專利名稱：預(yù)防或治療代謝綜合癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及用于預(yù)防或治療代謝綜合癥的方法。具體地，本發(fā)明涉及施用有效量的芳香族陽離子肽來預(yù)防或治療哺乳動物對象的代謝綜合癥或相關(guān)的病癥。
背景技術(shù)：
提供以下描述來便于讀者理解。所提供的信息或所引用的參考文獻都不能被認為是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)代謝綜合癥是增加形成心臟病、中風(fēng)和糖尿病的幾率的健康失調(diào)或健康風(fēng)險的集合。也可用其他的名稱稱呼這種病癥，包括X綜合癥和代謝失調(diào)綜合癥。代謝綜合癥可以包括各種潛在代謝表型中的任一個，包括胰島素抵抗和/或肥胖傾向表型。代謝綜合癥的特點通常為大量代謝失調(diào)或風(fēng)險因素中的任何一種，當(dāng)這些因素中的多于一種的因素存在于單一個體中時，通常認為是最典型的代謝綜合癥。這些因素包括向心性肥胖(腹部中以及腹部周圍的脂肪組織過大)、致動脈粥樣硬化性血脂異常(其包括能促使血管系統(tǒng)(包括動脈壁)中斑塊積聚的一系列血脂紊亂，例如包括高甘油三酸酯、低HDL(高密度脂肪蛋白)膽固醇和高LDL(低密度脂肪蛋白)膽固醇)、高血壓、胰島素抵抗或葡萄糖耐受不良(無法適當(dāng)?shù)厥褂靡葝u素或血糖)、慢性凝血狀態(tài)(例如，特點為血液中有高含量的纖維蛋白原或纖溶酶原激活物抑制劑)和慢性促炎病癥態(tài)(例如，特點為血液中的高敏感C反應(yīng)蛋白高于正常含量)。患有代謝綜合癥的人患冠心病、與動脈壁中的斑塊積聚相關(guān)的其他疾病(例如中風(fēng)和外周血管疾病)和II型糖尿病的風(fēng)險高。盡管這種疾病的某些影響(比如肥胖)以及缺乏體育運動常常是本質(zhì)原因，但代謝綜合癥的具體原因尚不清楚?？紤]到這種疾病的遺傳方式，遺傳因素也似乎是這種綜合癥的基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明技術(shù)總體涉及通過將治療有效量的芳香族陽離子肽給藥至需要該芳香族陽離子肽的對象來治療或預(yù)防哺乳動物中的代謝綜合癥和相關(guān)病癥。在特定的實施方式中，所述芳香族陽離子肽通過降低血脂異常、向心性肥胖、血脂紊亂或胰島素抵抗的嚴(yán)重程度或發(fā)生來治療或預(yù)防代謝綜合癥。在一個方面中，本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的哺乳動物對象中的代謝綜合癥和相關(guān)病癥的方法，所述方法包括將治療有效量的芳香族陽離子肽給藥至所述哺乳動物對象。在一些實施方式中，所述芳香族陽離子肽是具有以下特點的肽至少一個凈正電荷；
最少四個氨基酸；最多約20個氨基酸；凈正電荷的最小數(shù)目(Pm)和氨基酸殘基的總數(shù)目(r)之間具有如下關(guān)系其中，3pm是小于或等于r+1的最大數(shù)；以及芳香族基團的最小數(shù)目(a)和凈正電荷的總數(shù)目(Pt)之間具有如下關(guān)系其中，除了當(dāng)a為I時，pt也可為I之外，2a是小于或等于pt+l的最大數(shù)。在特定的實施方式中，哺乳動物對象是人類。在一個實施方式中，2pm是小于或等于r+1的最大數(shù)，且a可以等于pt。所述芳香族陽離子肽可以是具有最少兩個正電荷或最少三個正電荷的可溶于水的肽。在一個實施方式中，所述肽包括一種或多種非自然存在的氨基酸，例如一種或多種D型氨基酸(右旋氨基酸)。在一些實施方式中，氨基酸的在C末端的C末端羧基被酰胺化。在某些實施方式中，所述肽最少具有4個氨基酸。肽可以最多有約6個、最多約9個或者最多約12個氨基酸。在一個實施方式中，所述肽包括在N末端的酪氨酸或2’，6’ -二甲基酪氨酸(Dmt)殘基。例如，所述肽可以具有式Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-Ol)或2’，6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-02)。在另一實施方式中，所述肽包括在N末端的苯基丙氨酸或2 ’，6 ’ - 二甲基苯基丙氨酸。例如，所述肽可以具有式Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-20)或2’，6’ -Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在特定的實施方式中，芳香族陽離子肽具有式D-Arg-2’，6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2 (也被稱為 SS-31、MTP-131 或 Bendavia )。在一個實施方式中，所述肽由式I所定義
權(quán)利要求
