃度為至少I重量％ (wt%),優(yōu)選至少2. 5重量％,更優(yōu)選至少4重量％,最優(yōu)選至少5重量％。為了防止干燥的組合物變得過(guò)度水溶和/或?yàn)榱丝刂拼碳ば?、碘毒性和差的味感，以抗菌組合物的總重量計(jì)，碘遞體在所用組合物中存在的濃度優(yōu)選不大于15重量％，更優(yōu)選不大于10重量％。由于碘遞體的有效碘量可以變化，因此就有效碘水平來(lái)描述濃度通常更加方便。在本發(fā)明中，無(wú)論是碘還是碘遞體或它們的組合，以即用型抗菌組合物的總重量計(jì)，可用碘濃度優(yōu)選為至少0. I重量％，更優(yōu)選至少0. 2重量％，甚至更優(yōu)選至少0. 25重量％，甚至更優(yōu)選至少0. 4重量％。甚至更優(yōu)選地，以即用型抗菌組合物的總重量計(jì)，所述組合物含有至少0.50重量％的有效碘。低于0.1重量％的可用碘濃度可能殺菌作用不足。以即用型抗菌組合物的總重量計(jì)，有效碘優(yōu)選以不超過(guò)2重量％、更優(yōu)選不超過(guò)I. 5重量％、甚至更優(yōu)選不超過(guò)I重量％的量存在。有效碘的濃度高于2重量％時(shí)可能會(huì)對(duì)傷ロ、粘膜組織和皮膚過(guò)于刺激。對(duì)于大多數(shù)組合物而言，有效碘可根據(jù)美國(guó)官方藥典專著中所述的“Povidone-Iodine, Assay for Available Iodine(有效碘的聚こ烯卩比咯燒酮碘的測(cè)定法)”進(jìn)行測(cè)定。某些制劑可含有可與所述方法相互作用的組分，例如其他陰離子物質(zhì)。為此，必須執(zhí)行適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)以確保準(zhǔn)確性，可能需要改變?nèi)軇w系或試劑以確保準(zhǔn)確性。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解這些要考慮的因素。羥基羧酸緩沖劑優(yōu)選將本發(fā)明的組合物進(jìn)行緩沖，以防止儲(chǔ)存期間的pH值變化。例如，眾所周知的是，對(duì)于含碘體系，需要將PH維持在通常2至6，優(yōu)選維持在3至5。隨著pH升高到6以上，碘會(huì)快速轉(zhuǎn)化成碘化物，從而降低抗微生物有效性。如果PH降到2以下，組合物可能變得具有刺激性。在本發(fā)明的組合物中，通常將PH調(diào)節(jié)至3. 0至4. 5。雖然常規(guī)組合物已包含濃度為0. I重量％至2重量％的多種有機(jī)和無(wú)機(jī)緩沖劑，但本發(fā)明的組合物包含可按高得多的緩沖劑濃度使用的某些羥基羧酸緩沖劑。以抗菌組合物的總重量計(jì)，存在的羥基羧酸緩沖劑的量?jī)?yōu)選大于I重量％，更優(yōu)選大于2. 5重量％，甚至更優(yōu)選大于3重量％,甚至更優(yōu)選大于5重量％,最優(yōu)選大于6重量％。令人驚奇的是，這些組合物(S卩，具有優(yōu)選被調(diào)節(jié)至3. 0至4. 5的pH，以及相對(duì)高的羥基羧酸緩沖劑濃度一大于I重量％，更優(yōu)選大于6重量％)基本上對(duì)組織(例如，皮膚和粘膜組織)無(wú)刺激性，如通過(guò)將(使用濃度的)等分試樣滴注進(jìn)兔眼而進(jìn)行的研究所指示的。當(dāng)根據(jù)美國(guó)專利No. 7，147,873中公開的“兔眼刺激測(cè)試”進(jìn)行測(cè)試時(shí)，優(yōu)選的組合物產(chǎn)生極少的角膜混濁(如果有的話)，但在不大于96小時(shí)、優(yōu)選不大于72小時(shí)后基本上完全恢復(fù)正常(即，清澈或Draize評(píng)分為O)。這表明所述組合物在皮膚和粘膜組織上使用時(shí)將會(huì)非常溫和。這種水平的緩沖劑是包含作為抗微生物劑的聚こ烯吡咯烷酮碘(特別是聚こ烯吡咯烷酮碘USP)的抗菌組合物特別理想的。在這些體系中，快速的微生物殺滅的水平明顯提高，并且對(duì)于某些體系而言，其與羥基羧酸的摩爾濃度呈線性關(guān)系。優(yōu)選的輕基羧酸緩沖劑包括ー種或多種美國(guó)專利No. 7，147，873 (Scholz等人)中所公開的化合物，并由下式表示A1(CR2OH)n(CH2)mCOOH,其中A1和R2各自獨(dú)立地為H或 (C1-C8)烷基(飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán))、(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳烷基或烷芳基(飽和的直鏈、支鏈或環(huán)烷基)，其中R1和R2可以任選被ー個(gè)或多個(gè)羧酸基取代；m=0或I ;并且 n=l_3,優(yōu)選 n=l-2。尤其希望的是，緩沖劑和或其他賦形劑含有飽和烴基或含有低水平的不飽和度以防止碘加成，碘加成可能會(huì)耗盡該組合物中的碘和/或產(chǎn)生毒性物質(zhì)。優(yōu)選的是，所述組合物中的不飽和度優(yōu)選不超過(guò)50毫克當(dāng)量/升(meq/L)，更優(yōu)選不超過(guò)5meq/L，最優(yōu)選不超過(guò) 0. 5meq/L。本發(fā)明的羥基羧酸緩沖劑優(yōu)選包括P -羥基酸和a -羥基酸(分別為BHA和AM’統(tǒng)稱為羥基酸(HA))、它們的鹽、它們的內(nèi)酯和/或它們的衍生物(優(yōu)選使用a-羥基酸)。這些羥基羧酸可包括單官能羧酸、雙官能羧酸和三官能羧酸。特別優(yōu)選的是具有I或2個(gè)羥基和I或2個(gè)羧酸基的HA。合適的HA包括(但不限干)乳酸、蘋果酸、檸檬酸、2-羥基丁酸、3-羥基丁酸、扁桃酸、葡萄糖酸、酒石酸、水楊酸以及它們的衍生物(例如，被羥基、苯基、羥苯基、烷基、鹵素及它們的組合取代的化合物)。優(yōu)選的HA包括乳酸、蘋果酸和檸檬酸。這些酸可能是D型、L型或DL型，并可作為它們的游離酸、內(nèi)酯或鹽存在。其他合適的HA在美國(guó)專利No. 5，665，776 (Yu等人)中有所描述。與碘一起使用的特別是與聚こ烯吡咯烷酮碘一起使用的優(yōu)選HA為乳酸和蘋果酸以及它們的組合。如果需要的話，可以使用羥基羧酸的多種組合。存在的羥基羧酸緩沖劑的摩爾濃度優(yōu)選為至少0. I摩爾，更優(yōu)選至少0. 3摩爾，更優(yōu)選至少0. 45摩爾，甚至更優(yōu)選至少0. 6摩爾。對(duì)于期望能非常迅速地對(duì)皮膚進(jìn)行微生物殺滅的制劑，羥基羧酸的濃度超過(guò)0. 7摩爾。不希望受到理論的束縛，含聚こ烯吡咯烷酮碘的抗微生物組合物的抗微生物效果與羥基羧酸緩沖劑的摩爾濃度直接相關(guān)。在具有足夠高水平的羥基羧酸緩沖劑吋，當(dāng)根據(jù)ASTM測(cè)試方法E1173-93進(jìn)行測(cè)試時(shí)，在擦洗30秒后，優(yōu)選在對(duì)部位進(jìn)行3次涂抹的簡(jiǎn)單涂覆后(不進(jìn)行擦洗)，僅在2分鐘內(nèi)，含聚こ烯吡咯烷酮碘的組合物減少干燥人體皮膚部位(通常為背部或腹部)的正常皮膚菌群的平均值就能超過(guò)或等于2個(gè)log。通常，按即用型組合物(S卩，在涂到組織上前，不需要另外稀釋的組合物)的重量計(jì)，即用型組合物的羥基羧酸緩沖劑的濃度(重量百分比)為至少約2重量％，優(yōu)選至少約5重量％，通常至少約7重量％。按即用型組合物的重量計(jì)，羥基羧酸緩沖劑的濃度優(yōu)選不超過(guò)約15重量％，更優(yōu)選不超過(guò)約10重量％。在ー些應(yīng)用中還可能便利的是，提供羥基羧酸緩沖劑濃度高得多但當(dāng)稀釋使用時(shí)濃度落在規(guī)定范圍內(nèi)的濃縮物。優(yōu)選地，羥基羧酸(“HA”)緩沖劑(游離酸，及其內(nèi)酷、其鹽或其衍生物)與抗微生物劑的比率為至少約4. 0克HA緩沖劑/克有效碘，更優(yōu)選至少約6. 5克HA緩沖劑/克有效碘，最優(yōu)選至少約9. 0克HA緩沖劑/克有效碘。氧化胺/碘化物鹽.已有報(bào)道稱単獨(dú)的碘化物鹽和氧化胺表面活性劑可穩(wěn)定含碘溶液。然而，如實(shí)例中所示，単獨(dú)的碘化鈉或氧化胺表面活性劑不足以使某些含羥基羧酸的含碘制劑對(duì)有效碘損失進(jìn)行穩(wěn)定化(即，不足以防止有效碘損失)。令人驚訝的是，氧化胺表面活性劑與碘化物鹽的組合使本發(fā)明的含羥基羧酸制劑穩(wěn)定化。雖然本文公開了某些優(yōu)選的濃度，但是使含羥基酸的抗菌碘組合物碘穩(wěn)定化的氧化胺和碘化物鹽的量對(duì)不同的組合物和包裝類型而言可以變化。·
