專利名稱：：靈芝破壁孢子粉、靈芝孢子油在治療婦女乳腺增生病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及靈芝破壁孢子粉、靈芝孢子油的醫(yī)藥新用途，特別在治療婦女乳腺增生病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：乳腺增生病，是指婦女乳腺組織導(dǎo)管和乳腺小葉在結(jié)構(gòu)上的退行性病變、及進(jìn)行性結(jié)締組織生長的乳腺實(shí)質(zhì)增生性病變，慣稱乳腺纖維囊性增生病，國外學(xué)者稱之為纖維囊性乳腺病，中醫(yī)稱"乳癖"，世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)稱"良性乳腺結(jié)構(gòu)不良"。為婦女常見乳腺疾病，多發(fā)生在30—50歲的婦女，在育齡婦女中患病率高達(dá)38.8%49.3%，占全部乳腺疾病的75%以上，近年來乳腺增生發(fā)病平均年齡有逐漸年輕化趨勢，為危害育齡婦女身心健康常見多發(fā)主要疾病，嚴(yán)重影響育齡婦女的身心健康。乳腺增生病是一種既非炎癥、又非腫瘤的疾病，它是以乳腺纖維組織及上皮增生伴囊腫形成的一種乳腺結(jié)構(gòu)紊亂疾病，該病首先由AsdeyCooper于1829年描述，病理特征由腺上皮增生開始，逐漸出現(xiàn)纖維組織增生、纖維囊性增生和纖維腺瘤形成等一系列組織形態(tài)病理改變。患者以乳房疼痛和腫塊(可為單一或多個(gè))為主要特征，起初為漲痛或觸痛，隨月經(jīng)周期發(fā)作，經(jīng)后疼痛減輕或消失，嚴(yán)重者可呈持續(xù)性疼痛，甚至走路、活動時(shí)亦疼痛，可向肩、背部、腋窩、上肢放射。按臨床表現(xiàn)分為乳痛癥，臨床表現(xiàn)為腺管周圍纖維組織增生，腺小葉發(fā)育不規(guī)則，腺泡或腺管上皮輕度增生，細(xì)胞常見脫落充填腺腔。乳腺小葉增生，臨床表現(xiàn)為明顯的腺上皮增生表現(xiàn)，經(jīng)前期乳房脹痛、不適，痛劇時(shí)可延及肩背與腋下，乳房局部?？蓲屑按笮〔坏鹊慕Y(jié)節(jié)或片狀組織增厚。乳腺纖維腺病，包括纖維腺瘤或乳頭狀瘤病，以腺上皮及纖維組織增生為主，可由此衍化為纖維腺瘤，若導(dǎo)管上皮呈乳頭狀增生，可發(fā)展為乳頭狀瘤，臨床表現(xiàn)為整個(gè)乳腺常有不均勻增厚，個(gè)別區(qū)域可以捫及邊界清晰的小結(jié)節(jié)或纖維腺瘤，可呈多發(fā)性細(xì)小病變，但無壓痛，月經(jīng)過后并不消失。乳腺纖維硬化病，為彌漫性乳腺慢性增生與囊性變化的結(jié)果，臨床表現(xiàn)為整個(gè)乳房堅(jiān)實(shí)、增厚，或呈扁平塊狀，表面光滑或呈結(jié)節(jié)狀，無壓痛，經(jīng)前、經(jīng)后無癥狀與體征的改變，囊腫形成后則表現(xiàn)為乳房內(nèi)有散在、多發(fā)、大小不等的結(jié)節(jié)，部分患者可以出現(xiàn)漿液性或漿液血性的乳頭溢液，少數(shù)患者可同時(shí)有腋淋巴結(jié)腫大，甚至可發(fā)生癌變。乳腺增生病是一種進(jìn)展性疾病，一旦形成囊腫病變，乳房疼痛反而減輕或消失，易造成錯覺，并有1%3%的患者會發(fā)生癌變而摘除乳房，因此如不及時(shí)進(jìn)行干預(yù)、治療，對育齡婦女的身體和心理危害極大。目前雖然有眾多治療乳腺增生病的藥物，療效偏飫，而且這些藥大部分具有一定毒性，難以長期服用。靈芝又稱為瑞草、靈芝草，是擔(dān)子菌綱多孔菌科(polypromceae)靈芝屬(ganoderma)真菌赤芝G丄ucidumKarst.