專利名稱：分析物監(jiān)測裝置和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的來說涉及用于體內(nèi)監(jiān)測分析物(例如葡萄糖或乳糖)的裝置和方法。 更具體地，本發(fā)明涉及用于使用電化學(xué)傳感器體內(nèi)監(jiān)測分析物的裝置和方法，以提供該病人的有關(guān)分析物水平的信息。
背景技術(shù)：
葡萄糖或諸如乳糖或氧等其他分析物的水平的監(jiān)測對于一些特定個體的身體健康十分重要。葡萄糖或其他分析物水平的高或低可能會有不利影響。對于糖尿病患者來說， 葡萄糖的監(jiān)測非常重要，因?yàn)樗麄儽仨氈朗裁磿r候需要使用胰島素以降低其體內(nèi)的葡萄糖水平，或者什么時候需要額外葡萄糖以升高他們體內(nèi)的葡萄糖水平。很多糖尿病患者采用的親自監(jiān)測其血糖水平的常規(guī)技術(shù)包括定期抽血，將血液施加到測試帶上，然后利用比色法、電化學(xué)方法或光度計檢測來確定血糖水平。這種技術(shù)不能連續(xù)或者自動地監(jiān)測體內(nèi)血糖水平，而通常需要定期地用手動操作方式進(jìn)行。不幸的是，血糖水平監(jiān)測的一致性在個體之間的變化很大。很多糖尿病患者發(fā)現(xiàn)定期測試很不方便，并且有時他們會忘記測試其血糖水平，或者沒有時間進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏y試。另外，一些個體希望避免測試引起的疼痛。這些情況可能會導(dǎo)致高血糖或低血糖現(xiàn)象。一種能夠連續(xù)或自動地監(jiān)測個體的血糖水平的體內(nèi)葡萄糖傳感器會使個體更容易地監(jiān)測其血糖或其他分析物的水平。已經(jīng)研發(fā)了很多裝置，用于連續(xù)或自動地監(jiān)測血流或間質(zhì)液中的分析物，例如葡萄糖。很多這樣的裝置使用電化學(xué)傳感器，其直接植入到病人的血管中或者皮下組織內(nèi)。然而，這些裝置經(jīng)常難以大規(guī)模地再現(xiàn)性或價廉地生產(chǎn)。另外，這些裝置一般較大、笨重，和/ 或不靈活，并且很多不能在受控的醫(yī)療設(shè)施(例如醫(yī)院或醫(yī)生的辦公室)之外有效地利用， 這限制了病人的活動?！┭b置包括傳感器引導(dǎo)物，其放置在病人的皮膚上或靠近皮膚的位置上，并且可以綁附在病人身上以將傳感器固定在位。這些傳感器引導(dǎo)物一般較笨重，不能自由移動。 另外，傳感器引導(dǎo)物或傳感器包括用于將傳感器連接到其他設(shè)備以將信號從傳感器傳輸?shù)椒治銎鞯碾娎|或電線。傳感器引導(dǎo)物的尺寸和電纜與電線的存在限制了這些裝置在日常的方便使用。因此需要一種小巧精致的裝置，其能夠在基本不限制病人的運(yùn)動和活動的情況下操作傳感器并對分析器提供信號。在設(shè)計一延伸使用的傳感器時，病人在植入有傳感器的同時的舒適度和可進(jìn)行活動的范圍是重要的考慮因素，其中所述傳感器用于連續(xù)或自動地在體內(nèi)監(jiān)測分析物(例如葡萄糖)的水平。需要一種小巧、便捷的裝置，其可以連續(xù)地監(jiān)測分析物(例如葡萄糖)的水平，同時還允許病人能夠參與正常的活動。分析物水平的連續(xù)和/或自動的監(jiān)測可以在病人的分析物水平處于或接近閾值時給病人發(fā)出警告。例如，如果分析物是葡萄糖，那么， 監(jiān)測裝置可配置成給病人發(fā)出高血糖或低血糖正在發(fā)生或?qū)⒁l(fā)生的警告。于是病人可以采取適當(dāng)?shù)拇胧?br>
發(fā)明內(nèi)容
一般來講，本發(fā)明涉及利用皮下埋植傳感器以連續(xù)和/或自動地在體內(nèi)監(jiān)測分析物水平的方法和裝置。使用時，很多這樣的裝置是小巧并便捷的，因此允許有很大的活動范圍。一個實(shí)施方式是傳感器控制單元，其具有適于放置在皮膚上的殼體。該殼體還適于容納電化學(xué)傳感器的一部分。傳感器控制單元包括兩個或更多個設(shè)置于殼體上的導(dǎo)電觸點(diǎn)， 導(dǎo)電觸點(diǎn)被配置成用于耦接至傳感器上的兩個或更多個接觸墊。發(fā)射器放置在殼體內(nèi)并耦接至多個導(dǎo)電觸點(diǎn)，以發(fā)送使用傳感器獲得的數(shù)據(jù)。傳感器控制單元還可包括多個可選元件，例如，用于粘著到皮膚上的粘合劑，安裝單元、接收器、處理電路、電源(例如電池)、警報系統(tǒng)、數(shù)據(jù)存儲單元、監(jiān)測器電路和溫度測量電路。其他可選元件如下所述。本發(fā)明的另一實(shí)施方式是傳感器組件，包括上述傳感器控制單元。傳感器組件還包括具有至少一個工作電極和至少一個耦接到工作電極或電極的接觸墊的傳感器。傳感器還包括可選的元件，例如，對電極、對/參考電極、參考電極、溫度探針。下面描述傳感器的其他選擇和元件。本發(fā)明的另一實(shí)施方式是分析物監(jiān)測系統(tǒng)，包括上述傳感器控制單元。分析物監(jiān)測系統(tǒng)還包括具有至少一個工作電極和至少一個連接到工作電極或電極的接觸墊的傳感器。該分析物監(jiān)測系統(tǒng)還包括顯示器單元，其具有用于從傳感器控制單元接收數(shù)據(jù)的接收器，和耦接到接收器的顯示器，顯示器用于顯示分析物水平的指示(indication)。