1.一種用于治療或預(yù)防哺乳動物對象中的代謝綜合癥的方法，所述方法包括將治療有效量的肽 D-Arg-2’ 6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2 或 Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 給藥至需要所述治療或預(yù)防的所述哺乳動物對象。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述代謝綜合癥與對胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取的抵抗、葡萄糖耐受不良、血胰島素增多、低密度脂蛋白膽固醇增多、超低密度脂蛋白增多、甘油三酸酯增多、高密度脂蛋白膽固醇減少、纖溶酶原激活物抑制劑-I (PAI-I)的含量增大或者聞血壓有關(guān)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述代謝綜合癥的特征為以下標(biāo)準(zhǔn)中的三個或多于三個的標(biāo)準(zhǔn)(a)腹型肥胖男性腰圍>102cm，女性腰圍> 88cm ； (b)高甘油三酯血癥-S150mg/dl (I. 695mmol/l)； (c)低高密度脂蛋白膽固醇男性<40mg/dl (I. 036mmol/l),女性< 50mg/dl(I. 295mmol/l)； (d)高血壓-S130/85mm Hg ;以及(e)高空腹血糖彡110mg/dl ( > 6. I mmol/1)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述代謝綜合癥的特征為糖尿病、葡萄糖糖耐量異常、空腹血糖受損或胰島素抵抗再加上以下異常情況中的兩種或多于兩種的異常情況 (a)高血壓>160/90mm Hg ； (b)高血脂甘油三酸酯濃度彡150mg/dl(I. 695mmol/l)和/或男性的高密度脂蛋白膽固醇< 35mg/dl (0. 9mmol/l)和女性的高密度脂蛋白膽固醇< 39mg/dl (I. Ommol/1)； (c)向心性肥胖男性的腰臀比>0. 90或女性的腰臀比> 0. 85或身體質(zhì)量指數(shù)>30kg/m2 ；以及 (d)微量白蛋白尿尿白蛋白排泄率彡20u g/min或白蛋白與肌酐的比值彡20mg/g。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述代謝綜合癥的特點為以下標(biāo)準(zhǔn)中的三個或多于三個的標(biāo)準(zhǔn) (a)甘油三酸酯>150mg/dl ； (b)收縮壓(BP)彡130mmHg或舒張壓彡85mm Hg或者處于抗高血壓治療中； (c)高密度脂蛋白膽固醇<40mg/dl ； (d)空腹血糖(FBS)> 110mg/dl ;以及 (e)身體質(zhì)量指數(shù)>28. 8kg/m2。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，通過與所述對象在被給藥所述肽之前的脂肪代謝相比的脂肪代謝的改善來治療所述代謝綜合癥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述脂肪代謝的改善是與所述對象在被給藥所述肽之前的血液中的甘油三酸酯的含量相比的血液中甘油三酸酯的含量的降低。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述脂肪代謝的改善是與所述對象在被給藥所述肽之前的血液中的高密度脂蛋白/低密度脂蛋白膽固醇比值相比的血液中的高密度脂蛋白/低密度脂蛋白膽固醇比值的提高。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，通過與所述對象在被給藥所述肽之前的血糖含量相比的血糖含量的降低來治療所述代謝綜合癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，通過與所述對象在被給藥所述肽之前的體重相比的體重的降低來治療所述代謝綜合癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述對象是人。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，在II型糖尿病發(fā)病之前給藥所述肽。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述肽被通過口服給藥、全身給藥、靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥或肌內(nèi)給藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，所述方法還包括識別需要治療或預(yù)防代謝綜合癥的哺乳動物的步驟。
15.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，所述方法還包括監(jiān)測進行治療或預(yù)防代謝綜合癥的所述哺乳動物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供了預(yù)防或治療哺乳動物對象中的代謝綜合癥的方法。所述方法包括將有效量的芳香族陽離子肽給藥至需要該芳香族陽離子肽的對象。
文檔編號A61K38/04GK102647994SQ201080046191
公開日2012年8月22日 申請日期2010年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月12日
發(fā)明者黑茲爾·H·司徒 申請人:康奈爾大學(xué)