專(zhuān)利名稱(chēng)：治療囊性纖維化和其他慢性疾病的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療囊性纖維化( CF)和其他慢性疾病的組合物，制備所述組合物的方法和使用所述組合物用于治療CF和其他慢性疾病的方法，包括涉及調(diào)節(jié)穿過(guò)上皮細(xì)胞膜的流體體積的慢性疾病。
背景技術(shù)：
囊性纖維化(CF)在美國(guó)是一種影響大約30，000兒童和成年人并且在歐洲影響大約30，000兒童和成年人的隱性遺傳疾病。盡管在治療CF方面已經(jīng)取得了進(jìn)展，但是無(wú)法治愈。CF因編碼負(fù)責(zé)有助于調(diào)節(jié)各種組織中鹽和水吸收和分泌的上皮氯離子通道的囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)基因中的突變導(dǎo)致。稱(chēng)作增加CFTR通道開(kāi)放可能性的增強(qiáng)劑的小分子藥物代表治療CF的一種潛在治療策略。這一類(lèi)型的增強(qiáng)劑公開(kāi)在W02006/002421中，將其公開(kāi)內(nèi)容完整引入本文參考。另一種潛在的治療策略涉及已知為CF校正劑的小分子藥物，其增加CFTR通道的數(shù)目和功能。這一類(lèi)型的校正劑公開(kāi)在W02005/075435,將其公開(kāi)內(nèi)容完整引入本文參考。特別地，CFTR是在多種細(xì)胞類(lèi)型(包括吸收和分泌上皮細(xì)胞)中表達(dá)的cAMP/ATP-介導(dǎo)的陰離子通道，其中它調(diào)節(jié)跨膜的陰離子流通，并調(diào)節(jié)其他離子通道和蛋白質(zhì)的活性。在上皮細(xì)胞中，CFTR的正常功能對(duì)于維持包括呼吸和消化組織在內(nèi)的整個(gè)身體的電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)是非常關(guān)鍵的。CFTR是由約1480個(gè)氨基酸構(gòu)成的，這些氨基酸編碼由跨膜區(qū)的串聯(lián)重復(fù)體構(gòu)成的蛋白質(zhì)，每個(gè)重復(fù)體包含6個(gè)跨膜螺旋和I個(gè)核苷酸結(jié)合域。2個(gè)跨膜區(qū)通過(guò)一個(gè)具有多個(gè)磷酸化位點(diǎn)的大的、極性的、調(diào)節(jié)性(R)-域相連，所述磷酸化位點(diǎn)調(diào)節(jié)通道活性和細(xì)胞運(yùn)輸。已經(jīng)鑒定出了編碼CFTR的基因并測(cè)定了其序列(參見(jiàn)Gregory，R.J.等人，(1990)Nature 347 382-386 ；Rich, D. P.等人，(1990)Nature 347:358-362)，(Riordan,J.R.等人，(1989) Science 245:1066-1073)。這個(gè)基因的缺陷引起CFTR突變，導(dǎo)致囊性纖維化(“CF”)，是人體最常致命的遺傳性疾病。在美國(guó)，囊性纖維化影響約2，500分之一的嬰兒。在一般的美國(guó)人口中，高達(dá)I千萬(wàn)的人攜帶單獨(dú)I個(gè)這樣的缺陷基因，但沒(méi)有明顯的不良效果。與此不同的是，攜帶2個(gè)與CF有關(guān)的基因的個(gè)體會(huì)發(fā)生CF的致虛弱和致命作用，包括慢性肺疾病。在患CF的患者中，在呼吸上皮中內(nèi)源性表達(dá)的CFTR突變導(dǎo)致頂膜的陰離子分泌減少，使離子和液體轉(zhuǎn)運(yùn)失衡。所導(dǎo)致的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)的減少使得CF患者的肺粘液蓄積增加并伴隨最終導(dǎo)致死亡的微生物感染。除了呼吸性疾病，CF患者典型地具有胃腸方面的問(wèn)題和胰腺功能不全，如果不治療的話，會(huì)導(dǎo)致死亡。此外，大部分患有囊性纖維化的男性都不能生育，而患囊性纖維化的女性則生育力降低。與2個(gè)和CF有關(guān)的基因所帶來(lái)的嚴(yán)重后果不同的是，攜帶有I個(gè)與CF有關(guān)的基因的個(gè)體顯示出對(duì)霍亂和腹瀉導(dǎo)致的脫水的抵抗力增強(qiáng)一可能解釋了 CF基因在這個(gè)人群中的相對(duì)高頻率出現(xiàn)。CF染色體的CFTR基因的序列分析顯示了很多導(dǎo)致疾病的突變。