該顯示器單元還可選地包括多個元件，諸如，例如，發(fā)射器、分析器、數(shù)據(jù)存儲單元、監(jiān)測器電路、輸入裝置、電源、時鐘、燈、尋呼機(jī)、電話接口、計算機(jī)接口、警報器或警報系統(tǒng)、收音機(jī)和校準(zhǔn)單元。顯示器單元的其他元件和選擇在下面描述。另外，分析物監(jiān)測系統(tǒng)或分析物監(jiān)測系統(tǒng)的元件可選擇性地包括能夠確定藥物或治療方案和/或給藥系統(tǒng)的處理器。本發(fā)明的另一實(shí)施方式是用于將電化學(xué)傳感器插入到病人體內(nèi)的插入盒。該插入盒包括插入器。插入器的一部分具有尖銳、剛性、平面結(jié)構(gòu)，適于在插入電化學(xué)傳感器時支持傳感器。插入盒還包括插入槍，插入槍具有被配置成用來接收電化學(xué)傳感器和插入器的端口。該插入槍具有用于驅(qū)動插入器和電化學(xué)傳感器進(jìn)入病人體內(nèi)的驅(qū)動機(jī)構(gòu)，和用于在將傳感器留置在病人體內(nèi)時取回插入器的回收機(jī)構(gòu)。另一實(shí)施方式是使用電化學(xué)傳感器的方法。將安裝單元粘著在病人的皮膚上。插入槍對準(zhǔn)安裝單元的端口。將電化學(xué)傳感器設(shè)置在插入槍內(nèi)，然后利用插入槍將電化學(xué)傳感器插入到病人的皮膚內(nèi)。取出插入槍，將傳感器控制單元的殼體安裝在底座上。將設(shè)置于殼體上的多個導(dǎo)電觸點(diǎn)耦接到放置在電化學(xué)傳感器上的多個接觸墊，以準(zhǔn)備使得傳感器待用。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是用于檢測植入的分析物-響應(yīng)傳感器失靈的方法。將分析物-響應(yīng)傳感器植入病人體內(nèi)。分析物-響應(yīng)傳感器包括N個工作電極和一個公共對電極，其中N是整數(shù)，并且大于或等于2。然后獲得在N個工作電極之一和公共對電極產(chǎn)生的信號，并且，如果來自公共對電極的信號在預(yù)定的閾值限度內(nèi)不是來自工作電極之一的信號的N倍，那么，判斷該傳感器失靈。另一實(shí)施方式是校準(zhǔn)具有植入病人體內(nèi)的一個或多個工作電極的電化學(xué)傳感器的方法。信號產(chǎn)生于每個工作電極。測試幾種情況以判斷校準(zhǔn)是否適當(dāng)。首先，來自一個或多個工作電極的每一個的信號的差應(yīng)小于第一閾值量。第二，來自一個或多個工作電極的每一個的信號應(yīng)在預(yù)定范圍內(nèi)。第三，來自一個或多個工作電極的每一個的信號的變化速率應(yīng)小于第二閾值量。通過分析病人體液的校準(zhǔn)樣本來找到校準(zhǔn)值。然后，如果符合上述條件，那么，將校準(zhǔn)值與來自一個或多個工作電極的至少一個信號相關(guān)聯(lián)。另一實(shí)施方式是用于監(jiān)測分析物水平的方法。將傳感器插入到病人的皮膚內(nèi)，并將傳感器控制單元綁附到病人的皮膚上。將傳感器控制單元上的兩個或更多個導(dǎo)電觸點(diǎn)耦接到傳感器上的接觸墊。然后，使用傳感器控制單元，從由傳感器產(chǎn)生的信號收集有關(guān)分析物水平的數(shù)據(jù)。將收集的數(shù)據(jù)發(fā)送到顯示器單元并在顯示器單元上顯示分析物水平的指
7J\ ο本發(fā)明上面的概述不用于描述本發(fā)明公開的每個實(shí)施方式或每一個實(shí)施例。附圖和下面的描述將更具體地示例這些實(shí)施方式。


在參考附圖對本發(fā)明的各實(shí)施方式進(jìn)行下面的詳細(xì)描述后，本發(fā)明將會變得更加清楚，附圖中圖1是利用根據(jù)本發(fā)明的可皮下植入的分析物傳感器的皮下分析物監(jiān)測器的一個實(shí)施方式的框圖；圖2是根據(jù)本發(fā)明的分析物傳感器的一個實(shí)施方式的頂視圖；圖3A是圖2的分析物傳感器的橫截面圖；圖;3B是根據(jù)本發(fā)明的分析物傳感器的另一實(shí)施方式的橫截面圖；圖4A是根據(jù)本發(fā)明的分析物傳感器的第三實(shí)施方式的橫截面圖；圖4B是根據(jù)本發(fā)明的分析物傳感器的第四實(shí)施方式的橫截面圖；圖5是圖2的分析物傳感器的尖端部分的放大頂視圖；圖6是根據(jù)本發(fā)明的分析物傳感器的第五實(shí)施方式的橫截面圖；圖7是圖6的分析物傳感器的尖端部分的放大頂視圖；圖8是圖6的分析物傳感器的尖端部分的放大底視圖；圖9是圖2的分析物傳感器的側(cè)視圖；圖10是圖6的分析物傳感器的頂視圖；圖11是圖6的分析物傳感器的底視圖；圖12是根據(jù)本發(fā)明的傳感器和插入裝置的一個實(shí)施方式的放大側(cè)視圖13A、圖1 