和紫芝G.Japonicum的總稱。靈芝孢子中含有蛋白質(zhì)和氨基酸類、糖肽類、維生素類、胡蘿卜素、甾醇類、三萜類、生物堿類、脂肪酸類、內(nèi)酯和無機(jī)離子類等。公知的醫(yī)藥用途為扶正固本、滋補(bǔ)強(qiáng)壯、免疫調(diào)節(jié)的功效，臨床上應(yīng)用報(bào)道表現(xiàn)有抗腫瘤、抗癌(抑制作用)、白細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血、免疫調(diào)節(jié)等功能，與其他藥物配合使用發(fā)揮作用。例如作為治療腫瘤類藥物，作為其中一味，與其他藥物共同發(fā)揮作用，如中國專利97100182.0、99100041.2、01123736.8、03150213.X、200410090281.0、20G510008991.9等所述。雖然有靈芝用于治療乳腺增生病的專利報(bào)導(dǎo)，如中國專利200610041818.3，但它仍然僅是作為其中一味添加藥物，并且報(bào)導(dǎo)靈芝在該組合藥物中作用為安神、健胃、止咳平峭?？梢娭聊壳盀橹梗藗兙窗l(fā)現(xiàn)靈芝破壁孢子粉、靈芝孢子油單獨(dú)用于治療婦女乳腺增生病的療效及應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供靈芝破壁孢子粉、靈芝孢子油的醫(yī)藥新用途，將其作為單一藥物在治療婦女乳腺增生病中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及將靈芝破壁孢子粉、靈芝孢子油加入食品中制成保健食品，用于治療婦女乳腺增生病中的應(yīng)用。本發(fā)明所述靈芝破壁孢子粉，指靈芝孢子的破壁細(xì)粉，為服用方便可以灌裝膠襄；靈芝孢子油，是從破壁的靈芝孢子中萃取(例如用C02超臨界萃取或有機(jī)溶媒萃取等)得到的油狀物，為服用方便可以制成軟膠襄。為充分展現(xiàn)本發(fā)明用途效果，以下將通過靈芝破壁孢子粉、靈芝孢子油的藥理試驗(yàn)及臨床應(yīng)用結(jié)果，說明作為單一藥物在治療乳腺增生病中的效果及應(yīng)用。一、藥理試驗(yàn)?zāi)康臋z驗(yàn)靈芝破壁孢子粉、靈芝孢子油對大鼠乳腺增生的影響1、藥品和試劑靈芝破壁孢子粉深棕褐色粉末，破壁率>98%;靈芝孢子油黃卵圓形膠囊，內(nèi)裝淡黃色由C02超臨界提取的油狀物；乳癖消片遼寧好護(hù)士藥業(yè)(集團(tuán))有限責(zé)任公司生產(chǎn)；苯甲酸雌二醇注射液(2mg/ml):上海通用藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；黃體酮注射液(20mg/ml):浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)；雌二醇放射免疫分析藥盒北京北方生物技術(shù)研究所生產(chǎn)；孕酮放射免疫分析藥盒北京北方生物技術(shù)研究所生產(chǎn)。2、儀器DFM-96型16管放射免疫Y計(jì)數(shù)器，生產(chǎn)廠家合肥眾成機(jī)電公司。3、實(shí)驗(yàn)動物SD大鼠，雌性，180220g。4、實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果取雌性未孕SD大鼠72只，正常飼養(yǎng)l周后，將大鼠隨機(jī)分為9組，每組8只，分別定為正常對照組、模型對照組、陽性藥組(乳癖消片)、靈芝破壁孢子粉高、中、低劑量組和靈芝孢子油高、中、低劑量組。