_4] 氧化胺已報(bào)道，氧化胺可絡(luò)合分子碘和/或三碘化物，從而使某些碘溶液穩(wěn)定化。氧化胺可以是包含一個(gè)或多個(gè)氧化胺基團(tuán)的化合物、低聚物或聚合物，或包含單個(gè)氧化胺基團(tuán)的化合物。合適的氧化胺優(yōu)選為局部用藥物制劑可接受的，即，為對(duì)皮膚或粘膜組織無(wú)明顯刺激性或毒性的氧化胺。特別適用于本發(fā)明的氧化胺的例子為具有表面活性的那些(表面活性劑)，并通常表征為具有至少ー個(gè)重均鏈長(zhǎng)大于6個(gè)碳原子，優(yōu)選大于8個(gè)碳原子，最優(yōu)選大于10個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。還包括的是芳族叔胺以及包含烷芳基的叔胺的氧化胺，如ニ甲基芐基氧化胺。三烷基氧化胺(例如，月桂基ニ甲基氧化胺)具有至少ー個(gè)C6-C22烷基基團(tuán)，其中該ー個(gè)或多個(gè)烷基基團(tuán)可任選在鏈中或鏈上被N、0或S取代。烷芳基ニ烷基氧化胺具有至少ー個(gè)烷芳基基團(tuán)，該基團(tuán)具有至少7個(gè)碳原子以及任選在鏈中或鏈上被N、0或S取代的C1-C22烷基基團(tuán)。特別有用的是諸如肉豆蘧酰胺丙基ニ甲基氧化胺之類的肉豆蘧基氧化胺、諸如月桂酰胺丙基ニ烷基氧化胺之類的月桂基氧化胺、ニ羥基こ基十二烷基氧化胺以及它們的混合物。適用于本發(fā)明組合物的另外的氧化胺包括以商品名AMM0NYXL0、LMDO和CO均從伊利諾伊州諾斯菲爾德斯泰潘公司(St印an Co.，Northfield, IL)商購(gòu)獲得的那些(它們?yōu)樵鹿鸹思谆趸?、月桂酰胺丙基ニ甲基氧化胺和十六烷基氧化?，以及こ氧基化叔胺的N氧化物，如結(jié)構(gòu)為R2-N(AO)2. R-N (AO)2或R-N(A0)-R’ N(AO)2或R-N(AO)-R’N(AO)的那些，其中AO=具有1_100摩爾環(huán)氧こ烷或環(huán)氧丙烷殘基的聚環(huán)氧烷，并且R=任選被N、0或S取代的C1-C22 (優(yōu)選C8-C18)脂族烴。R’為連接基團(tuán)，并且最優(yōu)選為C2-C10亞烷基基團(tuán)。例子包括可得自阿克蘇諾貝爾公司(Akzo Nobel)的Ethomeen和烷氧基化Duomeen叔胺。合適的氧化叔胺的另外例子包括N，N- ニ甲基芐基氧化胺；N_乙基，N-月桂基芐基氧化胺；N-甲基N-こ基芐基氧化胺；4_烷基吡啶N-氧化物、3-烷基吡啶N-氧化物、2-烷基吡啶N-氧化物；烷基吡嗪N-氧化物；烷基吡嗪N，N’ - ニ氧化物；N-烷基哌啶N-氧化物；N，N’ -烷基哌嗪N-氧化物；N，N’ ニ烷基哌嗪N，N’ - ニ氧化物；N_烷基嗎啉N-氧化物；烷基取代的喹啉N-氧化物；N，N- ニ烷基環(huán)己胺N-氧化物；N，N- ニ烷基苯胺N-氧化物等，以及它們的混合物。其他合適的氧化胺可見于美國(guó)專利4597975 (以引用方式并入本文的)。在某些實(shí)施例中，抗菌組合物中存在的氧化胺的量使得氧化胺的總摩爾數(shù)與有效碘的總摩爾數(shù)的比率小于約2。優(yōu)選地，本發(fā)明的即用型組合物中存在的總氧化胺為抗菌組合物的總重量的至少約0.25重量％。更優(yōu)選地，存在的總氧化胺為至少約0.5重量％。在某些實(shí)施例中，組合物中存在的總氧化胺不超過(guò)組合物總重量的約2. 0重量％，更優(yōu)選不超過(guò)約I重量％。當(dāng)施用至皮膚或粘膜組織上吋，較高濃度的氧化胺可導(dǎo)致一定的刺激性或其他不適。碘化物鹽.本發(fā)明的組合物含有ー種或多種碘化物鹽。優(yōu)選的碘化物鹽包括碘化鈉(NaI)、碘化鉀(KI)、碘化鈣(CaI2)和碘化鋅(ZnI2)以及它們的組合。優(yōu)選地，以抗菌組合物的總重量計(jì)，碘化物鹽以至少約I. 5重量％的總濃度存在。更優(yōu)選地，碘化物鹽以至少約2. 0重量％甚至更優(yōu)選至少約2. 5重量％的總濃度存在于抗菌組合物中。在某些實(shí)施例中，以抗 菌組合物的總重量計(jì)，碘化物鹽以不超過(guò)約10重量％，優(yōu)選不超過(guò)約5重量％的總濃度存在于抗菌組合物中。包含低于約I. 5重量％總濃度的碘化物鹽的組合物可能不是碘穩(wěn)定的。例如，市售聚こ烯吡咯烷酮碘可含有0. 6重量％之多的碘，但單獨(dú)在含有高水平羥基羧酸的即用型組合物中不足以保持碘穩(wěn)定性。任選的單糖和糖醇適用于本文所述的組合物中的單糖具有化學(xué)式(CH2O)lrtl，化學(xué)結(jié)構(gòu)為H(CHOH)nC=0(CHOH)mH。如果n或m為0，則其為醛并稱為醛糖，否則其為酮并稱為酮糖。單糖含有酮或醛官能團(tuán)以及大多數(shù)或所有非羰基碳原子上的羥基。已發(fā)現(xiàn)最有用的單糖是具有5個(gè)和6個(gè)碳原子(n+m=5或6)的化合物。它們可以D或L型或其組合存在。最優(yōu)選的單糖為木糖、木酮糖、來(lái)蘇糖、甘露糖、麥芽糖、山梨糖、赤蘚糖、葡萄糖(右旋糖)、果糖、半乳糖和核糖。術(shù)語(yǔ)“糖醇”理解為意指其中第一個(gè)碳原子的醛基被還原為伯醇的單糖或ニ糖。它們包括以下優(yōu)選的糖醇木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、乳糖醇和阿糖醇或它們的組合。更優(yōu)選的糖醇為衍生自單糖的那些(即單糖的醇)，包括木糖醇、甘露糖醇或它們的組合。特別優(yōu)選的糖醇為木糖醇。本文所用的術(shù)語(yǔ)“單糖醇”被理解為意指其中第一個(gè)碳原子的醛基被還原為伯醇的單糖。已發(fā)現(xiàn)，這些單糖和/或糖醇可進(jìn)一步增加含碘組合物的功效(即，殺菌的速度和/或程度)。(參見例如美國(guó)專利公開No. 2009/0169647 (Scholz))。以組合物的總重量計(jì)，存在的單糖和/或糖醇的濃度優(yōu)選為至少0. 25重量％，更優(yōu)選為至少0. 5重量％，甚至更優(yōu)選為至少I重量％，甚至更優(yōu)選為至少2重量％，甚至更優(yōu)選為至少4重量％，甚至更優(yōu)選為至少5重量％。通常對(duì)濃度進(jìn)行調(diào)節(jié)以確保提高抗微生物性能和/或在將該組合物施用到口腔、食道腔、鼻道或前鼻孔時(shí)改善其味道。其上限可由單糖和/或糖醇的溶解極限確定。在優(yōu)選的組合物中，單糖和/或糖醇完全溶解而沒(méi)有固體分散其中。這種配方比較容易維持物理穩(wěn)定性，即防止沉淀和不均勻性。當(dāng)在室溫下保存時(shí)，應(yīng)在制造后2-4周檢查穩(wěn)定性。優(yōu)選的制劑在靜置后不會(huì)出現(xiàn)任何固體的單糖和/或糖醇。例如，已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)加熱至70°C吋，PEG400木糖醇最初處于溶液中。然而，靜置2周后，某些組合物顯示出固體木糖醇分離。添加5-20重量％的水據(jù)發(fā)現(xiàn)可保持木糖醇在溶液中的穩(wěn)定性(取決于所用木糖醇的量)。任選的附加表面活性劑為了對(duì)皮膚和粘膜組織進(jìn)行有效殺菌，本發(fā)明的組合物可包含ー種或多種表面活性劑。必然地，表面活性劑必須與抗微生物劑、羥基羧酸緩沖劑和氧化胺/碘化物鹽組合以及任何其他任選成分(如單糖和/或糖醇)相客。當(dāng)用成膜聚合物配制時(shí)，可能特別期望的是包含ー種或多種表面活性劑以增強(qiáng)該聚合物在組合物中的溶解度和穩(wěn)定性。此外，表面活性劑有助于所述組合物潤(rùn)濕皮膚，并確保涂層的均勻光滑。提供具有完全覆蓋率的涂層(優(yōu)選親和性的涂層)以確保簡(jiǎn)單無(wú)錯(cuò)誤的施用是特別期望的。在難以顯現(xiàn)的組織(如大多數(shù)粘膜表面)上，期望使用表面活性劑以有助于潤(rùn)濕以及確?？刮⑸飫┩ㄟ^(guò)在整個(gè)組織上的擴(kuò)散和/或毛細(xì)作用進(jìn)行分布。優(yōu)選的是，在皮膚上施用相對(duì)均勻的薄涂層，其將很快干燥。此外，某些表面活性劑可增加抗微生物活性。使用吋，以組合物的總重量計(jì)，ー種或多種表面活性劑通常以至少約0. 25重量％ 并優(yōu)選至少約0. 5重量％的量添加至本發(fā)明的即用型抗菌組合物中。以組合物的總重量計(jì)，ー種或多種表面活性劑通常優(yōu)選以不超過(guò)約10重量％，更優(yōu)選不超過(guò)約7重量％，甚至更優(yōu)選不超過(guò)約5重量％，并且最優(yōu)選不超過(guò)約3重量％的量添加至本發(fā)明的抗菌組合物中。表面活性劑太少可能會(huì)導(dǎo)致組合物(特別是在接觸高溫吋)不穩(wěn)定和/或降低對(duì)組織的抗微生物功效。表面活性劑太多會(huì)破壞干燥組合物在皮膚上的親和性，并加重組織刺激。為此，通常選擇表面活性劑的量為稍高于確保在50°C下的穩(wěn)定性所需的總表面活性劑的最小量。此外，優(yōu)選的是使用具有低無(wú)機(jī)鹽雜質(zhì)(如氯化鈉、硫酸鈉等)的表面活性剤。優(yōu)選地，這種鹽的含量應(yīng)足夠低，以使得20%的表面活性劑水溶液的電導(dǎo)率小于100微歐/厘米，更優(yōu)選小于85微歐/厘米，最優(yōu)選小于75微歐/厘米。如果需要，可以使用以下類型的表面活性劑a.非離子表面活性剤可用的表面活性劑包括非離子表面活性剤。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是，多烷氧基化的(特別是多こ氧基化的)非離子表面活性劑在水溶液中可特別有效地穩(wěn)定成膜聚合物。通常，可用的多烷氧基化非離子表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)優(yōu)選為至少14，更優(yōu)選至少16。可用的多烷氧基化非離子表面活性劑的HLB優(yōu)選不大于19。當(dāng)使用非離子表面活性劑的組合時(shí)，使用加權(quán)平均HLB來(lái)確定非離子表面活性劑體系的HLB。