(Cutting,G. R.等人，(1990)Nature 346 :366_369 ；Dean, Μ.等人，(1990)Cell 61 863 870 ;和 Kerem，B-S.等人，(1989) Science 245 :1073-1080 ;Kerem，B-S 等人，(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. US87 :8447-8451)。迄今為止，已經(jīng)鑒定出了 1000種以上的引起疾病的CF基因突變(http://www. genet, sickkids. on . ca/cftr/app)。最常見(jiàn)的突變是在CFTR氨基酸序列的508位上苯丙氨酸的缺失，一般稱(chēng)作AF508-CFTR。這種突變?cè)诩s70%的囊性纖維化病例中都會(huì)發(fā)生，與嚴(yán)重的疾病有關(guān)。AF508-CFTR中第508位殘基的缺失妨礙了初生蛋白的正確折疊。這導(dǎo)致該突變蛋白不能退出ER，和通過(guò)質(zhì)膜。結(jié)果，膜中存在的通道數(shù)量遠(yuǎn)小于表達(dá)野生型CFTR的細(xì)胞中所觀察到的數(shù)量。除了運(yùn)輸受損，該突變導(dǎo)致通道門(mén)控缺陷。這樣加起來(lái)，膜中通道數(shù)量減少和門(mén)控缺陷導(dǎo)致通過(guò)上皮的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)減少，導(dǎo)致離子和液體轉(zhuǎn)運(yùn)出現(xiàn)缺陷。(Quinton, P. Μ. (1990), FASEB J. 4 :2709_2727)。但是，研究已經(jīng)顯示出，盡管比野生型 CFTR少，膜中 AF508-CFTR 的數(shù)量減少是有用的。(Dalemans 等人，(1991)，NatureLond. 354 526-528 ；Denning 等人，出處同前；Pasyk 和 Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270 12347-50)。除了 AF508-CFTR，導(dǎo)致運(yùn)輸、合成和/或通道門(mén)控缺陷的其他的引起疾病的CFTR突變可以被向上或向下調(diào)節(jié)，以改變陰離子分泌并改變疾病進(jìn)程和/或嚴(yán)重性。盡管除了陰離子外CFTR還轉(zhuǎn)運(yùn)多種分子，但是顯然，這種作用(轉(zhuǎn)運(yùn)陰離子)代表了跨上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)離子和水的重要機(jī)制中的一個(gè)要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl7K+共轉(zhuǎn)運(yùn)體、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側(cè)膜K+通道，它們負(fù)責(zé)將氯離子吸收到細(xì)胞中。這些要素一起運(yùn)作，以通過(guò)它們?cè)诩?xì)胞中的選擇性表達(dá)和定位實(shí)現(xiàn)跨上皮細(xì)胞的定向轉(zhuǎn)運(yùn)。通過(guò)存在于頂膜上的ENaC和CFTR與在細(xì)胞的基底外側(cè)表面上表達(dá)的Na+-K+-ATP酶泵和cr通道之間的協(xié)調(diào)性活性，發(fā)生了氯離子的吸收。氯離子從腔側(cè)的繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的氯離子蓄積，接著被動(dòng)地通過(guò)Cl—通道離開(kāi)細(xì)胞，導(dǎo)致矢量轉(zhuǎn)運(yùn)?；淄鈧?cè)表面上的Na+/2C17K+共轉(zhuǎn)運(yùn)體、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側(cè)膜K+通道和腔側(cè)上的CFTR的排列，通過(guò)腔側(cè)上的CFTR來(lái)協(xié)調(diào)氯離子的分泌。由于水可能從不自己主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，因此它依靠鈉和氯離子的總體流量產(chǎn)生的微小的跨上皮滲透梯度流過(guò)上皮。