表面納米級(jí)粗糙結(jié)構(gòu)的顆粒及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別是設(shè)及一種表面具有納米級(jí)粗糖結(jié)構(gòu)的顆粒 及其制備方法和其作為干粉吸入載體的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 對(duì)于特定的肺部疾病，如囊性纖維化，哮喘，慢性肺部感染或肺癌等，藥物通過(guò)肺 局部遞送到患者體內(nèi)是非常有必要的。相對(duì)于口服給藥途徑，肺部給藥存在的主要優(yōu)點(diǎn)包 括：（1)降低全身副作用和給藥量，（2)避免胃腸道環(huán)境對(duì)活性藥物的降解和肝首過(guò)效應(yīng)，
[3] 起效迅速:肺部吸收膜表面積大(~IOOm2)且薄(0.1~0.2皿），血流速度快巧L/min)。
[0003] 用于肺部吸入的藥物遞送制劑主要可分為=類(lèi):噴霧劑，加壓計(jì)量吸入器(pMDI) 和干粉吸入器(DPI)。其中，噴霧劑是吸入治療市場(chǎng)開(kāi)發(fā)的第一種制劑，但是其具有效率低、 重復(fù)性差、變異性大和費(fèi)時(shí)等缺點(diǎn)，使用時(shí)需要體積較大的霧化裝置，使用不便，大多限制 在醫(yī)院內(nèi)使用?，F(xiàn)在占據(jù)吸入治療絕大部分市場(chǎng)的是PMDI，然而，pMDIs由于需要用到拋射 劑（主要是氯氣燒控類(lèi)等沸點(diǎn)低于室溫的液化氣體，如=氯一氣甲燒、二氣甲燒、=氯四氣 乙燒等），具有一定的臭氧破壞作用，而被認(rèn)為是一種非環(huán)保的吸入設(shè)備。此外，pMDIs還存 在有效肺部沉積量低(<30%)，在口咽部的沉積量依賴于使用技術(shù)等問(wèn)題，運(yùn)嚴(yán)重影響了氣 霧劑的有效性，從而限制了它在肺部給藥的應(yīng)用。DPI被認(rèn)為是吸入治療中最有前途的制 劑。DPI具有攜帶方便，易于操作，產(chǎn)品發(fā)展迅速，設(shè)備成本低和改善藥物穩(wěn)定性(藥物W固 體形式存在，處于干燥狀態(tài))等優(yōu)點(diǎn)。值得一提的是，1987年《蒙特利爾議定書(shū)》提出消除臭 氧層的倡議，進(jìn)一步刺激了 DPI的發(fā)展。
[0004] DPI主要由活性藥物(API，粒徑1~扣m)和載體顆粒組成。由于API的粒徑小，具有 較高的表面活性能，易聚集或粘附在其它物質(zhì)的表面，流動(dòng)性和霧化性能差，因此對(duì)單純的 藥物加工存在很大的問(wèn)題。而基于載體的DPI有利于改善運(yùn)一問(wèn)題，其中載體顆粒的作用主 要包括W下幾點(diǎn)：（1)改善藥物在填充膠囊過(guò)程中的流動(dòng)性，（2)增加藥物在噴射或吸入過(guò) 程中的分散性，（3)減少藥物用量，尤其是對(duì)低劑量藥物起到了較好的稀釋作用。
[000引載體顆粒和藥物之間存在的作用力主要包括范德華力，靜電和毛細(xì)管力等。一方 面，載體顆粒對(duì)藥物要有一定的吸附能力，W確保載體顆粒和藥物的混合均一性和穩(wěn)定性； 另一方面，載體顆粒和藥物之間的作用力又不能太強(qiáng)，W保證藥物在吸入過(guò)程中能夠與載 體顆粒分離。由于運(yùn)種相互作用力很大程度上取決于載體顆粒和藥物之間的接觸角（圖1)， 并且會(huì)影響藥物的吸入行為，如有效沉積量，藥物的含量均勻性等，因此對(duì)載體顆粒的表面 形態(tài)進(jìn)行修飾，使顆粒表面具有適宜的粗糖度(納米級(jí)粗糖度），是一種有效的改善藥物吸 入效果的策略。