和圖13C是圖12的插入裝置的三個實(shí)施方式的橫截面圖；圖14是根據(jù)本發(fā)明的皮膚上傳感器控制單元的一個實(shí)施方式的橫截面圖；圖15是圖14的皮膚上傳感器控制單元的底座的頂視圖；圖16是圖14的皮膚上傳感器控制單元的覆蓋件的底視圖；圖17是在病人的皮膚上的圖14的皮膚上傳感器控制單元的透視圖；圖18A是根據(jù)本發(fā)明的皮膚上傳感器控制單元的一個實(shí)施方式的框圖；圖18B是根據(jù)本發(fā)明的皮膚上傳感器控制單元的另一實(shí)施方式的框圖；圖19A、圖19B、圖19C和圖19D是設(shè)置于根據(jù)本發(fā)明的皮膚上傳感器控制單元的殼體的內(nèi)表面上的導(dǎo)電觸點(diǎn)的四個實(shí)施方式的橫截面圖；圖19E和圖19F是設(shè)置于根據(jù)本發(fā)明的皮膚上傳感器控制單元的殼體的外表面上的導(dǎo)電觸點(diǎn)的兩個實(shí)施方式的橫截面圖；圖20A和圖20B是用于在根據(jù)本發(fā)明的分析物監(jiān)測裝置內(nèi)使用的電流-電壓轉(zhuǎn)換器的兩個實(shí)施方式的示意圖；圖21是用于在根據(jù)本發(fā)明的分析物監(jiān)測裝置內(nèi)使用的開環(huán)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的一個實(shí)施方式的框圖；圖22是根據(jù)本發(fā)明的接收器/顯示器單元的一個實(shí)施方式的框圖；圖23是接收器/顯示器單元的一個實(shí)施方式的前視圖；圖M是接收器/顯示器單元的第二實(shí)施方式的前視圖；圖25是根據(jù)本發(fā)明的給藥系統(tǒng)的一個實(shí)施方式的框圖；圖沈是根據(jù)本發(fā)明的插入槍的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的透視圖；圖27A是根據(jù)本發(fā)明的皮膚上傳感器控制單元的一個實(shí)施方式的頂視圖；圖27B是圖27A的皮膚上傳感器控制單元的安裝單元的一個實(shí)施方式的頂視圖；圖28A是在插入插入裝置和傳感器后的根據(jù)本發(fā)明的皮膚上傳感器控制單元的另一實(shí)施方式的頂視圖；圖28B是圖28k的皮膚上傳感器控制單元的安裝單元的一個實(shí)施方式的頂視圖；圖28C是用于圖28A的皮膚上傳感器控制單元的電子裝置的至少一部分的殼體的一個實(shí)施方式的頂視圖；圖28D是圖28C的殼體的底視圖；圖^E是移去了殼體蓋的圖28k的皮膚上傳感器控制單元的頂視圖；圖29A至圖29B是具有防凝固試劑的傳感器與沒有任何防凝固試劑涂層的傳感器相比的傳感器信號隨著時間的差異的示意圖；圖30示出了系統(tǒng)的克拉克錯誤(Clark Error)網(wǎng)格分析，在該系統(tǒng)中，在將傳感器放在病人體內(nèi)1小時后執(zhí)行校準(zhǔn)；圖31示出了系統(tǒng)的克拉克錯誤網(wǎng)格分析，在該系統(tǒng)中，在將傳感器放在病人體內(nèi) 10小時后執(zhí)行初始校準(zhǔn)；圖32示出了圖30的1小時校準(zhǔn)數(shù)據(jù)和圖31的10小時校準(zhǔn)數(shù)據(jù)之間的比較；圖33以表格形式示出了圖30的1小時校準(zhǔn)數(shù)據(jù)和圖31的10小時校準(zhǔn)數(shù)據(jù)之間的整體比較；圖34示出了與使用測試條5天而獲得的葡萄糖計讀數(shù)相比的10小時校準(zhǔn)實(shí)施方式中的傳感器的數(shù)據(jù)精度，示出了從10小時校準(zhǔn)的傳感器獲得的臨床上可接受的數(shù)據(jù)精度；圖35提供了表格形式的5天內(nèi)的每日MARD值的變化；圖36A至圖36D示出了與體內(nèi)分析物測試系統(tǒng)集成的體外分析物測試系統(tǒng)的一個實(shí)施方式，其用于需要使用者校準(zhǔn)編碼的體外分析物測試條以及無需使用者校準(zhǔn)編碼的體外分析物測試條；圖37是根據(jù)本公開內(nèi)容的一個方面的圖36A至圖36D所示的接收器/顯示器單元446/448的簡化框圖。本發(fā)明可以進(jìn)行各種修改和具有另外的形式，其具體形式通過附圖中的實(shí)例而示出并詳細(xì)描述。然而，應(yīng)該理解的是，本發(fā)明并不限于這里描述的具體實(shí)施方式
。相反，本發(fā)明意在涵蓋所有落在由所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)的所有修改、等同物和替換物。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明可用在分析物監(jiān)測系統(tǒng)中，該系統(tǒng)使用用于體內(nèi)測定分析物(例如，體液中的葡萄糖或乳糖)的濃度的可植入傳感器。傳感器可以，例如，植入病人皮下以連續(xù)或定期監(jiān)測病人間質(zhì)液中的分析物。進(jìn)而，這可用來指示病人血流中的葡萄糖水平。根據(jù)本發(fā)明，也可以使用其他的體內(nèi)分析物傳感器，用于插入靜脈、動脈或包含體液的體內(nèi)其他部位。典型地，分析物監(jiān)測系統(tǒng)被配置成用于監(jiān)測一段時間內(nèi)的分析物水平，這段時間可以從幾天到幾周或更長的時間。下面提供本文所用術(shù)語的定義“對電極”指的是與工作電極成對的電極，通過“對電極”的電流與通過工作電極的電流幅值相等但符號相反。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“對電極”意思是指包括也用作參考電極的對電極(即，對/參考電極)。“電化學(xué)傳感器”是一種被配置成通過在傳感器上的電化學(xué)氧化和還原反應(yīng)來檢測樣本中的分析物的存在和/或測量其水平的裝置。將這些反應(yīng)轉(zhuǎn)換成與樣本中的分析物的量、濃度或水平相關(guān)的電信號。“電解”是指直接在電極上或者經(jīng)一個或多個電子轉(zhuǎn)移劑發(fā)生的化合物的電氧化或電還原反應(yīng)。