如上討論，據(jù)認(rèn)為，AF508-CFTR中508殘基的缺失會(huì)妨礙初生蛋白正確折疊，導(dǎo)致該突變蛋白不能退出ER，并通過(guò)質(zhì)膜。結(jié)果，質(zhì)膜中存在的成熟蛋白量不足，上皮組織內(nèi)的氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)顯著減少。事實(shí)上，經(jīng)由ER機(jī)制加工CF調(diào)節(jié)劑的ER缺陷的這種細(xì)胞現(xiàn)象已經(jīng)顯示出，其不僅是CF疾病的潛在基礎(chǔ)，也是范圍廣泛的其他獨(dú)立和遺傳疾病的潛在基礎(chǔ)。需要使用這樣的包含至少一種CF調(diào)節(jié)劑活性的調(diào)節(jié)劑和至少一種ENaC活性抑制劑的組合組合物治療CF調(diào)節(jié)劑/ENaC介導(dǎo)的疾病的方法。需要在哺乳動(dòng)物的離體細(xì)胞膜中調(diào)節(jié)CF調(diào)節(jié)劑活性和/或ENaC活性的方法。
需要CFTR活性的調(diào)節(jié)劑，其可以用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的細(xì)胞膜中的CFTR的活性。需要使用這樣的CF活性調(diào)節(jié)劑治療CFTR-介導(dǎo)的疾病的方法。需要使用這樣的調(diào)節(jié)劑，尤其是ENaC活性抑制劑治療ENaC-介導(dǎo)的疾病的方法。需要在哺乳動(dòng)物的離體細(xì)胞膜中調(diào)節(jié)CFTR活性的方法。
概述這些和其他需求通過(guò)本發(fā)明得到滿(mǎn)足，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述組合物包含式I、II或III的化合物和ENaC抑制劑，其中式I的化合物為
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包含 A.上皮鈉通道(ENaC)抑制劑；和 B.如下I、II或III中的至少一種 I.式I的化合物
2.權(quán)利要求I的藥物組合物，包含上皮鈉通道抑制劑和式I的化合物。
3.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的藥物組合物，其中式I的化合物中WRw2和WRw4各自獨(dú)立地選自CN，CF3,鹵素，C2_6直鏈或支鏈烷基，C3_12元脂環(huán)族基團(tuán)或苯基，其中所述WRw2和WRw4獨(dú)立且任選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自-OR'，-CF3, -OCF3, -SCF3,鹵素，-COOR'，-COR'，-0(CH2)2N(R' )2,-0(CH2)N(R; )2,-C0N(R/ L-(CH2)2OR'，-(CH2)OR'，任選取代的苯基，_N(R' )2，-NC(O)OR' , -NC(O)Ri，-(CH2)2N(Ri )2 或 _(CH2)N(R' )2 ;且WRw5 選自氫，-OCF3, -CF3, -0H，-OCH3, -NH2, -CN, -NHR'，-N(R' )2, -NHC (O) , -NHC(O)OR'，-NHSO2R'，-CH2OH, -C (O) OR'，-SO2NHR'或-CH2NHC (0) 0- (R')。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的藥物組合物，其中式I的化合物中WRw2和WRw4各自獨(dú)立地選自-CN，-CF3, C2_6直鏈或支鏈烷基，C3_12元脂環(huán)族基團(tuán)或苯基，其中所述WRw2和WRw4各自獨(dú)立且任選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自-OR'，-CF3, -OCF3, -SCF3,鹵素，-COOR'，-COR'，-0(CH2)2N(R' )2,-0(CH2)N(R; )2,-C0N(R/ L-(CH2)2OR'，-(CH2)OR'，任選取代的苯基，_N(R' )2，-NC(O)OR' , -NC(O)Ri，-(CH2)2N(Ri )2 或 _(CH2)N(R' )2 ;且WRw5 選自-0H，-CN, -NHR'，-N (R' ) 2，-NHC (O) R'，-NHC (O) OR'，-NHSO2R'，-CH2OH, -C (O)OR'，-SO2NHR'或-CH2NHC (O) O- (R')。