[0006]目前，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種修飾DPI載體顆粒表面粗糖程度的方法，例如，不同條件下 的重結(jié)晶可W獲得特定形狀或長(zhǎng)寬比在一定范圍的結(jié)晶形態(tài)，重結(jié)晶法對(duì)條件控制要求苛 亥IJ，步驟繁瑣、產(chǎn)率極低，產(chǎn)物穩(wěn)定性較差。冷凍干燥法也被用于制備表面粗糖的載體顆粒， 雖然可W-步獲得產(chǎn)品，然而運(yùn)種方法粒徑形態(tài)分布范圍很廣，顆粒流動(dòng)性差，不是吸入載 體顆粒的最佳選擇。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 基于此，本發(fā)明的目在于提供一種制備表面納米級(jí)粗糖結(jié)構(gòu)的顆粒的方法，此方 法可W-步獲得產(chǎn)品。
[0008] 實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案如下。
[0009] -種表面納米級(jí)粗糖結(jié)構(gòu)的顆粒的制備方法，包括W下步驟：
[0010] (1)將小分子糖醇和大分子糖溶于水或乙醇水溶液，得到溶液A;
[0011] (2)將步驟(1)所得溶液A進(jìn)行噴霧干燥，即得；
[0012] 所述小分子糖醇和大分子糖的質(zhì)量比為10:90-90:10;
[0013] 所述小分子糖醇為海藻糖、甘露醇、乳糖、半乳糖、阿糖醇、木糖醇或葡萄糖中的一 種或幾種；
[0014] 所述大分子糖為殼聚糖、殼聚糖鹽酸鹽、簇甲基殼聚糖、低分子甲殼素或低分子殼 聚糖中的一種或幾種；
[001引所述溶液A中，小分子糖醇和大分子糖的總濃度為10-50mg/ml;
[0016] 所述乙醇水溶液中乙醇的體積分?jǐn)?shù)為1.0%-50.0%。
[0017] 在其中一些實(shí)施例中，所述小分子糖醇和大分子糖的質(zhì)量比為50:50-75:25。
[0018] 在其中一些實(shí)施例中，所述小分子糖醇和大分子糖的質(zhì)量比為70:30。
[0019] 在其中一些實(shí)施例中，所述小分子糖醇為甘露醇，所述大分子糖為殼聚糖。
[0020] 在其中一些實(shí)施例中，所述溶液A中，小分子糖醇和大分子糖的總濃度為20-40mg/ ml O
[0021] 在其中一些實(shí)施例中，所述乙醇水溶液中乙醇的體積分?jǐn)?shù)為25%-35%。
[0022] 在其中一些實(shí)施例中，步驟(2)所述噴霧干燥的參數(shù)為:進(jìn)風(fēng)溫度120-150°C，出風(fēng) 溫度70-90°C，霧化壓力70-160KPa，進(jìn)料速度3-lOml/min。
[0023] 在其中一些實(shí)施例中，步驟(2)所述噴霧干燥的參數(shù)為:進(jìn)風(fēng)溫度135-145°C，出風(fēng) 溫度80-90°C，霧化壓力145-155邸a，進(jìn)料速度6-8ml/min。
[0024] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種表面納米級(jí)粗糖結(jié)構(gòu)的顆粒。
[0025] 具體技術(shù)方案如下：
[0026] -種表面納米級(jí)粗糖結(jié)構(gòu)的顆粒，由上述制備方法制備而得。
[0027] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述表面納米級(jí)粗糖結(jié)構(gòu)的顆粒的應(yīng)用。