當(dāng)化合物被捕獲在或化學(xué)結(jié)合在表面上時，化合物被“固定”在表面上。“不可浸出的”或“不可釋放的”化合物或“不可浸出地沉積的”化合物意思是，定義一種化合物，該化合物結(jié)合在傳感器上使其在傳感器使用期間基本上不能從工作電極的工作表面上彌散開來(例如，在傳感器植入病人體內(nèi)或測量樣本期間)。例如，當(dāng)成分被共價地、離子地或協(xié)調(diào)地結(jié)合到傳感器的成分上和/或捕獲在聚合物的或溶膠-凝膠基質(zhì)或不能移動的膜上時，該成分被“固定”在傳感器內(nèi)?！半娮愚D(zhuǎn)移劑”是可以直接地或與其他電子轉(zhuǎn)移劑配合地在分析物和工作電極之間攜帶電子的化合物。電子轉(zhuǎn)移劑的一個實(shí)例是氧化還原媒介?！肮ぷ麟姌O”是這樣一種電極，在具有或沒有電子轉(zhuǎn)移劑作用下在該電極上分析物 (或第二化合物，其水平依賴于分析物的水平)電氧化或電還原。
“工作表面”是工作電極的一部分，其上面涂敷有或可以有電子轉(zhuǎn)移劑并且被配置成暴露于一種含分析物的液體?！案袦y層”是傳感器的部件，其包括促進(jìn)分析物電解的成分。感測層可包括的成分諸如電子轉(zhuǎn)移劑、用于催化分析物反應(yīng)以在電極上產(chǎn)生反應(yīng)物的催化劑，或兩者。在傳感器的一些實(shí)施方式中，將感測層不可浸出地沉積在工作電極的近端或其上?！安豢筛g”導(dǎo)電材料包括非金屬材料，例如，碳和導(dǎo)電聚合物。分析物傳感器系統(tǒng)本發(fā)明的分析物監(jiān)測系統(tǒng)可在各種條件下使用。在該分析物監(jiān)測系統(tǒng)中使用的傳感器和其他單元的具體配置可根據(jù)分析物監(jiān)測系統(tǒng)計劃的用途和分析物監(jiān)測系統(tǒng)要操作的條件而定。分析物監(jiān)測系統(tǒng)的一個實(shí)施方式包括被配置成植入到病人或使用者體內(nèi)的傳感器。例如，傳感器的植入可以在動脈或靜脈系統(tǒng)中進(jìn)行，用于直接測試血液中的分析物水平?；蛘撸蓪鞲衅髦踩氲介g質(zhì)組織中，用于測定間質(zhì)液中的分析物水平。這種水平可以關(guān)聯(lián)和/或轉(zhuǎn)換成血液或其他液體中的分析物水平。植入的位置和深度可影響傳感器的具體形狀、部件和結(jié)構(gòu)。優(yōu)選皮下植入，在一些情況下，對傳感器植入的深度進(jìn)行限制。還可將傳感器植入到身體的其他區(qū)域以測定其他體液中的分析物水平。在美國專利申請No. 09/034, 372(被授權(quán)為美國專利No. 6，134，461)中描述了用于在本發(fā)明的分析物監(jiān)測系統(tǒng)中使用的適當(dāng)?shù)膫鞲衅鞯膶?shí)例，該專利通過引用結(jié)合于此。圖1以框圖形式描述了使用可植入傳感器42，特別是使用皮下可植入傳感器的分析物監(jiān)測系統(tǒng)40的一個實(shí)施方式。分析物監(jiān)測系統(tǒng)40最少包括傳感器42和傳感器控制單元44，其中所述傳感器的一部分被構(gòu)造成用來植入病人體內(nèi)(例如皮下、靜脈或動脈植入)。將傳感器42與通常綁附在病人的皮膚上的傳感器控制單元44連接。傳感器控制單元44操作傳感器42，這包括，例如，在傳感器42的電極上提供電壓并從傳感器42收集信號。傳感器控制單元44可評估來自傳感器42的信號，和/或?qū)σ粋€或多個可選的接收器/ 顯示器單元46、48發(fā)送信號以進(jìn)行評估。傳感器控制單元44和/或接收器/顯示器單元 46,48可顯示分析物的電流水平，或者以其他方式傳達(dá)分析物的電流水平。此外，當(dāng)分析物的水平處于或接近閾值水平時，傳感器控制單元44和/或接收器/顯示器單元46、48可通過例如音頻、視覺或其他感官刺激警報來提示病人。在一些實(shí)施方式中，可以通過傳感器的一個電極或可選的溫度探針給病人傳送一個電震，作為警告。例如，如果監(jiān)測葡萄糖，那么， 可以用警報提示病人低血糖或高血糖水平和/或?qū)⒁l(fā)生低血糖或高血糖。傳感器如圖2所示，傳感器42包括至少一個形成在基片50上的工作電極58。傳感器42 還可以包括至少一個對電極60 (或?qū)?參考電極)和/或至少一個參考電極62 (見圖8)。 對電極60和/或參考電極62可形成在基片50上，或者可以是獨(dú)立的單元。例如，對電極和/或參考電極可以形成在同樣植入病人體內(nèi)的第二基片上，或?qū)τ诳芍踩雮鞲衅鞯囊恍?shí)施方式，對電極和/或參考電極可以放置在病人的皮膚上，使工作電極或電極植入到病人體內(nèi)。在美國專利No. 5，593，852中描述了具有可植入的工作電極的皮膚上對電極和/ 或參考電極的使用，該專利通過引用方式結(jié)合于此，用于所有目的。使用位于基片50上的導(dǎo)電道(conductive trace) 52形成工作電極或電極58。對電極60和/或參考電極62 (見圖3B)以及傳感器42的其他可選部分(例如溫度探針66 (見