如本文所用，HLB被定義為表面活性劑分子中的環(huán)氧こ烷鏈段的重量百分比的五分之一。特別可用的非離子型表面活性劑包括I.聚環(huán)氧こ烷延伸的山梨糖醇單烷基化物(S卩，聚山梨醇酷)。具體地講，可以NIKKOL TL-10 (得自巴瑞特產(chǎn)品公司(Barret Products))商購(gòu)獲得的聚山梨醇酯20是非常有效的。2.多烷氧基化的鏈烷醇。HLB為至少14的表面活性剤，如可以商品名BRIJ從特拉華州威爾明頓ICI特種化學(xué)品公司(ICI Specialty Chemicals, Wilmington, DE)商購(gòu)獲得的那些，已證明是可用的。具體地講，BRIJ78和BRIJ700(它們分別是含20和100摩爾的聚環(huán)氧こ烷的硬脂醇こ氧基化物)已被證明是非常有用的?？梢陨唐访QPLURAFAC A-39商購(gòu)自新澤西州芒特奧利夫巴斯夫公司性能化學(xué)品分部(BASF Corp. , Performance ChemicalsDiv. , Mt. Olive, NJ)的鯨臘硬脂醇聚醚(55)也是可用的。3.多烷氧基化的烷基酚。這類可用的表面活性劑包括HLB值至少為14的多こ氧基化的辛基酚或壬基酚，它們可分別以商品名ICONOL商購(gòu)自新澤西州芒特奧利夫巴斯夫公司性能化學(xué)品分部和以商品名TRITON商購(gòu)自康乃狄克州丹伯里聯(lián)合碳化物公司(Union Carbide Corp.，Danbury, CN)。例子包括 TRITON XlOO (含 15 摩爾的環(huán)氧こ燒的辛基酚，可得自康乃狄克州丹伯里聯(lián)合碳化物公司)以及ICONOL NP70和NP40 (分別含40和70摩爾的環(huán)氧こ烷単元的壬基酚，可得自新澤西州芒特奧利夫巴斯夫公司性能化學(xué)品分部)。這些表面活性劑的硫酸化和磷酸化的衍生物也是可用的。這類衍生物的例子包括壬基苯酚聚醚-4-硫酸銨，其可以商品名RHODAPEX C0-436商購(gòu)自新澤西州代頓羅地亞公司(Rhodia, Dayton, NJ)。4.泊洛沙姆。基于環(huán)氧こ烷(EO)和環(huán)氧丙烷(PO)的嵌段共聚物的表面活性劑已證明可有效用于穩(wěn)定成膜聚合物并提供良好的潤(rùn)濕性。E0-P0-E0嵌段和P0-E0-P0嵌段預(yù)計(jì)均極為奏效，只要HLB為至少14，優(yōu)選至少16。此類表面活性劑可以商品名PLUR0NIC和TETR0NIC商購(gòu)自新澤西州芒特奧利夫巴斯夫公司性能化學(xué)品分部。值得注意的是，據(jù)報(bào)道，得自巴斯夫公司的PLUR0NIC表面活性劑所計(jì)算的HLB值與上述不同。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)使用巴斯夫公司所報(bào)道的HLB值。例如，優(yōu)選的PLUR0NIC表面活性劑是L-64和F-127，其HLB值分別為15和22。雖然PLUR0NIC表面活性劑對(duì)穩(wěn)定本發(fā)明的組合物非常有效并且在·以碘作為活性劑時(shí)相當(dāng)有效，但它們?cè)谟镁郅诚┻量┩橥庾鳛榛钚詣r(shí)可降低所述組合物的抗微生物活性。5.多烷氧基化的酷。多烷氧基化的ニ醇，如こニ醇、丙ニ醇、甘油等，可進(jìn)行部分地或完全地酷化，即，可利用(C8-C22)烷基羧酸酯化ー種或多種醇。適用于本發(fā)明組合物的這類多こ氧基化酯具有的HLB值至少為14，優(yōu)選為至少16。6.烷基多聚葡萄糖苷。如美國(guó)專利No. 5，951，993 (Scholz等人)從第9列第44行開始所描述的那些烷基多聚葡萄糖苷與成膜聚合物相客，并且可有助于聚合物的穩(wěn)定性。例子包括gluCopon425，其具有平均鏈長(zhǎng)為10. 3個(gè)碳原子的(C8-C16)烷基鏈長(zhǎng)和1_4個(gè)葡萄糖単元。b.兩性離子表面活性劑兩性離子型表面活性劑包括可質(zhì)子化的含叔胺基的表面活性劑以及含季銨的兩性離子表面活性剤。特別可用的那些包括I.羧酸銨兩性離子表面活性剤。這類表面活性劑可由下式表示R3- (C (0) -NH) ,-R5-N+ (R4) 2-R6-C0(T其中a=0或I ;R3為(C7-C21)烷基(飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán))、(C6-C22)芳基或(C6-C22)芳烷基或烷芳基(飽和的直鏈、支鏈或環(huán)烷基)，其中R3可以任選被一個(gè)或多個(gè)N、0或S原子取代，或被ー個(gè)或多個(gè)羥基、羧基、酰胺或胺基取代；R4是H或(C1-C8)烷基(飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán))，其中R4可以任選被ー個(gè)或多個(gè)N、0或S原子取代，或被一個(gè)或多個(gè)羥基、羧基、胺基、(C6-C9)芳基或(C6-C9)芳烷基或烷芳基取代；并且R5和R6各自獨(dú)立地是(Cl-ClO)亞烷基，它們可以相同或不同，并且可以任選被ー個(gè)或多個(gè)N、0或S原子或一個(gè)或多個(gè)羥基或胺基取代。更優(yōu)選地，在以上羧酸銨兩性離子表面活性劑的式中，R3是(C1-C16)烷基，R4是優(yōu)選被甲基或芐基并且最優(yōu)選被甲基取代的(C1-C2)烷基。要理解，當(dāng)R4是H時(shí)，表面活性劑在較高的PH值下可以與抗衡陽(yáng)離子如Na、K、Li 一起的叔胺的形式或季銨基形式存在。此類兩性離子表面活性劑的例子包括(但不限干)某些甜菜堿，如椰油基甜菜堿和椰油酰胺基丙基甜菜堿(可以商品名MACKAMCB-35和MACKAM L從伊利諾伊州大學(xué)園區(qū)麥金太爾集團(tuán)股份有限公司(McIntyre Group Ltd. (University Park, IL))商購(gòu)獲得)；單こ酸鹽，如月桂酰兩性基こ酸鈉；ニこ酸鹽，如月桂酰兩性基こ酸ニ鈉；氨基和烷基氨基丙酸，如月桂氨基丙酸(分別以商品名MACKAM1L、MACKAM2L和MACKAM151L從麥金太爾集團(tuán)股份有限公司商購(gòu)獲得)。2.磺酸銨兩性離子表面活性剤。這類兩性離子表面活性劑通常被稱為“磺基甜菜堿”或“磺酸甜菜堿”，可由下式表示R3- (C (0) -NH) ,-R5-N+ (R4) 2-R6-S03_其中R3-R6和“a”是如上面針對(duì)羧酸銨兩性離子表面活性劑所定義的。例子包括椰油酰胺丙基羥基磺基甜菜堿和月桂酰胺丙基羥基磺基甜菜堿(可以MACKAM50-SB從麥金太爾集團(tuán)股份有限公司商購(gòu)獲得)。
3.磷脂兩性離子表面活性剤。這些表面活性劑的特點(diǎn)在于，具有至少ー個(gè)陰離子磷酸根基團(tuán)、一個(gè)陽(yáng)離子銨基(質(zhì)子化或季銨)和至少ー個(gè)具有至少8個(gè)碳原子的烷基、烯基、芳烷基或芳烯基。許多這類表面活性劑可由下式表示R7-OP-(O)2O-CH2CH2N+(R4)3其中R4是如上面針對(duì)羧酸銨兩性離子表面活性劑所定義的，且R7是R3 (如上述針對(duì)羧酸銨兩性離子表面活性劑所定義的)，前提條件是R7還可包含多個(gè)R3基，如在R7是甘油酯衍生物(如(例如)在磷脂酰膽堿中的甘油酯衍生物)時(shí)將是這種情況。例子包括卵磷脂、磷脂酰膽堿和磷脂酰こ醇胺。所謂“反磷脂”(其在鏈中具有季銨基和末端磷酸根基團(tuán))也是可能的，例如由禾大有利凱瑪(Uniqema/Croda)以商品名Arlasilk PhospholipidCDM (椰油基PG-ニ甲基氯化銨磷酸酷)、Arlasilk Phospholipid EFA (亞油酰胺基丙基磷酷PG- ニ甲基氯化銨)等銷售的那些。c.陰離子表面活性剤。特別適用的陰離子型表面活性劑包括I.磺酸鹽和硫酸鹽。合適的陰離子表面活性劑包括磺酸鹽和硫酸鹽，如烷基硫酸鹽、燒基釀硫酸鹽、燒基橫酸鹽、燒基釀橫酸鹽、燒基苯橫酸鹽、燒基苯釀硫酸鹽、燒基橫基こ酸鹽、仲烷烴磺酸鹽和仲烷基硫酸鹽等。其中一些可以由下式表示 R3- (OCH2CH2) n (0CH (CH3) CH2) p- (Ph) a- (OCH2CH2) m- (0) b_S03lf和R3-CH [SO3-M+]-R7其中a和b=0或ln、p、m=0_100 (優(yōu)選0_40，更優(yōu)選0_20) ；R3是如上面針對(duì)兩性