除正常對照組外，其余各組每鼠肌肉注射苯甲酸雌二醇0.5mg/kg,每日1次，連續(xù)25d，繼而改用肌肉注射黃體酮4mg/kg,每日1次，連續(xù)5d，此時(shí)大鼠乳頭出現(xiàn)紅腫和增大，并有部分乳暈出現(xiàn)，大鼠乳腺增生模型形成。模型建立的同時(shí)開始給藥，每日一次，給藥容積為0.5ml/100g，連續(xù)30天。正常對照組給予等體積的0.5%CMC-Na;模型組給予等體積的0.5%CMC-Na;陽性藥組乳癖消片(603mg/kg);靈芝破壁孢子粉高(300mg/kg)、中(150mg/kg)、低(75mg/kg);靈芝孢子油高(264mg/kg)、中(132mg/kg)、低(66mg/kg)。末次給藥后lh，取血分離血清測定雌激素(E2)、孕酮(P)濃度(結(jié)果見表2)，油標(biāo)卡尺測量第一對乳頭高度，取下第一對完整乳房組織，10%甲醛溶液固定，觀察乳腺組織的病理學(xué)變化結(jié)果(見表l)。表l靈芝破壁孢子粉、靈芝孢子油對大鼠乳腺增生模型乳腺高度的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注(x±s)(n=8)，高度單位mm，承表示統(tǒng)計(jì)學(xué)P值，承表示P0.05,"表示PO.Ol，為與模型對照組比較由表1結(jié)果說明:與正常對照組相比，乳腺增生模型組大鼠第一對乳腺高度極顯著升高(PO.01)，表明模型制備成功。與模型對照組相比，靈芝破壁孢子粉中、低劑量能明顯抑制大鼠乳腺腫脹(P<0.05);靈芝孢子油高、低劑量組顯著抑制大鼠乳腺腫脹(P<0.05)，中劑量組極顯著抑制大鼠乳腺腫脹(P<0.01)。藥理試驗(yàn)表明靈芝破壁孢子粉、靈芝孢子油均對消解大鼠乳腺腫脹有效，且與劑量有依從性。表2靈芝破壁孢子粉、靈芝孢子油對大鼠乳腺增生模型雌二醇、孕酮濃度影響<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注:(x士s)(n喝，"^表示統(tǒng)計(jì)學(xué)P值，^表示P0.05，"表示PO.Ol,為與模型對照組比較表2結(jié)果表明與正常對照組相比，乳腺增生模型組大鼠血清雌二醇濃度極顯著升高(PO.01)，孕酮濃度極顯著降低(PO.01)，表明模型制備成功。與模型對照組相比，靈芝孢子油高、中劑量能明顯降低大鼠血清雌二醇濃度(PO.05);靈芝孢子油高劑量組極顯著升高大鼠血清孕酮濃度(PO.01)，與抑制乳腺增生具有相一致效果；中劑量組顯著升高大鼠血清孕酮濃度(PO.05)，對抑制乳腺增生具有同樣一致效果。上述SD大鼠乳腺病理試驗(yàn)檢測結(jié)果表明與模型對照組相比，靈芝破壁孢子粉和靈芝孢子油各劑量組對大鼠乳腺腫脹形態(tài)均有所改善，其中靈芝孢子油各劑量組對形態(tài)改善要好于靈芝破壁孢子粉各劑量組，表明靈芝孢子油對乳腺腫脹消解較靈芝破壁孢子粉有更好的療效。同時(shí)對用藥后的大鼠雌二醇、孕酮濃度測定，結(jié)果與對乳腺腫脹形態(tài)影響，具有趨勢一致性。表明靈芝破壁孢子粉和靈芝孢子油對于治療、消解乳腺腫脹具有相當(dāng)療效。附圖給出了各試驗(yàn)組大鼠乳房組織病理切片。乳腺正常組乳腺小葉結(jié)構(gòu)清楚，腺泡及導(dǎo)管排列緊密，腺泡上皮無明顯增生，腺腔及導(dǎo)管無明顯擴(kuò)張，間質(zhì)未見炎細(xì)胞浸潤。乳腺模型組乳腺小葉結(jié)構(gòu)清楚，腺泡及導(dǎo)管排列緊密，腺泡數(shù)目明顯增多，腺泡上皮層次增多，細(xì)胞數(shù)目明顯增生，腺腔及導(dǎo)管無明顯擴(kuò)張，間質(zhì)未見炎細(xì)胞浸潤。乳腺陽性藥組乳腺小葉結(jié)構(gòu)清楚，腺泡及導(dǎo)管排列緊密，腺泡數(shù)目明顯增多、腺泡上皮層次增多和細(xì)胞數(shù)目明顯增生現(xiàn)象較模型組明顯改善，腺腔及導(dǎo)管無明顯擴(kuò)張，間質(zhì)未見炎細(xì)胞浸潤。