[0028] 具體技術(shù)方案如下：
[0029] 上述表面納米級(jí)粗糖結(jié)構(gòu)的顆粒在干粉吸入劑中作為干粉吸入載體的應(yīng)用。本發(fā) 明的表面納米級(jí)粗糖結(jié)構(gòu)的顆粒具有適宜的表面粗糖度，作為干粉吸入載體可有效提高 DPI的沉積效率。
[0030] 在其中一些實(shí)施例中，所述干粉吸入劑為文拉法辛干粉吸入劑、沙下胺醇干粉吸 入劑或布地奈德干粉吸入劑。
[0031] 本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)長(zhǎng)期的經(jīng)驗(yàn)積累和大量的實(shí)驗(yàn)研究獲得了本發(fā)明所述的表 面納米級(jí)粗糖結(jié)構(gòu)的顆粒的制備方法，該方法通過(guò)選擇小分子糖醇和大分子糖作為原料， 并控制其比例，采用噴霧干燥法可一步獲得一種具有核殼結(jié)構(gòu)的表面納米級(jí)粗糖結(jié)構(gòu)的顆 粒，小分子糖醇和大分子糖在成型過(guò)程中互相競(jìng)爭(zhēng)析出占據(jù)表面位點(diǎn)，由于黏度的差異形 成殼核結(jié)構(gòu)，核忍為大分子糖，囊殼為小分子糖醇，進(jìn)而形成適宜粗糖度的表面，無(wú)需通過(guò) 再包衣或添加其它輔料來(lái)改善載體的表面粗糖度，將此顆粒作為干粉吸入劑的載體，能與 活性藥物之間產(chǎn)生適宜的作用力，從而提高藥物的有效沉積率。該表面納米級(jí)粗糖結(jié)構(gòu)的 二元載體的藥物有效沉積率遠(yuǎn)高于用小分子糖醇或大分子糖作為單一原料制備的單一載 體。尤其，當(dāng)小分子糖醇為甘露醇，大分子糖為殼聚糖，且其質(zhì)量比為50:50-75:25時(shí)，制備 的二元載體的藥物有效沉積率更高，達(dá)到40% W上（遠(yuǎn)高于2010版《中國(guó)藥典》規(guī)定的 20%)。用本發(fā)明所述載體制備的干粉吸入劑具有較高的肺部傳遞效率，且所得顆粒具有較 好的流動(dòng)性，作為干粉吸入載體時(shí)和藥物之間具有良好的的混合均一性。該制備方法操作 簡(jiǎn)便、工藝參數(shù)可控、經(jīng)濟(jì)易行、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0032] 圖1為載體顆粒和藥物之間的接觸角對(duì)載體顆粒和藥物之間的作用力的影響圖；
[0033] 圖2為新一代藥用撞擊器(NGI)示意圖；
[0034] 圖3為實(shí)施例3中的溶劑種類(lèi)對(duì)文拉法辛干粉吸入劑的藥物沉積效果的影響圖；
[0035] 圖4為實(shí)施例6的載體顆粒中甘露醇和殼聚糖的質(zhì)量比對(duì)載體吸濕性的影響圖；
[0036] 圖5為實(shí)施例6的載體顆粒中甘露醇和殼聚糖的質(zhì)量比對(duì)載體休止角的影響圖；
[0037] 圖6為實(shí)施例6的載體顆粒的掃描電鏡圖；
[0038] 圖7為實(shí)施例6的載體顆粒的原子力顯微鏡圖，A~D分別為甘露醇，甘露醇/殼聚糖 = 70/30(質(zhì)量比），甘露醇/殼聚糖= 50/50(質(zhì)量比），殼聚糖；
[0039] 圖8為實(shí)施例6的載體顆粒的表面粗糖度和布地奈德干粉吸入劑的藥物有效沉積 率之間的相關(guān)性圖，Ra為算術(shù)平均粗糖度，Rq為方根平均粗糖度；
[0040] 圖9為甘露醇/殼聚糖二元載體微粗糖表面結(jié)構(gòu)的形成機(jī)制圖；
[0041] 圖10為實(shí)施例7的載體顆粒的掃描電鏡圖；
[0042]