10圖8))也可以使用位于基片50上的導(dǎo)電道52來形成。這些導(dǎo)電道52可以形成在基片50 的光滑表面上，或形成在通道M內(nèi)(見圖3A)，可以通過例如壓印、刻痕或其他方式在基片 50上產(chǎn)生凹陷以形成該通道M。感測層64(見圖3A和3B)通常形成在至少一個工作電極 58上或其附近，以利于分析物的電化學(xué)檢測和樣本液中分析物水平的測定，特別是在分析物不能以所需速率和/或所需特異性在裸極(bare electrode)上電解的情況下。感測層 64可包括電子轉(zhuǎn)移劑，以在分析物和工作電極58之間直接或間接地轉(zhuǎn)移電子。感測層64 還可包含催化劑以催化分析物的反應(yīng)。感測層的元件可以處于與工作電極58接觸或其附近的液體或凝膠中。可替換地，感測層64的元件可以放置在工作電極58上或其附近的聚合物的或溶膠-凝膠基質(zhì)中。優(yōu)選地，感測層64的元件不可浸出地位于傳感器42內(nèi)。更優(yōu)選地，將傳感器42的元件固定在傳感器42內(nèi)。如下所述，除了電極58、60、62和感測層64以外，傳感器42還包括溫度探針66 (見圖6和圖8)、質(zhì)量傳遞限制層74 (見圖9)、可生物相容性層75 (見圖9)，和/或其他可選元件。如下面討論的，這些元件中的每一種都增強(qiáng)了傳感器42的功能和/或來自傳感器42 的結(jié)果?；捎枚喾N非導(dǎo)電材料形成基片50，包括例如聚合物的或塑料的材料和陶瓷材料。 用于具體傳感器42的適當(dāng)材料可以至少部分地由傳感器42的所需用途和材料的特性來決定。在一些實(shí)施方式中，基片是柔性的。例如，如果將傳感器42配置成用來植入到病人的身體內(nèi)，那么，傳感器42可以做成柔性的(盡管剛性傳感器也可用于可植入傳感器)， 以減少植入和/或佩帶傳感器42給病人帶來的疼痛和對組織的損傷。柔性基片50通常增加病人的舒適度并允許病人有更大的活動范圍。用于柔性基片50的適當(dāng)材料包括例如非導(dǎo)電塑料或聚合物的材料和其他非導(dǎo)電、柔性、可變形的材料。有用的塑料或聚合物材料的實(shí)例包括熱塑性塑料，諸如聚碳酸酯、聚酯(例如Mylar 和聚對苯二甲酸二乙醇酯 (PET))、聚氯乙烯(PVC)、聚氨酯、聚醚、聚酰胺、聚酰亞胺，或這些熱塑性塑料的共聚物，例如PETG (乙二醇修改的聚對苯二甲酸二乙醇酯)。在其他實(shí)施方式中，用相對剛性的基片50制造傳感器42，例如，提供結(jié)構(gòu)支持以抗彎曲或破裂?？捎米骰?0的剛性材料的實(shí)例包括導(dǎo)電性差的陶瓷，例如氧化鋁和二氧化硅。具有剛性基片的可植入性傳感器42的一個優(yōu)點(diǎn)是，該傳感器42可以有銳尖和/或銳緣，從而幫助傳感器42在不需要另外插入裝置的情況下被插入。值得注意的是，對于許多傳感器42和傳感器應(yīng)用來說，剛性的和柔性的傳感器都將適當(dāng)?shù)夭僮鳌＿€可以控制傳感器42的柔性并通過例如改變基片50的成分和/或厚度來沿連續(xù)地改變?nèi)嵝?。除了考慮柔性以外，經(jīng)常需要可植入傳感器42應(yīng)當(dāng)具有無毒性的基片50。優(yōu)選地，由一個或多個適當(dāng)?shù)恼畽C(jī)構(gòu)或私人團(tuán)體批準(zhǔn)基片50體內(nèi)使用。傳感器42可包括可選的特征，以便于可植入傳感器42的插入，如圖12所示。例如，傳感器42可以在其尖端123呈點(diǎn)狀，以利于插入。另外，傳感器42可包括倒刺125，其能夠幫助在操作傳感器42期間將傳感器42固定在病人的組織內(nèi)。然而，倒刺125通常要足夠小，這樣當(dāng)從體內(nèi)取出以更換傳感器42時使得對皮下組織的損傷很小。
盡管在至少一些實(shí)施方式中，基片50沿傳感器42全長具有統(tǒng)一的尺寸，但是，在其他實(shí)施方式中，基片50的遠(yuǎn)端67和近端65分別具有不同寬度53、55，如圖2所示。在這些實(shí)施方式中，基片50的遠(yuǎn)端67可具有相對窄的寬度53。對于可植入到病人體內(nèi)皮下組織或其他部分的傳感器42來說，基片50的遠(yuǎn)端67的狹窄寬度53可利于傳感器42的植入。通常，傳感器42的寬度越窄，則在傳感器植入期間和之后病人感覺的痛苦越少。對于設(shè)計用來在病人正常的活動情況下連續(xù)或定期地監(jiān)測分析物的可皮下植入的傳感器42來說，傳感器42的將植入到病人體內(nèi)的遠(yuǎn)端67具有2mm或更小的寬度53，優(yōu)選地Imm或更小，更優(yōu)選地0. 5mm或更小。如果傳感器42沒有不同寬度的區(qū)域，那么，傳感器42—般具有整體的寬度，例如2mm、1. 5mm、lmm、0. 5mm、0. 25mm或更小。然而，也可以使用較寬或較窄的傳感器。特別是，較寬的可植入傳感器可用于插入靜脈、動脈，或用在病人的運(yùn)動受限時，例如，病人被限制在床上或醫(yī)院里的情況下。再來看圖2，傳感器42的近端65可具有大于遠(yuǎn)端67的寬度55，以利于電極的接觸墊49與控制單元上的觸點(diǎn)之間的連接。傳感器42在這一點(diǎn)上越寬，接觸墊49就可以制作得越大。這會降低將傳感器42與控制單元(例如圖1的傳感器控制單元44)上的觸點(diǎn)適當(dāng)?shù)剡B接所需的精度。然而，可以限制傳感器42的最大寬度，從而使傳感器42保持較小， 以利于病人的方便和舒適，和/或有利于適合分析物監(jiān)測器的所需尺寸。例如，皮下可植入傳感器42的近端65 (例如圖1所示的傳感器4 可具有范圍從0. 5mm到15mm，優(yōu)選地從 Imm到10mm，更優(yōu)選地從3mm到7mm的寬度55。然而，在這個以及其他體內(nèi)用途中，較寬或較窄的傳感器都可以使用?