靈芝破壁孢子粉高劑量組乳腺小葉結(jié)構(gòu)清楚，腺泡及導(dǎo)管排列緊密，腺泡數(shù)目明顯增多、腺泡上皮層次增多和細(xì)胞數(shù)目明顯增生現(xiàn)象較模型組有所改善，腺腔及導(dǎo)管無明顯擴(kuò)張，間質(zhì)未見炎細(xì)胞浸潤。靈芝破壁孢子粉中劑量組乳腺小葉結(jié)構(gòu)清楚，腺泡及導(dǎo)管排列緊密，仍可見腺泡數(shù)目明顯增多、腺泡上皮層次增多和細(xì)胞數(shù)目明顯增生，腺腔及導(dǎo)管無明顯擴(kuò)張，間質(zhì)未見炎細(xì)胞浸潤。靈芝破壁孢子粉低劑量組乳腺小葉結(jié)構(gòu)清楚，腺泡及導(dǎo)管排列緊密，仍可見腺泡數(shù)目明顯增多、腺泡上皮層次增多和細(xì)胞數(shù)目明顯增生，腺腔及導(dǎo)管無明顯擴(kuò)張，間質(zhì)未見炎細(xì)胞浸潤。靈芝孢子油高劑量組乳腺小葉結(jié)構(gòu)清楚，腺泡及導(dǎo)管排列緊密，腺泡數(shù)目明顯增多、腺泡上皮層次增多和細(xì)胞數(shù)目明顯增生的現(xiàn)象較模型組有所改善，腺腔及導(dǎo)管無明顯擴(kuò)張，間質(zhì)未見炎細(xì)胞浸潤，形態(tài)接近陽性藥組。靈芝孢子油中劑量組乳腺小葉結(jié)構(gòu)清楚，腺泡及導(dǎo)管排列緊密，腺泡數(shù)目明顯增多、腺泡上皮層次增多和細(xì)胞數(shù)目明顯增生現(xiàn)象較模型組有所改善，腺腔及導(dǎo)管無明顯擴(kuò)張，間質(zhì)未見炎細(xì)胞浸潤。靈芝孢子油低劑量組乳腺小葉結(jié)構(gòu)清楚，腺泡及導(dǎo)管排列緊密，腺泡數(shù)目明顯增多、腺泡上皮層次增多和細(xì)胞數(shù)目明顯增生現(xiàn)象較模型組有所改善，腺腔及導(dǎo)管無明顯擴(kuò)張，間質(zhì)未見炎細(xì)胞浸潤。結(jié)論與模型組相比，靈芝破壁孢子粉各劑量組、靈芝孢子油各劑量組形態(tài)有所改善，其中孢子油各劑量形態(tài)好于孢子粉各劑量組，孢子油高劑量組形態(tài)與陽性藥組基本接近。二、臨床治療結(jié)果1、病例選擇選取乳腺增生女性患者120例，年齡2055歲，平均38歲，病程最短3個(gè)月，最長12年。隨機(jī)分為治療組和對照組，各60例。全部病人均有不同程度乳房脹痛、刺痛或觸痛，觸之有大小不等的腫塊，經(jīng)前腫塊變硬。最后經(jīng)B超和紅外熱圖像檢査確定診斷。2、治療方法治療組口服靈芝孢子油膠囊，每日3次，每次l粒(0.4g)，3個(gè)月一療程。如腫塊沒有完全消退則繼續(xù)服用1個(gè)療程。對照組口服乳癖消片，每日3次，每次3片，3個(gè)月一療程，經(jīng)期停服。如腫塊沒有完全消退則繼續(xù)服用1個(gè)療程。3、療效標(biāo)準(zhǔn)治愈腫塊消失；顯效腫塊縮小1/2以上；有效腫塊縮小1/2以下；無效腫塊無變化。4、結(jié)果經(jīng)過二個(gè)療程治療，治療組60例，治愈38例，治愈率63%;顯效12例，總顯效率83%;有效8例，總有效率97%;無效3例，無效率5%。對照組60例，治愈25例，治愈率42%;顯效15伊l，總顯效率67%;有效12例，總有效率87%;無效8例，無效率13%。治療組優(yōu)于對照組，并與前述病理學(xué)結(jié)果相吻合，兩組治愈率、總顯效率，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理P<0.01，P<0.05，差異有顯著性意義，表明靈芝孢子油對治療婦女乳腺增生病有顯著作用。