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中式I的化合物中WRw2為苯基環(huán)，其任選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自-OR'，-CF3,-OCF3,-SR'，-S(O)R'，-SO2R' ,-SCF3,鹵素，-CN,-COOR' , -COR; , -0(CH2)2N(R/ )2, -O(CH2)N(R; )2, -C0N(R/ L-(CH2)2OR'，-(CH2)OR'，-CH2CN,任選取代的苯基或苯氧基，-N(R' )2，-NR' C(O)OR'，-NR' C(O)R'，-(CH2)2N(R' )2或-(CH2)N(R' )2 ;WRw4 為 C2_6 直鏈或支鏈烷基；且 WRw5 為-0H。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的藥物組合物，其中式I的化合物中WRw2和WRw4各自獨(dú)立地為-CF3, -CN或C2_6直鏈或支鏈烷基。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的藥物組合物，其中式I的化合物中WRw2和WRw4各自為C2_6直鏈或支鏈烷基，其任選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自-OR'，-CF3 ,-OCF3 ,-SR' ,-S(O)R'，-SO2R'，-SCF3,鹵素，-CN,-COOR'，-COR' , -O (CH2)2N(R/ )2,-O(CH2)N(Ri )2,-C0N(R/ )2，_(CH2)2OR'，-(CH2)OR'，-CH2CN,任選取代的苯基或苯氧基，-N(R' )2，-NR' C(O)OR1，-NR' C(O)R'，-(CH2)2N(R, )2 或-(CH2)N(R' )2。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的藥物組合物，其中式I的化合物中WRw2和WRw4各自獨(dú)立地選自任選取代的正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，1，I- 二甲基-2-羥基乙基，I, I- 二甲基-2-(乙氧基擬基)-乙基，I, I- 二甲基-3-(叔丁氧擬基-氨基)丙基或正戍基。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的藥物組合物，其中式I的化合物中WRw5選自-CN，-NHR'，-N(R' )2，-CH2N(R' )2, -NHC(O)，-NHC(O)OR' , -OH, C(0)0R/ 或-SO2NHR'。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的藥物組合物，其中式I的化合物中WRw5選自-CN，-MKCV6烷基)，-N((V6 烷基)2，-NHC(O) (C卜6 烷基)，-CH2NHC(O) O(C1^6 烷基)，-NHC(O) O(C1^6 烷基)，-0H, -O ((V6 烷基)，-C (O) O ((V6 烷基)，-CH2O ((V6 烷基)或-SO2NH2。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的藥物組合物，其中式I的化合物中WRw5選自-0H，-CH2OH, -NHC (O) OMe，-NHC (O) OE t，_CN，-CH2NHC (O) O (叔丁基)，-C (O) OMe 或-SO2NH2。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的藥物組合物,其中式I的化合物中 a.WRff2為C2_6直鏈或支鏈烷基； b.WRff4為C2_6直鏈或支鏈烷基或單環(huán)或雙環(huán)脂族基團(tuán)；和c.WRff5 選自-CN，-NH ((V6 烷基)，-N (C1^6 烷基)2，-NHC (O) (C1^6 烷基)，-NHC (O) O (C1^6 烷基)，-CH2C (O) O (C1^6 烷基)，-0H, -O (C1^6 烷基)，-C (O) O (C1^6 烷基)或-SO2NH2。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的藥物組合物，其中式I的化合物中 a.WRff2為C2_6烷基，-CF3, -CN或苯基，其任選地被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自Cp4烷基，-ο((ν4烷基)或鹵素； b.WRff4為-CF3, C2_6烷基，或C6_1(l脂環(huán)族基團(tuán)；且c.WRff5 為-0H，-NH ((V6 烷基)或-N (C1^6 烷基)2。