；?0的厚度可以由基片材料的機(jī)械特性(例如材料的強(qiáng)度、模數(shù)和/或柔性)、 傳感器42的所需用途(包括由于使用而在基片50上產(chǎn)生的應(yīng)力)以及在基片上形成的任何通道或凹痕的深度來決定，如下面討論的。典型地，在病人正常的活動情況下用于連續(xù)或定期地監(jiān)測分析物水平的可皮下植入傳感器42的基片50具有50 μ m到500 μ m,優(yōu)選地 100 μ m到300 μ m的厚度。然而，也可以使用較厚和較薄的基片50，特別是在使用其他體內(nèi)傳感器42的情況下。傳感器42的長度根據(jù)多種因素可以有較寬范圍的值。影響可植入傳感器42長度的因素可包括植入病人的深度和病人操縱小型柔性傳感器42和連接傳感器42與傳感器控制單元44的能力。用于圖1所示的分析物監(jiān)測器的可皮下植入的傳感器42可具有范圍從 0. 3cm到5cm的長度，然而，也可以使用較長或較短的傳感器。如果該傳感器42具有較窄和較寬的部分，那么，傳感器42的狹窄部分的長度(例如插入病人皮下的部分)一般在大約 0.25cm到2cm。然而，也可以使用較長和較短的部分。此狹窄部分的全部或僅一部分可以植入到病人體內(nèi)。其他可植入傳感器42的長度將至少部分地根據(jù)傳感器42將要插入或植入的部分來改變。導(dǎo)電道在基片50上至少形成一個導(dǎo)電道52，用于構(gòu)建工作電極58。另外，在基片50上也可以形成其他導(dǎo)電道52，用作電極(例如，另外的工作電極、以及對電極、對/參考電極， 和/或參考電極)和其他元件，例如溫度探針。導(dǎo)電道52可以沿傳感器50的長度57的大部分長度延伸，如圖2所示，但是這不是必須的。導(dǎo)電道52的位置可根據(jù)分析物監(jiān)測系統(tǒng)的具體構(gòu)造(例如，控制單元觸點(diǎn)和/或與傳感器42關(guān)聯(lián)的樣本室的位置)而定。對于可植入傳感器，特別是皮下可植入傳感器來說，導(dǎo)電道一般延伸接近傳感器42的尖端以最小化傳感器的必須植入的量。導(dǎo)電道52可以通過各種技術(shù)在基片50上形成，包括，例如光蝕亥IJ、絲網(wǎng)印刷或其他沖壓或非沖壓印刷技術(shù)。也可以利用激光在有機(jī)(例如聚合物或塑料)基片50上形成碳化導(dǎo)電道52而形成導(dǎo)電道52。在被授權(quán)為美國專利No. 6，134，461的美國專利申請系列號No. 09/034, 422中提供了用于形成傳感器42的一些示例性方法，該專利通過引用結(jié)合于此。另一個用于在基片50上沉積導(dǎo)電道52的方法包括在基片50的一個或多個表面中形成凹陷通道M，接著用導(dǎo)電材料56填充這些凹陷通道M，如圖3A所示?？梢酝ㄟ^刻痕、壓印或其他在基片50的表面上形成凹陷的方法來形成凹陷通道54。在被授權(quán)為美國專利No. 6，103,033的美國專利申請No. 09/034, 422中可找到用于在基片的表面上形成通道和電極的示例性方法。通道的深度一般與基片50的厚度相關(guān)。在一個實(shí)施方式中，通道具有大約12. 5 μ m到75 μ m(0. 5mil到3mil)，優(yōu)選地大約25 μ m到50 μ m (Imil到2mil)的深度范圍。一般使用導(dǎo)電材料56來形成導(dǎo)電道，導(dǎo)電材料例如碳(例如石墨)、導(dǎo)電聚合物、 金屬或合金(例如金或金合金)或金屬化合物(例如二氧化釕或二氧化鈦)。碳、導(dǎo)電聚合物、金屬、合金或金屬化合物的膜的形成是眾所周知的，包括例如，化學(xué)氣相淀積(CVD)、 物理氣相淀積、濺射、反應(yīng)濺射、印刷、涂布和涂漆。常使用諸如導(dǎo)電墨或?qū)щ姾鹊那绑w材料形成填充通道M的導(dǎo)電材料56。在這些實(shí)施方式中，使用例如涂布、涂漆或用鋪展儀器 (例如涂布刀)施加材料的方法將導(dǎo)電材料56沉積在基片50上。使用例如刀沿基片表面除去通道M之間的過量的導(dǎo)電材料。在一個實(shí)施方式中，導(dǎo)電材料56是前體材料(諸如導(dǎo)電墨)的一部分，可以從例如 Ercon 有限公司(ffareham, Mass. )、Metech 有限公司(Elverson, Pa. ) >E. I. du Pont de Nemours 禾口 Co. (ffilminton, Del.), Emca-Remex Products (Montgomeryvi 11 e, Pa.),或 MCA krviceMMelbourn，英國)獲得。一般地，導(dǎo)電墨以半液體或糊狀應(yīng)用，其中包含有碳、金屬、合金或金屬化合物的顆粒和溶劑或分散劑。在將導(dǎo)電墨應(yīng)用到基片50上(例如在通道 54中)之后，溶劑或分散劑蒸發(fā)，留下導(dǎo)電材料56的固體物質(zhì)。除了碳、金屬、合金或金屬化合物的顆粒以外，導(dǎo)電墨還可以包含粘合劑。粘合劑可以可選地被固化，以進(jìn)一步粘合通道M內(nèi)和/或基片50上的導(dǎo)電材料56。粘合劑的固化增加了導(dǎo)電材料56的導(dǎo)電性。然而，這一般是不需要的，因?yàn)橛蓪?dǎo)電道52內(nèi)的導(dǎo)電材料 56攜帶的電流通常相對較低(通常低于1 μ A，并常常小于IOOnA)。典型的粘合劑包括，例如，聚氨酯樹脂、纖維素衍生物、彈性體和高氟化聚合物。彈性體的實(shí)例包括硅酮、聚合二烯和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABQ樹脂。氟化聚合物粘合劑的一個實(shí)例是Teflon (杜邦公司，WilmingtomDel.)。使用例如熱或光(包括紫外光(UV))來固化這些粘合劑。通常， 適當(dāng)?shù)墓袒椒ㄈQ于所使用的具體粘合劑。通常，當(dāng)導(dǎo)電材料56的液體或半液體前體(例如導(dǎo)電墨)沉積在通道財中時，該前體填充通道54。然而，當(dāng)溶劑或分散劑蒸發(fā)后，留下的導(dǎo)電材料56可能有體積損耗，使得導(dǎo)電材料56可以或可能不繼續(xù)充滿通道54。優(yōu)選地，當(dāng)導(dǎo)電材料56體積損耗時，不從基片 50中取出導(dǎo)電材料56，而是降低通道M內(nèi)的高度。這些導(dǎo)電材料56—般很好地粘合到基