離子表面活性劑所定義的；R7是可以任選被N、0或S原子，或羥基、羧基、酰胺或胺基取代的(C1-C12)烷基(飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán));Ph=苯基；并且M是抗衡陽(yáng)離子，如Na、K、Li、銨或質(zhì)子化的叔胺(如，三こ醇胺或季銨基)。在上述式中，環(huán)氧こ烷基團(tuán)(S卩“n”和“m”基團(tuán))和環(huán)氧丙烷基團(tuán)(S卩“p”基團(tuán))可以顛倒的順序以及以無(wú)規(guī)、相繼的或嵌段的排列方式出現(xiàn)。優(yōu)選的是，對(duì)于這種類型，R3包括烷基酰胺基如R8-C (0) N (CH3) CH2CH2以及酯基如-OC (0) -CH2-,其中R8是(C8-C22)烷基(飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀基團(tuán))。例子包括(但不限干)烷基醚磺酸鹽如月桂基醚硫酸鹽，例如P0LYSTEPB12(n=3-4, M=鈉)和B22 (n=12, M=銨)(可得自伊利諾斯州諾斯菲爾德斯泰潘公司(StepanCompany, Northfield, IL))和甲基?；撬徕c(可以商品名NIKKOL CMT30得自日本東京日光化學(xué)公司(Nikko Chemicals Co.，Tokyo, Japan));仲燒烴磺酸鹽,例如 Hostapur SAS,其為可得自北卡羅來(lái)納州夏洛特的科萊恩公司公司(Clariant Corp. , Charlotte, NC)的(C14-C17)仲烷烴磺酸鈉(a-烯烴磺酸鹽)；甲基-2-磺烷基酷，例如甲基-2-磺基(C12-16)酯鈉和2-磺基(C12-C16)脂肪酸ニ鈉(可以商品名ALPHASTE PC-48得自斯泰潘公司)；燒基橫基こ酸鹽和燒基橫基玻拍酸鹽，可作為月桂基橫基こ酸納(以商品名LANTHANOL LAL)和月桂基聚氧こ烯醚磺基琥珀酸ニ鈉(STEPANMILD SL3)均得自斯泰潘公司；烷基硫酸鹽，例如可以商品名STEPAN0L AM得自斯泰潘公司的月桂基硫酸銨。2.磷酸鹽和膦酸鹽。合適的陰離子表面活性劑還包括磷酸鹽，如烷基磷酸鹽、烷基醚磷酸鹽、芳烷基磷酸鹽、甘油酷磷酸鹽和芳烷基醚磷酸鹽。許多可以用下式表示[R3- (Ph) a-0 (CH2CH2O) n (CH2CH (CH3) 0) p] rP (0) [OlT] r其中Ph、R3> a、n、p和M是如上述定義；r為0-2 ;并且q=l_3 ;前提條件是當(dāng)q=l時(shí),r=2,并且當(dāng)q=2時(shí),r=l,并且當(dāng)q=3時(shí),r=0。如上,環(huán)氧こ燒基團(tuán)(即“n”基團(tuán))和環(huán)氧 丙烷基團(tuán)(即“P”基團(tuán))可以按顛倒順序以及無(wú)規(guī)、序列或嵌段排列出現(xiàn)。例子包括單、雙和三(烷基四こニ醇醚)-0_磷酸酯，其通常稱為可以商品名H0STAPHAT340KL得自科萊恩公司的三月桂醇聚醚_4_磷酸酯；以及可以商品名CR0DAPH0SSG得自新澤西州帕西波尼禾大有限公司(Croda Inc.，Parsipanny, NJ)的PPG-5鯨臘醇聚醚-10磷酸酷。如果需要的話，可使用多種表面活性劑的組合。例如，為了某些優(yōu)點(diǎn)，可將如上所述的非離子表面活性劑與某些陰離子表面活性劑或兩性離子表面活性劑結(jié)合使用。例如，一種優(yōu)選的表面活性劑體系是基于聚山梨醇酯和多こ氧基化烷基醇的組合(P0LYS0RBATE20+ 硬脂醇聚醚-100)。某些合適的兩性離子表面活性劑包括磺基甜菜堿、甜菜堿、磷脂或它們的組合。在優(yōu)選的實(shí)施例中，兩性離子表面活性劑是磺基甜菜堿、磷脂或它們的組合。某些合適的陰離子表面活性劑包括聚烷氧化物基團(tuán)。這些表面活性劑包括磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和膦酸鹽。如果需要,可采用它們的多種組合。對(duì)于某些實(shí)施例，期望選擇ー種或多種可與組合物中的其他組分締合或潛在地締合的表面活性剤，在變干后其可能耐受性更強(qiáng)。例如，某些陰離子表面活性劑如甲基-2-磺烷基酯(如可以商品名ALPHASTEP PC-48得自斯泰潘公司的甲基-2-磺基(C12-16)酯鈉和2_磺基(C12-C16)脂肪酸ニ鈉)與聚氧化胺成膜聚合物的組合看起來(lái)可增加抗菌組合物的干膜的親和性和涂覆有PSA的產(chǎn)品的附著力。某些含硫酸鹽和磺酸鹽的表面活性劑也表現(xiàn)出干燥時(shí)間顯著減少。其機(jī)理尚不清楚。不期望受到理論的束縛，這些表面活性劑在干燥過(guò)程中可與成膜聚合物上的陽(yáng)離子胺基結(jié)合以形成疏水性更強(qiáng)的復(fù)合物。硫酸鹽和磺酸鹽、磷酸鹽和膦酸鹽以及磺基甜菜堿型表面活性劑已顯示可顯著減少干燥時(shí)間。遵媒合適的溶媒包括注射級(jí)水(S卩，USP級(jí)注射用水)以及其他純化水，如蒸餾水和去離子水。另ー種優(yōu)選的溶媒是聚こニ醇(PEG)，優(yōu)選具有的重均分子量小于1500道爾頓，更優(yōu)選小于1000道爾頓，甚至更優(yōu)選小于600道爾頓。已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，這些材料由分子量分布構(gòu)成。這些材料具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)H-(OCH2CH2)n-0H。優(yōu)選地，這些PEG符合USP或NF規(guī)格。一些糖醇和單糖可能不溶于純的PEG。例如，如果受熱，則5重量％的木糖醇將溶解于PEG400中，但這在幾天至數(shù)周的時(shí)間內(nèi)會(huì)形成異相。因此，含PET的溶媒可能需要額外的組分來(lái)促進(jìn)溶解性，如水、另ー種ニ醇、表面活性劑或它們的組合。溶媒的優(yōu)選實(shí)施例包括PEG和水。用于粘膜組織上時(shí)，特別優(yōu)選的抗菌組合物包含純化水，并基本上不含(即小于10重量％)的揮發(fā)性有機(jī)溶劑(即，閉杯閃點(diǎn)大于140T (60°C)的那些溶剤)，如丙酮、低級(jí)醇、鏈烷烴和揮發(fā)性有機(jī)硅等。優(yōu)選的是水性制劑，因?yàn)檫@些制劑對(duì)皮膚和粘膜組織兩者來(lái)說(shuō)都比較溫和，并且甚至有可能適于用作開放性創(chuàng)傷的傷ロ清潔劑。此外，含有機(jī)溶劑的組合物也可能是易燃的，這是在運(yùn)輸和處理該產(chǎn)品時(shí)通常需要考慮的因素。用于粘膜組織(口腔、食道、鼻部、前鼻孔、陰道和傷ロ)吋，以所述組合物的總重量計(jì)，本發(fā)明的優(yōu)選組合物包含小于5重量％的揮發(fā)性有機(jī)溶剤，更優(yōu)選地，包含小于3重量％的揮發(fā)性有機(jī)溶劑。在可能吸入揮發(fā)物的鼻腔和口腔應(yīng)用中較低水平的揮發(fā)物是特別重要 的。這些優(yōu)選的水性組合物通常不可燃，并且其閉杯閃點(diǎn)大于140 T (60°C)。添加不到4重量％的低級(jí)醇(C1-C4)不僅可以改善所述組合物的濕潤(rùn)性，還可以保持閃點(diǎn)高于140 °F(60°C)。閃點(diǎn)根據(jù)ASTM D3278-96的測(cè)試方法來(lái)測(cè)量。然而，對(duì)于施用到完整的皮膚上，可能有利的是包含低級(jí)醇如こ醇、異丙醇或正丙醇。眾所周知，這些醇有助于快速的微生物殺滅作用。對(duì)于這些應(yīng)用，醇和水之比以重量計(jì)優(yōu)選為至少60:40，更優(yōu)選為至少70:30。添加這些高濃度的醇也將減少該組合物的干燥時(shí)間。當(dāng)使用低級(jí)醇時(shí)，摻入表面活性劑(如上面較詳細(xì)論述的)可以是必須的或者可以不是必須的。在大多數(shù)情況下，減少或除去表面活性劑可能使涂覆有PSA的產(chǎn)品在干膜上有更好的附著力。對(duì)于包含單糖和/或糖醇的組合物的實(shí)施例，合適的溶媒包括其中單糖和/或糖醇是可溶的從而形成清澈透明溶液的溶媒，所述溶液在室溫下在光程長(zhǎng)為I厘米(cm)的比色皿中在550納米(nm)處的透光百分率大于85%。該測(cè)試溶液是少量抗微生物劑和任何增稠劑或成膜聚合物，以及表面活性劑和任何其他不溶性物質(zhì)(例如，填料或其他顆粒)的組合物。優(yōu)選的組合物是穩(wěn)定的，且在23°C下靜置2周后仍然是清澈的。因此，為確保單糖和/或糖醇的溶解度，在這些實(shí)施例中溶媒一般包括水、丙酮、醇(特別是(C1-C4)醇(即低級(jí)醇)，如こ醇、2-丙醇和正丙醇)或它們的混合物。優(yōu)選地，將糖或糖醇以低于溶解極限加入。溶媒可包括ー種或多種濕潤(rùn)劑如ニ醇，特別是聚亞烷基ニ醇(如聚こニ醇、聚丙ニ醇)。在某些實(shí)施例中，濕潤(rùn)劑(特別是聚亞烷基ニ醇)是水溶性的，這意指在光程長(zhǎng)為I厘米(cm)的比色皿中，在以5%加入至去離子水中并充分混合2小時(shí)后，在550nm處的透光百分率大于90%。在某些實(shí)施例中，聚亞烷基ニ醇的分子量小于2500道爾頓，優(yōu)選小于1500道爾頓，更優(yōu)選小于1000道爾頓。優(yōu)選的濕潤(rùn)劑型ニ醇(多元醇)的非限制性例子包括甘油、聚甘油、1,3-和1,4-丁ニ醇、丙ニ醇、ニ丙ニ醇、聚丙ニ醇、聚こニ醇、山梨糖醇、泛醇、葡萄糖酸鹽等，包括它們的多こ氧基化衍生物?？汕x的增稠劑和成膜聚合物
通常期望的是，向抗菌組合物中添加ー種或多種增稠劑，特別是聚合物增稠劑(其可以是成膜聚合物)和/或成膜聚合物，以改善親和性(如，耐受因暴露于血液和體液的洗脫)、改善涂覆有PSA的產(chǎn)品的附著力、増加粘度以防滴下等、降低組合物的粘性和/或減少儲(chǔ)存期間有效碘的損失。本發(fā)明的抗菌組合物的優(yōu)選聚合物增稠劑和/或成膜聚合物具有親和性，并且抵抗因長(zhǎng)時(shí)間暴露于流體(例如，水、鹽水和體液)造成的移除，并且在不需要有機(jī)溶劑的情況下就可以被容易并溫和地除去。本發(fā)明的某些皮膚抗菌組合物的抗去除效果在其干燥后特別好。這些組合物通常具有較低的粘度(如，小于lOOOcps)，優(yōu)選大于lOcps，并且具有分子量通常較低(例如，小于200，000道爾頓)的聚合物。然而，用于傷口和粘膜組織(例如，鼻部和前鼻孔中)時(shí)，消毒組合物具有較高的粘度以便所述組合物在組織(其往往是潮濕的)上保持較長(zhǎng)的時(shí)間以及防止流出和弄臟。這些組合物的粘度優(yōu)選超過(guò)IOOcps,更優(yōu)選超過(guò)500cps,甚至更優(yōu)選超過(guò)lOOOcps,甚至更優(yōu)選超過(guò)2000cps,并且甚至更優(yōu)選超過(guò)5000cps,并且甚至更優(yōu)選超過(guò)8000cps?？梢允褂靡韵碌囊环N或幾種物質(zhì)來(lái)增稠這些組合物