三、典型病例錢XX，1954年生，2000年上半發(fā)現(xiàn)乳房腫痛，醫(yī)院檢查為乳房小葉增生，下半年體檢査出左乳房有一個(gè)lXlcm纖維瘤。經(jīng)服用靈芝破壁孢子粉，每日2克(10粒膠襄)，分早、晚各一次服用，連續(xù)服用半年，自感腫痛消除，B超檢査纖維瘤消失。錢XX，1962年生，98年因乳房腫痛，醫(yī)院檢査出右乳有2個(gè)2X2cm纖維瘤。經(jīng)服用靈芝破壁孢子粉，每日2克(10粒膠襄)，分早、晚各一次服用，連續(xù)服用半年，自感腫痛消除，B超檢查纖維瘤消失。陸XX，1973年生，04年發(fā)覺月經(jīng)前后乳房腫痛，醫(yī)院檢查為小葉增生。經(jīng)服用靈芝破壁孢子粉，每日2克(10粒膠襄)，分早、晚各一次服用，連續(xù)服用一個(gè)月，乳房腫痛緩解，繼續(xù)服用6個(gè)月，癥狀全部消失。蔣XX，1965年生，05年因乳房腫痛，醫(yī)院檢查為小葉增生。經(jīng)服用靈芝破壁孢子粉，每日2克(10粒膠襄)，分早、晚各一次服用，連續(xù)服用二個(gè)月，不覺疼痛，繼續(xù)服用6個(gè)月，癥狀全部消失。錢XX，1972年生，06年初因乳房疼痛，不能觸摸，醫(yī)院檢査為小葉增生。經(jīng)服用靈芝破壁孢子粉，每日2克(10粒膠襄)，分早、晚各一次服用，連續(xù)服用三個(gè)月，疼痛緩解，繼續(xù)服用6個(gè)月，癥狀全部消失。以上SD大鼠藥理試驗(yàn)表明，靈芝破壁孢子粉、靈芝孢子油，對抑制、消解大鼠乳腺腫脹，降低大鼠血清雌二醇濃度、升高孕酮濃度，具有顯著效果；臨床試驗(yàn)也證實(shí)了靈芝破壁孢子粉、靈芝孢子油對婦女乳腺增生病(包括乳痛癥、乳腺小葉增生、乳腺纖維腺病、乳腺纖維硬化病等)，有顯著的抑制和治療作用，藥理作用強(qiáng)，從而能有效抑制惡性病變，預(yù)示著很好的藥用前景。從而為有效治療婦女乳腺增生，防止惡變找到了一種新的有效治療藥物，同時(shí)也開拓了靈芝破壁孢子粉、靈芝孢子油的新應(yīng)用領(lǐng)域及醫(yī)藥用途。靈芝破壁孢子粉、靈芝孢子油，安全無毒，按大鼠試驗(yàn)最高劑量放大50倍未發(fā)現(xiàn)毒副作用，表明其毒性極低，服用劑量范圍較寬，可以按上述臨床使用劑量加大服用。并且可以長期服用，無毒副作用，還有利于體質(zhì)增強(qiáng)。本發(fā)明藥物制備工藝簡單，可以做成使用簡單的口服制劑，例如膠襄。同樣，本發(fā)明還可以將靈芝破壁孢子粉、靈芝孢子油加入食品，制成治療性保健食品，用于婦女乳腺增生病的治療，也可以達(dá)到同樣藥理效果。權(quán)利要求1、靈芝破壁孢子粉、靈芝孢子油作為藥物在治療婦女乳腺增生病中的應(yīng)用。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述靈芝破壁孢子粉、靈芝孢子油作為藥物在治療婦女乳腺增生病中的應(yīng)用，還包括加入食品制成保健食品中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及靈芝破壁孢子粉、靈芝孢子油在制藥領(lǐng)域中的新用途，即作為治療婦女乳腺增生病藥物應(yīng)用。用于治療婦女乳腺增生病，對抑制、消解具有顯著效果，而且無毒副作用，可以長期服用，能有效抑制惡性病變。本發(fā)明藥物制備工藝簡單，不僅可以做成使用簡單的口服制劑，而且可以做成保健食品，同樣具有治療效果。文檔編號A61K36/074GK101167761SQ20061009718公開日2008年4月30日申請日期2006年10月29日優(yōu)先權(quán)日2006年10月29日發(fā)明者張國清申請人:宜興市鵬鷂天然保健營養(yǎng)素有限公司