13片50上，因此在溶劑或分散劑蒸發(fā)期間不會從基片50被拉開。其他合適的導(dǎo)電材料56粘合到基片50的至少一部分上，和/或包含其他的添加劑，例如粘合劑，其將導(dǎo)電材料56粘合到基片50上。優(yōu)選地，通道M中的導(dǎo)電材料56是不可浸出的，更優(yōu)選地，其固定在基片 50上。在一些實(shí)施方式中，可通過多次應(yīng)用液體或半液體的前體來形成導(dǎo)電材料56，該前體散布有溶劑或分散劑的移除。在另一實(shí)施方式中，用激光形成通道M。激光碳化了聚合物或塑料材料。以這種方法形成的碳用作導(dǎo)電材料56。另外的導(dǎo)電材料56，例如導(dǎo)電碳墨，可用作由激光形成的碳的補(bǔ)充。在另一實(shí)施方式中，導(dǎo)電道52通過墊印刷技術(shù)而形成。例如，可以使導(dǎo)電材料的膜形成為連續(xù)的膜或作為沉積在載體膜上的涂層。將此導(dǎo)電材料的膜放置在打印頭和基片 50之間。使用打印頭，根據(jù)導(dǎo)電道52的所需圖案，在基片50的表面上形成圖案。通過壓力和/或熱從導(dǎo)電材料的膜上將導(dǎo)電材料轉(zhuǎn)移到基片50上。此技術(shù)經(jīng)常在基片50上產(chǎn)生通道(例如，由打印頭產(chǎn)生的凹陷)。可替換地，在不形成實(shí)質(zhì)性的凹陷的情況下，在基片50 的表面上沉積導(dǎo)電材料。在其他實(shí)施方式中，通過非沖擊印刷技術(shù)形成導(dǎo)電道52。這種技術(shù)包括電子攝像術(shù)和磁變儀。在這些方法中，導(dǎo)電道52的圖像電力地或磁力地形成在鼓(鼓狀物)上。激光或 LED可用來電力地形成圖像。磁記錄頭可用來磁力地形成圖像。然后，根據(jù)圖像將調(diào)色劑材料(例如，導(dǎo)電材料，例如導(dǎo)電墨)吸引到鼓的部分上。然后，通過鼓和基片之間的接觸而將調(diào)色劑材料施加到基片上。例如，基片可以卷在鼓上。然后，可以使調(diào)色劑材料變干和/ 或使調(diào)色劑材料中的粘合劑固化以將調(diào)色劑材料附著在基片上。另一非沖擊印刷技術(shù)包括，以所需圖案將導(dǎo)電材料的小滴噴射到基片上。此技術(shù)的實(shí)例包括噴墨打印和壓電噴射打印。將圖案送到打印機(jī)，然后打印機(jī)按照圖案來噴射導(dǎo)電材料(例如導(dǎo)電墨)。打印機(jī)可以提供連續(xù)的導(dǎo)電材料流，或者，打印機(jī)可以在所需點(diǎn)以離散的量來噴射導(dǎo)電材料。形成導(dǎo)電道的又一非沖擊印刷實(shí)施方式包括離子譜法。在此方法中，可固化的液體前體(例如，光可聚合丙烯酸樹脂(例如，獲自Cubital，Bad Kreuznach，德國的Solimer 7501))沉積在基片50的表面上。然后，用具有導(dǎo)電道52的正或負(fù)圖像的光掩膜來固化該液體前體。光(例如，可見光或紫外光)根據(jù)光掩膜上的圖像而被導(dǎo)向，穿過光掩膜，以固化液體前體并在基片上形成固體層。除去未固化的液體前體，在固體層中留下通道M。然后，可以用導(dǎo)電材料56填充這些通道54，以形成導(dǎo)電道52。可以用上述方法形成寬度相對較窄的導(dǎo)電道52 (和通道54，如果使用的話)， 例如，寬度為25 μ m至Ij 250 μ m范圍，包括的寬度為，例如250 μ m、150 μ m、100 μ m、75 μ m、 50 μ m、25 μ m或更小。在基片50的同一側(cè)上具有兩個或更多個導(dǎo)電道52的實(shí)施方式中，導(dǎo)電道52間隔一段足以防止導(dǎo)電道52之間傳導(dǎo)的距離。導(dǎo)電道之間的緣對緣的距離優(yōu)選地在25 μ m到250 μ m的范圍，可以是，例如，150 μ m、100 μ m、75 μ m、50 μ m或更小?；?0上的導(dǎo)電道52的密度優(yōu)選地在大約150 μ m/道到700 μ m/道，可以小至667 μ m/道或更小， 333 μ m/道或更小，甚至為167 μ m/道或更小。經(jīng)常用導(dǎo)電材料56來制造工作電極58和對電極60 (如果使用獨(dú)立的參考電極)，例如碳。適當(dāng)?shù)奶紝?dǎo)電墨可獲自Ercon有限公司(Wareham，Mass. )，Metech有限公司(Elverson, Pa·), Ε. I. du Pont de Nemours 禾口 Co. (Wilmington, Del.), Emca-Remex Products (Montgomeryville, Pa.), MCA Services (Melbourn，HIS ) 。 