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a.聚合物增稠劑b.疏水改性的聚合物增稠劑c.聚合物/表面活性劑的組合d.乳化劑(包括蠟)e.無(wú)機(jī)膠態(tài)增稠劑用于局部皮膚抗菌劑(例如，術(shù)前和IV制劑)的聚合物增稠劑優(yōu)選的聚合物增稠劑(其可以是成膜劑)具有親水部分和疏水部分。特別優(yōu)選的聚合物增稠劑包括相對(duì)較高含量的全疏水単體。優(yōu)選的聚合物是相對(duì)疏水性的，以提供良好的親和性以及涂覆有PSA的產(chǎn)品的長(zhǎng)時(shí)間附著。以可聚合組合物的總重量計(jì)(優(yōu)選以聚合物的總重量計(jì))，特別優(yōu)選的聚合物用含量至少為50重量％，而且往往高達(dá)80重量％的疏水単體形成。如果需要的話，可使用疏水単體的多種組合。合適的疏水單體和親水單體的例子在美國(guó)專利No. 6，838，078中有所描述。聚合物增稠劑(其可以是成膜聚合物)可以是非離子型、陰離子型、陽(yáng)離子型或兩性離子型。它們也可以具有壓敏粘合劑性質(zhì)。這些聚合物包括合成聚合物和天然聚合物ニ者以及天然聚合物的衍生物。優(yōu)選的聚合物是陽(yáng)離子型的(特別是成膜聚合物)。令人驚奇的是，存在含有羥基酸(例如，檸檬酸、蘋果酸、酒石酸等)的多官能羧酸不會(huì)對(duì)陽(yáng)離子聚合物增稠劑的溶解度和穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。這是特別令人驚奇的是，因?yàn)轭A(yù)計(jì)向含有非常高濃度的陽(yáng)離子聚合物的組合物中加入這些酸將會(huì)導(dǎo)致聚合物由于(例如)離子交聯(lián)而形成沉淀。在某些實(shí)施例中，優(yōu)選的聚合物增稠劑是可以作為成膜聚合物陽(yáng)離子聚合物，特別是包括側(cè)鏈官能性胺基的那些。這些基團(tuán)的例子包括質(zhì)子化叔胺、季銨、胺氧化物以及它們的組合。優(yōu)選的這類聚合物在美國(guó)專利No. 6，838，078中有所描述。在某些實(shí)施例中，優(yōu)選的聚合物增稠劑是由含胺基單體制備的烯類聚合物。優(yōu)選的是，烯類聚合物的Tg至少為30°C，更優(yōu)選為至少50°C。ー種測(cè)量聚合物的Tg的方法可涉及在-100°C至+100°C的范圍內(nèi)，以每分鐘20°C的速率使用差示掃描量熱儀(DSC，例如PYRIS7系列熱分析儀，康乃狄克州謝爾頓鉬金埃爾默公司(Perkin-Elmer，Shelton, CN))。對(duì)于某些優(yōu)選的聚合物增稠劑，以可聚合組合物的總重量計(jì)(優(yōu)選以聚合物的總重量計(jì))，含胺基單體可以至少15重量％，更優(yōu)選至少20重量％，甚至更優(yōu)選至少25重量％，并且最優(yōu)選至少30重量％的量用于制備聚合物。以可聚合組合物的總重量計(jì)(優(yōu)選以聚合物的總重量計(jì))，用于制備聚合物的含胺基單體通常以不大于70重量％，優(yōu)選不大于65重量％，更優(yōu)選不大于60重量％,并且最優(yōu)選不大于55重量％的量使用。聚合物中所含胺基的當(dāng)量?jī)?yōu)選為至少300克聚合物/當(dāng)量胺基，更優(yōu)選為至少350克聚合物/當(dāng)量胺基，甚至更優(yōu)選為至少400克聚合物/當(dāng)量胺基，并且最優(yōu)選為至少500克聚合物/當(dāng)量胺基。聚合物中所含胺基的當(dāng)量?jī)?yōu)選不大于3000克聚合物/當(dāng)量胺基，更優(yōu)選不大于1500克聚合物/當(dāng)量胺基，甚至更優(yōu)選不大于1200克聚合物/當(dāng)量胺基，并且最優(yōu)選不大于950克聚合物/當(dāng)量胺基。聚合物增稠劑(其為成膜聚合物并且在室溫下是PSA)的例子包括基于側(cè)鏈官能性 胺基單體結(jié)合長(zhǎng)鏈烷基丙烯酸聚合物以及任選其他親水性単體的那些聚合物增稠劑。例如，以可聚合組合物的總重量計(jì)(優(yōu)選以聚合物的總重量計(jì))，作為PSA的特別有效的聚合物包含80%的丙烯酸2-こ基己酯和20%的甲基丙烯酸三甲基氨基こ酯氯化物。這類中的另ー種PSA聚合物包含75%的丙烯酸2-こ基己酷、25%的甲基丙烯酸三甲基氨基こ酯氯化物和5%的甲氧基聚こニ醇(9個(gè)亞こ基氧基單位)單丙烯酸酯，其可以商品名AM-90G購(gòu)自日本和歌山縣新中村化學(xué)エ業(yè)株式會(huì)社(Shin-Nakamura Chemicals, Wakayama City, Japan) 對(duì)于某些實(shí)施例,優(yōu)選的是,如實(shí)例中所述在23°C下用Brookfield LVT粘度計(jì)進(jìn)行測(cè)量吋，_在用于局部皮膚的本發(fā)明組合物的粘度不大于lOOOcps(優(yōu)選大于lOcps)。因此，如根據(jù)美國(guó)專利No. 7，147,873中的方法在四氫呋喃中所測(cè)量的，本發(fā)明組合物中的可用聚合物(優(yōu)選為成膜聚合物)的特性粘度優(yōu)選不大于0. 75，更優(yōu)選不大于0. 5。然而，為了確保足夠的親和性，如根據(jù)美國(guó)專利No. 7，147,873中的方法在四氫呋喃中所測(cè)量的，聚合物(優(yōu)選成膜聚合物)的特性粘度優(yōu)選為至少0. I。所述聚合物的分子量也優(yōu)選很低，以便組合物保持低的粘度以施用到該組合物將在其上變干的組織(如皮膚)上。優(yōu)選地，所述聚合物的分子量一般不大于350，000道爾頓，更優(yōu)選不大于250，000道爾頓，甚至更優(yōu)選不大于150，000道爾頓，并且最優(yōu)選不大于100，000道爾頓。在某些實(shí)施例中，以抗菌組合物的總重量計(jì)，一種或多種聚合物增稠劑和/或成膜聚合物(優(yōu)選親和性成膜聚合物增稠劑)在抗菌組合物中存在的總量為至少2重量％，優(yōu)選至少3重量％，并且更優(yōu)選至少5重量％。在某些實(shí)施例中，以抗菌組合物的總重量計(jì)，一種或多種聚合物增稠劑和/或成膜聚合物(優(yōu)選親和性成膜聚合物增稠劑)在抗菌組合物中存在的總量不大于10重量％，并且更優(yōu)選不大于8重量％?？扇芜x的ー種或多種聚合物增稠劑和/或成膜聚合物(優(yōu)選親和性成膜聚合物增稠劑)優(yōu)選以可提供親和性組合物的量存在。較高濃度的成膜聚合物表現(xiàn)出可有助于提高涂覆有PSA的產(chǎn)品的附著力。然而，在某些實(shí)施例中，由于不穩(wěn)定性(特別是在暴露在50°C以上的溫度吋)，較高濃度可能是不行的。優(yōu)選地，為了確保有足夠的親和性，成膜聚合物與羥基羧酸的重量比為至少0.25:1，優(yōu)選至少0.35:1，更優(yōu)選至少0.5:1，最優(yōu)選至少0. 70:1。粘膜和傷ロ組織防腐組合物的增稠如上面簡(jiǎn)單描述的，用干潮濕組織(例如，大多數(shù)粘膜和傷ロ組織)的組合物優(yōu)選被配制成具有較高的粘度。這些組合物在施用時(shí)可能不會(huì)變干，因此，使用較高粘度的組合物可能有助于所述組合物在組織上保持更長(zhǎng)的時(shí)間。例如，當(dāng)在鼻道中使用時(shí)，鼻纖毛將試圖將組合物從鼻道中排出以及排至咽喉下。類似地，當(dāng)在口腔或食道腔中使用吋，口腔分泌物往往會(huì)將所述組合物沖下咽喉。因此，可能有利的是增稠這些組合物，以便使所述抗菌劑在組織上保持更長(zhǎng)的時(shí)間以確保充分地抗菌?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的手段來(lái)增稠這些組合物，特別是使用以下的ー種或多種手段聚合物增稠劑、無(wú)機(jī)膠態(tài)增稠劑、疏水改性的聚合物增稠劑、聚合物/表面活性劑組合、乳化劑以及它們的組合。 合適的聚合物增稠劑數(shù)量眾多，并包括非離子型、陽(yáng)離子型、兩性離子型和陰離子型天然樹膠和改性天然樹膠。這些物質(zhì)包括可賦予組合物類似凝膠的粘度的那些聚合物，例如水溶性或膠態(tài)水溶性聚合物，如纖維素醚(如甲基纖維素、羥基丁基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥こ基こ基纖維素和羥こ基纖維素)、瓜耳膠、淀粉及淀粉衍生物、阿拉伯膠、黃蓍膠、半乳聚糖、長(zhǎng)豆角膠、瓜耳膠、刺梧桐樹膠、角叉菜膠、果膠、瓊脂、榲柏樹籽(榲梓子)、淀粉(大米、玉米、馬鈴薯、小麥)、藻類膠體(藻類提取物)、微生物聚合物(例如右旋糖、琥珀酰聚糖、普魯蘭)、淀粉基聚合物(例如羧甲基淀粉、甲基羥基丙基淀粉)、藻酸基聚合物(例如藻酸鈉、藻酸丙ニ醇酷)，以及它們的衍生物。纖維素和瓜耳膠的陽(yáng)離子衍生物是特別優(yōu)選的。