14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的藥物組合物，其中式I的化合物中WRw2為叔丁基。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的藥物組合物，其中式I的化合物中WRw4為叔丁基。
16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的藥物組合物，其中式I的化合物中WRw5為-0H。
17.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的藥物組合物，其中式I的化合物包括化合物I:
18.權(quán)利要求I的藥物組合物，包含上皮鈉通道抑制劑和式II的化合物，
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中式II的化合物包括化合物2
20.權(quán)利要求I的藥物組合物，包含上皮鈉通道抑制劑和式III的化合物，
21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中式III的化合物包括化合物3
22.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述ENaC抑制劑選自阿米洛利，芐基阿米洛利，二甲基-阿米洛利，得自 PCT/EP2006/003387 ；PCT/EP2006/012314 和 PCT/EP2006/012320的ENaC抑制劑化合物，一種式IV的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述ENaC抑制劑為阿米洛利。
24.藥物組合物，包含化合物I、化合物2或化合物3中的至少一種，和式IV的化合物中的至少一種，
25.藥物組合物，包含表I的A欄、B欄和C欄的至少一種組分，和表I的D欄的至少一種組分
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中A欄組分為化合物I，B欄組分為化合物2，C欄組分為化合物3并且D欄組分為式IV的化合物。
27.權(quán)利要求25-26任一項(xiàng)的藥物組合物，包含化合物I和式IV的化合物。
28.權(quán)利要求25-27任一項(xiàng)的藥物組合物，包含化合物2和式IV的化合物。
29.權(quán)利要求25-28任一項(xiàng)的藥物組合物，包含化合物3和式IV的化合物。
30.治療人CFTR介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予人有效量的權(quán)利要求1-29任一項(xiàng)的藥物組合物。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述CFTR介導(dǎo)的疾病選自囊性纖維化，哮喘，吸煙誘發(fā)的COPD,慢性支氣管炎，鼻竇炎，便秘，胰腺炎，胰腺功能不全，先天性雙側(cè)輸精管缺失(CBAVD)導(dǎo)致的男性不育癥，輕度肺疾病，特發(fā)性胰腺炎，變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病(ABPA)，肝疾病，遺傳性肺氣腫，遺傳性血色病，凝血-纖溶缺陷，例如蛋白質(zhì)C缺乏癥，I型遺傳性血管性水腫，脂質(zhì)加工缺陷，例如家族性高膽固醇血癥，I型乳糜微粒血癥，無(wú)β脂蛋白血癥、溶酶體貯積癥，例如I-細(xì)胞病/假性胡爾勒綜合征，粘多糖癥，?；舴虿?