本發(fā)明可用的是こ烯基聚合物例如聚こ烯醇、聚こ烯吡咯烷酮、直鏈和交聯(lián)的丙烯酸聚合物(例如，CTFA名為卡波姆的那些)、陽(yáng)離子聚合物(例如，聚季銨鹽4、10、24、32和37以及美國(guó)專利No. 6，582，711所公開的其他聚合物增稠劑)、聚丙烯酰胺、丙烯酰胺共聚物和聚こ烯亞胺。陽(yáng)離子型天然聚合物的衍生物可以是本發(fā)明的組合物可用的增稠劑。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，陽(yáng)離子改性纖維素聚合物能溶于水。已發(fā)現(xiàn)這些聚合物可用于本發(fā)明。最優(yōu)選的改性纖維素的產(chǎn)品可以商品名CELQUAT(新澤西州布里奇沃特國(guó)民淀粉與化學(xué)品公司(NationalStarch and Chemicals Corp.，Bridgewater, NJ))和 UCARE (新澤西州愛迪生愛美高公司(Amerchol Corporation, Edison, NJ))出售。CELQUAT為多こ氧基化纖維素和ニ甲基ニ稀丙基氯化銨的共聚物，美國(guó)化妝品香精和香料協(xié)會(huì)(Cosmetic, Toiletry and FragranceAssociation, CTFA)命名為聚季銨鹽_4?？梢允褂玫奶貏e合適類型的陽(yáng)離子多糖聚合物為陽(yáng)離子瓜耳膠衍生物，如瓜耳羥丙基三甲基氯化銨(可以商品名JAGUAR從羅納普朗克公司(Rhone-Poulenc)商購(gòu)獲得。也可以使用羥こ基纖維素的烷基改性季銨鹽和三甲基氯化銨取代的環(huán)氧化物。該聚合物符合CTFA命名聚季銨鹽24，并且是商購(gòu)自新澤西州愛迪生愛美高公司的QUATRISOFT LM-200?？扇苄跃酆衔?，特別是陽(yáng)離子合成聚合物也可以是可用的增稠劑?？捎糜诒景l(fā)明的合成陽(yáng)離子直鏈聚合物的陽(yáng)離子電荷密度優(yōu)選相當(dāng)高一般具有大于10重量％的陽(yáng)離子単體，優(yōu)選具有大于25重量％的陽(yáng)離子単體，并且更優(yōu)選具有大于50重量％的陽(yáng)離子單體。這可保證良好的化妝感，并且可實(shí)際上提高水溶性。一般來(lái)講，本發(fā)明可用的聚合物具有足以通常在低于5重量％的聚合物時(shí)就實(shí)現(xiàn)增稠的分子量，但分子量不要太高，否則洗劑/霜?jiǎng)?膏劑使人感覺(jué)粘滑和黏稠。盡管聚合物的組成將顯著地影響產(chǎn)生足夠增稠時(shí)的分子量，但是聚合物的分子量?jī)?yōu)選為至少150，000道爾頓，更優(yōu)選為至少250，000道爾頓，并且最優(yōu)選為至少500，000道爾頓。聚合物的分子量?jī)?yōu)選不大于3，000, 000道爾頓，并且更優(yōu)選不大于1，000, 000道爾頓。均聚物優(yōu)選用甲基丙烯酰氧基烷基三烷基銨鹽、丙烯酰氧基烷基三烷基銨鹽和/或季銨化的ニ烷基氨基烷基丙烯脒鹽制得。優(yōu)選地，聚合物是至少兩種選自下列物質(zhì)的單體的共聚物ニ燒基氣基燒基丙稀酸酷和甲基丙稀酸鹽、~■燒基~■稀丙基按鹽、丙稀酸胺基燒基ニ燒基鹽、甲基丙稀酸胺基燒基ニ燒基鹽和燒基味卩坐琳鐵鹽、N-こ烯基吡咯烷酮、N-こ烯基己內(nèi)酰胺、甲基こ烯基醚、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、苯こ烯、丙烯腈以及它們的組合。通常，這些鹽的抗衡離子優(yōu)選為F_、Cl_、Br_和CH3 (CH2)nSO4'其中n=0_4。許多季銨化程度不同的季銨共聚物可基于具有甲基、こ基或丙基側(cè)鏈的氨基丙烯酸酯的均聚物或共聚物來(lái)合成。這些單體也可以與其他非離子單體共聚，包括季銨丙烯酸均聚物，例如2-甲基丙烯酰氧基こ基三甲基氯化銨和2-甲基丙烯酰氧基こ基甲基ニこ基溴化銨的均聚物；以及季銨丙烯酸酯單體與水溶性單體的共聚物，例如Petrolite產(chǎn)品No. Q-0043，其是高分子量(4-5百萬(wàn)MW)的直鏈季銨丙烯酸酯和丙烯酰胺的專利共聚物?！ち愆`種可用的可溶性陽(yáng)離子聚合物是與聚丙烯腈嵌段結(jié)合的N，N-ニ甲氨基丙基-N-丙烯脒(其被硫酸ニこ酯季銨化)。這種嵌段共聚物可以商品名Hypan QT-100得自新澤西州帕特森萊寶康日化有限公司(Lipo Chemicals Inc.，Paterson, NJ)。其對(duì)增稠水性體系很有效并具有良好的化妝感。然而，這種聚合物原始樣品具有令人討厭的胺氣味。這種氣味可能可用合適的芳香劑掩味，但優(yōu)選在配制前除去(例如，用溶劑清洗法)，使得可提供無(wú)芳香劑的制劑。合適的陽(yáng)離子聚合物包括(例如)I-こ烯基-2-吡咯烷和I-こ烯基-3-甲基-味唑鎗鹽(如鹽酸鹽)的共聚物，在本行業(yè)中被美國(guó)化妝品香精和香料協(xié)會(huì)(CTFA)稱為聚季銨鹽-16。這種材料可以商品名LUVIQUAT ^nLUVIQUAT FC370)從新澤西州帕西波尼巴斯夫懷恩多特公司(BASF Wyandotte Corp. (Parsippany, NJ))商購(gòu)獲得；1_こ烯基_2_卩比咯燒和甲基丙烯酸ニ甲氨基こ酯的共聚物，在本行業(yè)(CTFA)中被稱為聚季銨鹽-11。這種材料可以商品名GAFQUAT從新澤西州,恩Gaf公司(Gaf Corp.，Wayne, NJ)商購(gòu)獲得；含陽(yáng)離子ニ烯丙基季銨的聚合物，包括(例如)ニ甲基ニ烯丙基氯化銨均聚物以及丙烯酰胺和ニ甲基ニ烯丙基氯化銨的共聚物，它們?cè)诒拘袠I(yè)(CTFA)中分別稱為聚季銨鹽6和聚季銨鹽7。優(yōu)選的天然或改性天然樹膠是陽(yáng)離子型或兩性離子型的。特別優(yōu)選的聚合物可以CELQUAT SC230M (聚季銨鹽10)得自新澤西州橋水市國(guó)民淀粉個(gè)人護(hù)理公司(Nationalbtarch Personal Care, Bridgewater, NJ)。作為另ー種選擇，可使用諸如美國(guó)專利No. 6，582，711公開的那些的交聯(lián)陽(yáng)離子聚合物。無(wú)機(jī)水不溶性的、但也許具有溶脹性的材料可以是本發(fā)明組合物可用的增稠劑。這些材料包括(但不限干)膨潤(rùn)土、硅酸鋁鎂鹽、合成鋰皂石、鋰蒙脫石、熱解法ニ氧化硅、沉淀ニ氧化硅、ニ氧化硅溶膠和其他ニ氧化硅顆粒以及無(wú)水硅酸等。疏水改性的聚合物增稠劑可以是本發(fā)明組合物可用的增稠劑。通常，它們是包含至少ー個(gè)C8或更長(zhǎng)的烷基或烯基的聚合物。這些聚合物在溶液中往往互相締合，通常被稱為締合型聚合物。締合型聚合物可用于本發(fā)明組合物的增稠體系。據(jù)信，這種聚合物增稠是由于疏水性側(cè)鏈的疏水性或范德華カ締合造成的。盡管這種締合型聚合物的分子量相對(duì)較低，但是其可形成粘性至膠凝狀溶液?？扇艿木酆衔锟赏ㄟ^(guò)加入長(zhǎng)鏈?zhǔn)杷曰鶊F(tuán)進(jìn)行改性。優(yōu)選類型的此類締合型聚合物是基于非離子烯鍵式不飽和單體，其中至少ー種共聚單體具有至少8個(gè)碳原子。例子是可以“NATR0S0L PLUS”得自亞跨龍公司(Aqualon)的鯨蠟基羥こ基纖維素，其利用締合機(jī)理來(lái)增強(qiáng)其所產(chǎn)生的粘度。鯨蠟基烷基的接枝側(cè)鏈可與鄰近的烷基疏水物締合。這些共聚體締合可顯著增加聚合物的增粘效率。在本發(fā)明的水醇體系中，如果用長(zhǎng)鏈?zhǔn)杷曰鶊F(tuán)代替鯨蠟基，共聚體締合可得以大大改善，因?yàn)镃16基不如更長(zhǎng)鏈的烷基那樣不可溶。例如，含有18-31個(gè)碳原子、優(yōu)選含有20-34個(gè)碳原子的烷基鏈在醇和水比為至少65:35的水醇溶劑體系中可提供特別理想的聚合物增稠劑。長(zhǎng)鏈烯基和芳烷基也是合適的。聚合物/表面活性劑組合也是本發(fā)明組合物可用的增稠劑。它們?cè)诿绹?guó)專利No. 5，908，619 中有詳細(xì)論述，以及Novel Gelling Agents Based on Polymer/Surfactant Systems (基于聚合物/表面活性劑體系的新型膠凝劑)，E. D. Goodard等人，J. Soc. Cosmet.Chem.(《化妝品化學(xué)家協(xié)會(huì)雜志》)，42，19-34 (1991年1/2月)公開了基于季聚合物與陰離子表面活性劑的用于全水性體系的聚合物/表面活性劑增稠劑體系。該增稠體系包括帶電聚合物與帶相反電荷的表面活性劑的復(fù)合物。這種復(fù)合物形成是由于聚合物和表面活性劑兩者上的可離子化基團(tuán)之間的反應(yīng)以在兩者上形成離子基團(tuán)，從而形成離子締合。優(yōu)選地，這種復(fù)合物形成是由于聚合物和表面活性劑上的可離子化基團(tuán)的酸堿反應(yīng)。例如，聚合物可具有酸性基團(tuán)或堿性基團(tuán)，當(dāng)與具有酸性基團(tuán)或堿性基團(tuán)的表面活性劑混合時(shí)，它們彼此中和，從而形成帶電物質(zhì)。然后，這些帶電物質(zhì)發(fā)生離子締合而形成復(fù)合物，該復(fù)合物構(gòu)成本發(fā)明水醇組合物中的增稠體系。帶電表面活性劑分子也可發(fā)生疏水締合，這是由于表面活性劑的疏水性區(qū)域而引起的。美國(guó)專利No. 5，908，619特別涉及利用水醇介質(zhì)的體系。這些相同的體系可適用于不需要利用可離子化的醇的水性體系，其包括能夠與可離子化的表面活性劑和/或其他聚合物分子的其他疏水性側(cè)鏈發(fā)生疏水締合的疏水性側(cè)鏈。合適的疏水性側(cè)鏈的例子包括具有至少8個(gè)碳原子、優(yōu)選至少12個(gè)碳原子、并且更優(yōu)選至少16個(gè)碳原子的烷基側(cè)鏈、聚苯こ烯側(cè)鏈(數(shù)均分子量通常為2，000至30，000)等等，以及它們的混合物。乳化劑和蠟也可以用來(lái)增稠本發(fā)明的組合物。這些體系往往會(huì)具有油相和水相，并形成穩(wěn)定的乳剤。雖然本發(fā)明的優(yōu)選組合物是碘穩(wěn)定的，但是包含某些乳化劑可提供儲(chǔ)存期間增強(qiáng)的化學(xué)穩(wěn)定性(如通過(guò)在40°C下6個(gè)月后有效碘的損失減少所表明的)。就含有上述抗微生物劑的兩相制劑而言，乳化劑和蠟增稠劑的用量將優(yōu)選為約3重量％(wt%)至約14重量％，更優(yōu)選為約5重量％至約10重量％，這取決于所用抗菌劑和其他表面活性劑的量。本文適用的乳化劑-增稠劑可包括聚こニ醇醚和脂肪醇的醚，例如非離子型乳化蠟(例如，得自禾大公司的P0LAWAX和P0LAWAXA31)，其含有與一種或多種こ氧基化醇聯(lián)合使用的烷基醇，例如鯨蠟醇和硬脂醇。聚氧こ烯(20)硬脂醇醚(BRIJ78，有利凱瑪)或聚氧こ烯(20)鯨蠟醇醚(BRIJ58，有利凱瑪)與鯨蠟醇或硬脂醇的混合物。BRIJ或兩種BRIJ的混合物與脂肪醇或兩種醇的混合物的比率應(yīng)在0. 6至3. 5、優(yōu)選I至3的范圍內(nèi)。其他合適的乳化劑體系包括CRODAPHOS CES (鯨蠟硬脂醇(和)ニ鯨蠟醇磷酸酯(和)鯨蠟醇聚醚(10)磷酸酯(美國(guó)禾大))、Incroquat Behenyl TMS(山箭基三甲基硫酸甲酯銨,鯨臘硬脂醇(美國(guó)禾大))、非離子型乳化劑(如聚氧こ烯油基醚)、PEG-40硬脂酸酷、鯨蠟硬脂醇聚醚_12(如漢高(Henkel)生產(chǎn)的EUMULGIN B-I)、鯨蠟硬脂醇聚醚-20 (如漢高生產(chǎn)的EUMULGIN B-2)、鯨蠟硬脂醇聚醚-30、Lanette 0 (由漢高生產(chǎn)；鯨蠟硬脂醇聚醚)、甘油硬脂酸酯(如漢高生產(chǎn)的CUTINA GMS),PEG-100硬脂酸酷、ARLACEL165 (甘油硬脂酸酯和PEG-100硬脂酸酯(有利凱瑪))、硬脂醇聚醚_2和硬脂醇聚醚-20，或它們的組合/混合物，以及陽(yáng)離子型乳化劑(如硬脂酰胺基丙基ニ甲胺和山?；谆蛩峒柞ヤ@，或它們的組合/混合物)。適用于本發(fā)明的洗劑或霜?jiǎng)┑牧愆`種乳化劑體系包括單硬脂酸甘油酯與聚氧こ烯脫水山梨糖醇棕櫚酸酯或硬脂酸酷，以及鯨蠟醇或硬脂醇的組合。例如，可用蓖麻油(4. 5-6%)、單硬脂酸甘油酯(4. 5-6%)、鯨蠟醇或硬脂醇(9-11%)和TWEEN60 (聚氧こ烯ー硬脂酸脫水山梨醇酯
2.7-3. 5%)制得水包油型霜?jiǎng)?在本發(fā)明的組合物中可使用增稠劑和/或成膜聚合物的多種組合。其他可任選的成分可能有利的是包含一種或多種其他(第二)抗微生物劑作為防腐劑和/或活性成分與碘組合。其他活性物質(zhì)可包括陽(yáng)離子型物質(zhì)，例如聚六亞甲基雙胍(PHMB，得自?shī)W麒化エ(Arch Biocides)的C0SM0CIL CQ)、氯己定鹽(例如葡萄糖酸氯己定、醋酸氯己定、節(jié)索氯銨、甲芐索氯銨、奧替尼啶、西吡氯銨等)，以及美國(guó)專利申請(qǐng)公開No. 2006/0051384中所公開的其他陽(yáng)離子型抗菌劑。可以添加天然油抗菌劑，如美國(guó)專利申請(qǐng)公開No. 2006/0051384中所公開的那些。此外，可能有利的是添加諸如美國(guó)專利申請(qǐng)公布No. 2005/0089539所描述的那些之類的抗微生物脂質(zhì)，盡管在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物不包含抗微生物脂質(zhì)。酚醛型抗微生物劑(例如三氯生、對(duì)氯間ニ甲苯酚和美國(guó)專利申請(qǐng)公布No. 2006/0052452所公開的其他抗微生物劑)可能也是可用的。還可能理想的是添加諸如尼泊金甲酷、尼泊金こ酷、尼泊金丙酯和尼泊金丁酷、2-苯氧基こ醇、こ內(nèi)酰脲、雙(羥甲基)咪唑烷基脲等之類的防腐剤。本發(fā)明的組合物可另外采用藥物組合物中常規(guī)使用的助劑組分，以其技術(shù)領(lǐng)域所確立的方式以及以其技術(shù)領(lǐng)域所確立的量使用。因此，例如，組合物可含有用于聯(lián)合療法的其他相容的藥學(xué)活性材料(例如，輔助的抗微生物劑、抗寄生蟲劑、止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或抗炎劑)，或可含有可用于本發(fā)明的以物理形式配制的多種劑型中的材料，例如賦形齊U、染料、芳香剤、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑、皮膚滲透促進(jìn)劑、防腐劑或抗氧化劑、香料、味道掩蔽劑、氣味掩蔽劑、抗炎劑、抗氧化劑、維生素、酶類、酶抑制劑、生長(zhǎng)因子，以及引起涼爽或溫?zé)岣杏X(jué)的感覺(jué)劑(如薄荷醇)等等。應(yīng)用及用涂本發(fā)明的組合物優(yōu)選以即用型濃度提供(即，可直接施加至組織上)。組合物也可制備成在使用前進(jìn)行稀釋的濃縮物。例如，設(shè)想了要求水與濃縮物按份數(shù)的稀釋比為0.5:1至3:1的濃縮物。濃縮物的上限值受較高濃度下各種組分的溶解性和相容性的限制。本發(fā)明的組合物可使用任何合適的裝置施加至皮膚或粘膜表面(鼻孔、尿道、陰道等)。通常地，將用于在預(yù)期部位上擦拭組合物的某一類型的吸收性材料(如紗布、發(fā)泡海綿、非織造織物、棉織品、棉簽或棉球等)用該組合物浸潰。使用具有優(yōu)異潤(rùn)濕性的極高活性組合物(如，較高醇含量的制劑)，單次使用制劑即可完全滿足需要。然而，在大多數(shù)情況下，據(jù)信，有利的是將浸濕的吸收性材料在皮膚上擦拭若干次，優(yōu)選以多個(gè)方向擦拭，以便徹底潤(rùn)濕皮膚并確保良好地覆蓋皮膚更細(xì)微的部分。然而，一般來(lái)講，不需要如現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品所推薦的大量擦洗，因?yàn)楦邼舛鹊挠袡C(jī)緩沖劑導(dǎo)致了增強(qiáng)的活性。例如，BETADINE外科擦洗液的制造商(康乃狄克州諾沃克曼地-弗雷德里克公司(Purdue FrederickCompany, Norwalk, CT))規(guī)定使用者需要徹底擦洗5分鐘。本發(fā)明的組合物所需的擦洗時(shí)間短于約60秒，優(yōu)選短于約45秒，最優(yōu)選短于約30秒，然后等待2分鐘而不用吸干。然而，為了保持嚴(yán)格無(wú)菌，術(shù)前患者皮膚制劑的施用者將優(yōu)選在建議的切ロ部位開始，然后向外處理，從而防止“臟的”涂敷物回到切ロ部位。本發(fā)明的某些組合物可隨著使用者向外處理按簡(jiǎn)單的重疊運(yùn)動(dòng)在皮膚上擦拭，注意覆蓋每個(gè)點(diǎn)至少兩或三次，使得基本上不需要用力擦洗。實(shí)M·
通過(guò)以下實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明了本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)，但是這些實(shí)例中敘述的特定材料及其用量、以及其他條件和細(xì)節(jié)不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明進(jìn)行不當(dāng)限制。除非另外指明，否則所有的份數(shù)和百分比均按重量計(jì)。表I :鉬分
權(quán)利要求