泰-薩病，克-納綜合征II型，多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥，糖尿病，拉倫侏儒癥，髓過(guò)氧化物酶缺乏癥，原發(fā)性甲狀旁腺功能減退，黑素瘤，聚糖病CDG I型，先天性甲狀腺功能亢進(jìn)癥，成骨不全，遺傳性低纖維蛋白原血癥，ACT缺乏癥，尿崩癥(DI)，神經(jīng)生長(zhǎng)性DI，腎性DI，夏-馬-圖綜合征，佩-梅病，神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病，帕金森病，肌萎縮性側(cè)索硬化，進(jìn)行性核上性麻痹，匹克病，若干聚谷氨酰胺神經(jīng)性障礙，例如亨廷頓病，I型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，脊髓延髓肌肉萎縮癥，齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮，和肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良，以及海綿狀腦病，例如遺傳性克-雅病(由朊病毒蛋白加工缺陷導(dǎo)致)，法布里病，格-斯-施綜合征，C0PD，干眼病，或斯耶格倫病，骨質(zhì)疏松癥，骨質(zhì)減少，骨愈合和骨生長(zhǎng)(包括骨修復(fù)、骨再生、減少骨質(zhì)吸收和增加骨沉積)，戈勒姆綜合征，氯化物通道病變，例如先天性肌強(qiáng)直(Thomson和Becker型)，III型巴特綜合征,登特病/驚跳病(hyperekplexia),癲癇癥,驚跳病，溶酶體貯積癥，安格曼綜合征和原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(PCD)，即纖毛結(jié)構(gòu)和/或功能遺傳障礙的術(shù)語(yǔ)，包括具有左右轉(zhuǎn)位的PCD (也稱(chēng)作卡特金納綜合征)，不具有左右轉(zhuǎn)位的P⑶和纖毛發(fā)育不良。
32.權(quán)利要求30-31任一項(xiàng)的方法，其中所述CFTR介導(dǎo)的疾病為囊性纖維化，C0PD，肺氣腫或骨質(zhì)疏松癥。
33.權(quán)利要求30-32任一項(xiàng)的方法，其中所述CFTR介導(dǎo)的疾病為囊性纖維化。
34.權(quán)利要求30-33任一項(xiàng)的方法，其中所述患者具有以下人類(lèi)CFTR突變中的一種或多種:AF508，R117H 和 G551D。
35.權(quán)利要求30-34任一項(xiàng)的方法，其中所述方法包括在具有人類(lèi)CFTRAF508突變的患者中治療囊性纖維化或減輕其嚴(yán)重性。
36.權(quán)利要求30-35任一項(xiàng)的方法，其中所述方法包括在具有人類(lèi)CFTRG551D突變的患者中治療囊性纖維化或減輕其嚴(yán)重性。
37.權(quán)利要求30-36任一項(xiàng)的方法，所述方法包括在至少一個(gè)等位基因上具有人類(lèi)CFTR AF508突變的患者中治療囊性纖維化或減輕其嚴(yán)重性。
38.權(quán)利要求30-37任一項(xiàng)的方法，所述方法包括在兩個(gè)等位基因上具有人類(lèi)CFTRΔ F508突變的患者中治療囊性纖維化或減輕其嚴(yán)重性。
39.權(quán)利要求30-38任一項(xiàng)的方法，所述方法包括在至少一個(gè)等位基因上具有人類(lèi)CFTR G551D突變的患者中治療囊性纖維化或減輕其嚴(yán)重性。
40.權(quán)利要求30-39任一項(xiàng)的方法，所述方法包括在兩個(gè)等位基因上具有人類(lèi)CFTRG55ID突變的患者中治療囊性纖維化或減輕其嚴(yán)重性。
41.試劑盒，包括藥物組合物，所述藥物組合物包含表I的A欄、B欄和C欄中的至少一種化合物，和表I的D欄中的至少一種化合物。
42.權(quán)利要求41的試劑盒，其中所述試劑盒包含化合物I和式IV的化合物。
43.權(quán)利要求42的試劑盒，其中所述試劑盒包含化合物2和式IV的化合物。
44.權(quán)利要求43的試劑盒，其中所述試劑盒包含化合物3和式IV的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含與至少一種式I、II或III的化合物組合的上皮鈉通道活性抑制劑的藥物組合物。本發(fā)明還涉及其固體形式和藥物制劑和使用所述組合物治療CFTR介導(dǎo)的疾病，尤其是使用該藥物組合組合物治療囊性纖維化的方法。
文檔編號(hào)A61P43/00GK102665715SQ201080057887
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月22日
發(fā)明者F·F·范古爾, W·L·伯頓 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司