1.一種組織防腐組合物，其包含 抗微生物劑，所述抗微生物劑選自碘(I2)、碘遞體以及它們的組合，其中所述抗微生物劑以足以提供0. I重量％至2重量％的可用碘濃度的濃度存在； 羥基羧酸，所述羥基羧酸以至少2. 5重量％的濃度存在； 氧化胺；和 碘化物鹽，所述碘化物鹽以至少2. 0重量％的濃度存在，其中所述組合物為即用型的。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組織防腐組合物，其中所述組合物為碘穩(wěn)定的。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組織防腐組合物，其中所述組合物為物理穩(wěn)定的。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組織防腐組合物，所述組織防腐組合物在40°C下儲(chǔ)存約6個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出的有效碘降低不超過(guò)5重量％。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組織防腐組合物，其中所述羥基羧酸以大于5重量％的量存在。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組織防腐組合物，其中所述氧化胺以0.25重量％至I. 5重量％的濃度存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的組織防腐組合物，其中所述碘化物鹽以不超過(guò)10重量％的量存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組織防腐組合物，其包含碘遞體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組織防腐組合物，其中所述碘遞體為聚こ烯吡咯烷酮碘。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組織防腐組合物，其還包含單糖、糖醇或它們的組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組織防腐組合物，其中所述組合物包含木糖醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組織防腐組合物，其中所述單糖、糖醇或它們的組合以大于5重量％的濃度存在。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組織防腐組合物，其還包含表面活性剤。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組織防腐組合物，其中所述表面活性劑包含陰離子表面活性劑、兩性表面活性剤、非離子表面活性剤、兩性離子表面活性劑或它們的組合。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組織防腐剤，其中所述陰離子表面活性劑包含磷酸鹽、膦酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽或它們的組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組織防腐組合物，其還包含溶媒，其中所述溶媒包含水。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組織防腐組合物，其中所述溶媒還包含分子量小于1500的聚こニ醇。
18.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組織防腐組合物，其還包含增稠劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組織防腐組合物，其中所述增稠劑為陽(yáng)離子聚合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組織防腐組合物，其中所述陽(yáng)離子聚合物為纖維素衍生物。
21.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組織防腐組合物，其還包含乳化剤。
22.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組織防腐組合物，采用ASTM測(cè)試方法E1173-93并用在所述組合物中浸泡過(guò)的紗布用適度壓力擦洗30秒，其可將干燥的人體皮膚部位上的正常皮膚菌群在2分鐘內(nèi)降低至少I個(gè)log。
23.—種組織防腐組合物，其包含抗微生物劑，所述抗微生物劑選自碘(I2)、碘遞體以及它們的組合，其中所述抗微生物劑以足以提供0. I重量％至2重量％的可用碘濃度的濃度存在； 單糖、糖醇或它們的組合； 表面活性劑； 水； 增稠劑； 羥基羧酸，所述羥基羧酸以大于I. 0重量％的濃度存在； 氧化胺； 和碘化物鹽，所述碘化物鹽以大于2. 0重量％的濃度存在，其中所述組合物為即用型的并且其中所述組合物是碘穩(wěn)定的。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組織防腐剤，其中所述表面活性劑為陰離子表面活性剤、兩性離子表面活性劑或它們的組合。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的組織防腐剤，其中所述陰離子表面活性劑為磷酸鹽、膦酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽或它們的組合。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組織防腐組合物，其包含碘遞體。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的組織防腐組合物，其中所述碘遞體為聚こ烯吡咯烷酮碘。
28.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組織防腐組合物，其還包含分子量小于1500的聚こニ醇。
29.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組織防腐組合物，其中所述增稠劑為陽(yáng)離子聚合物、非離子聚合物或締合聚合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的組織防腐組合物，其中所述陽(yáng)離子聚合物為纖維素衍生物。
31.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組織防腐組合物，其中所述氧化胺以0.25重量％至I. 5重量％的濃度存在。
32.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組織防腐組合物，其中所述碘化物鹽以2.0重量％至10重量％的濃度存在。
33.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組織防腐剤，其還包含乳化剤。
34.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組織防腐組合物，其包含木糖醇。
35.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組織防腐組合物，其中所述單糖、糖醇或它們的組合以大于5重量％的濃度存在。
36.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組織防腐組合物，所述組織防腐組合物在40°C下儲(chǔ)存約6個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出的有效碘降低不超過(guò)5重量％。
37.一種對(duì)受試者的鼻道進(jìn)行去細(xì)菌定植的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求I或23所述的組合物施用至所述受試者的所述鼻道。
38.一種對(duì)受試者的組織進(jìn)行消毒的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求I或23所述的組合物施用至所述受試者的所述組織。
39.一種穩(wěn)定包含碘遞體和羥基羧酸的組織防腐組合物的方法，所述方法包括 提供組織防腐組合物，其包含抗微生物劑，所述抗微生物劑選自碘(12)、碘遞體以及它們的組合，其中所述抗微生物劑以足以提供0. I重量％至2重量％的可用碘濃度的濃度存在；和羥基羧酸；提供氧化胺和碘化物鹽； 將所述氧化胺和所述碘化物鹽與所述組織防腐組合物混合以形成穩(wěn)定的組合物，其中所述氧化胺以0. 25重量％至I. 5重量％的總濃度存在于所述穩(wěn)定的組合物中，和所述碘化物鹽以約I. 5重量％至10重量％的總濃度存在于所述穩(wěn)定的組合物中。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述組織防腐組合物包含碘遞體。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述碘遞體為聚こ烯吡咯烷酮碘。
42.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述羥基羧酸以大于2.5重量％的濃度存在，并且其中所述組合物為即用型的。
43.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，前提條件是所述羥基羧酸不是羥基こ酸或檸檬酸。
44.一種組織防腐組合物，其包含 抗微生物劑，所述抗微生物劑選自碘(I2)、碘遞體以及它們的組合，其中所述抗微生物劑以足以提供0. I重量％至2重量％的可用碘濃度的濃度存在； 羥基羧酸，前提條件是所述羥基羧酸不是羥基こ酸或檸檬酸； 氧化胺；和 碘化物鹽，所述碘化物鹽以至少2. 0重量％的濃度存在，其中所述組合物為碘穩(wěn)定的。
全文摘要
本發(fā)明提供了改善包含元素碘和某些羥基羧酸的抗菌組合物的穩(wěn)定性的方法，以及適用于鼻部和前鼻孔的穩(wěn)定即用型抗菌組合物。
文檔編號(hào)A61K33/18GK102970995SQ201080067884
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2010年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月29日
發(fā)明者馬修·T·斯科爾茨, 凱文·D·蘭格雷布, 凱蒂·F·瓦拉斯琴 申請(qǐng)人:3M創(chuàng)新有限公司