HMftfe，工 乍電豐及 58的工作表面51是導(dǎo)電道52的至少一部分，其與包含分析物的體液相接觸(例如植入到病人體內(nèi))。典型地，使用導(dǎo)電材料56形成參考電極62和/或?qū)?參考電極，導(dǎo)電材料56是合適的參考電極材料，例如，銀/氯化銀或不可浸出的結(jié)合到導(dǎo)電材料的氧化還原對，例如， 碳結(jié)合氧化還原對。適當(dāng)?shù)你y/氯化銀導(dǎo)電墨可獲自Ercon有限公司(Wareham，Mass.), Metech 有限公司(Elverson, Pa. ), Ε. I. du Pont de Nemours 禾口 Co. (Wilmington, Del. ), E mca-RemexProducts (Montgomeryville, Pa.)，或 MCA Services (Melbourn，英國)。銀 / 氯化銀電極示出了一種類型的參考電極，其包括金屬電極與樣本或體液的成分(在此情況中是Cl—)的反應(yīng)。用于結(jié)合到參考電極的導(dǎo)電材料的適當(dāng)氧化還原對包括，例如，氧化還原聚合物 (例如，具有多個氧化還原中心的聚合物)。優(yōu)選地，參考電極表面是非腐蝕性的，使得不會測量到錯誤電位。優(yōu)選的導(dǎo)電材料包括較小腐蝕性的金屬，例如金和鈀。最優(yōu)選的是非腐蝕性材料，包括非金屬導(dǎo)體，例如碳和導(dǎo)電聚合物。氧化還原聚合物可以吸附到或共價結(jié)合到參考電極的導(dǎo)電材料上，例如導(dǎo)電道52的碳表面上。非聚合物的氧化還原對也可以類似地結(jié)合到碳或金表面上。有很多方法可以用來將氧化還原聚合物固定到電極表面上。一種方法是吸附固定。此方法對于具有相對較高的分子量的氧化還原聚合物特別有用。聚合物的分子量可以通過例如交聯(lián)(cross-linking)而增加。用于固定氧化還原聚合物的另一方法包括電極表面的官能化，然后使氧化還原聚合物化學(xué)結(jié)合到(通常是共價結(jié)合到)電極表面的官能團(tuán)上。此類型固定的一個實(shí)例從聚乙烯基吡啶)開始。聚合物的吡啶環(huán)部分地與可還原/可氧化物質(zhì)(例如
+/2+)絡(luò)合，其中，bpy是2，2，- 二吡啶。吡啶環(huán)的一部分通過與2-溴乙胺反應(yīng)而季胺化。然后，例如使用二環(huán)氧化物(例如聚乙二醇二環(huán)氧甘油醚)使得該聚合物交聯(lián)?？梢酝ㄟ^例如重氮鹽的電還原來修改碳表面，以附著氧化還原物質(zhì)或聚合物。如所描述的，在對氨基苯甲酸的重氮化作用下形成的重氮鹽的還原反應(yīng)利用苯基羧酸官能團(tuán)來修改碳表面。然后，這些官能團(tuán)可以被碳二亞胺(如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺氫氯化物)活化。然后，活化的官能團(tuán)與氨基-官能化的氧化還原對(如上面所述的季胺化的含鋨氧化還原聚合物或2-氨基乙基二茂鐵)結(jié)合，以形成氧化還原對。類似地，金可以被胺(例如胱胺)官能化。諸如
0/+的氧化還原對被1-乙基-3-(3- 二甲氨基丙基)-碳二亞胺氫氯化物活化，以形成反應(yīng)的0-?；愲澹渑c結(jié)合金的胺反應(yīng)，形成氨基化合物。在一個實(shí)施方式中，除了使用導(dǎo)電道52作為電極或探針引線外，在例如分析物水平超過閾值時，用基片50上的兩個或更多個導(dǎo)電道52給病人一個溫和的電刺激。此刺激可作為給予病人的一個警告或警報，使其采取一些行動來恢復(fù)分析物的正常水平。通過在任何兩個導(dǎo)電道52之間施加電壓來產(chǎn)生此溫和電刺激，在其他情況下，這兩個導(dǎo)電道將不被導(dǎo)電通路連接。例如，可使用電極58、60、62中的兩個或電極58、60、62 中的一個和溫度探針66來提供溫和的電刺激。優(yōu)選地，工作電極58和參考電極62不用于此目的，因?yàn)檫@可能會引起位于或靠近特定電極(例如，工作電極上的感測層或參考電極上的氧化還原對)的化學(xué)成分的一些損失。用于產(chǎn)生溫和電刺激的電流一般在0. ImA到1mA。也可以使用較高或較低的電流， 但需要考慮避免引起對病人的損傷。導(dǎo)電道之間的電壓一般在1伏到10伏。然而，例如， 根據(jù)導(dǎo)電道52的電阻、導(dǎo)電道52之間的距離和所需的電流量，也可以使用較高或較低的電壓。當(dāng)傳送溫和的電刺激時，可以消除在工作電極58上的電壓和跨過溫度探針66上的電壓，以防止由于在工作電極58 (和/或溫度探針66，如果使用的話)和提供溫和電刺激的導(dǎo)電道52之間不希望的導(dǎo)電而引起的對這些元件的損害。接觸墊典型地，每個導(dǎo)電道52都包括接觸墊49。接觸墊49可以簡單地是導(dǎo)電道52的一部分，其與導(dǎo)電道52的其他部分沒有區(qū)別，除了接觸墊49與控制單元(例如，圖1的傳感器控制單元44)的導(dǎo)電觸點(diǎn)相接觸以外。然而，更常見的是，接觸墊49是導(dǎo)電道52的一個區(qū)域，其比導(dǎo)電道52的其他區(qū)域?qū)?，以利于其與控制單元上的觸點(diǎn)相接觸。通過相比于導(dǎo)電道52的寬度使接觸墊49相對較大，對于在接觸墊49和控制單元上的觸點(diǎn)之間的精確對準(zhǔn)的要求不需要像較小接觸墊那樣嚴(yán)格。接觸墊49 一般使用與導(dǎo)電道52的導(dǎo)電材料56相同的材料制成。然而，這不是必須的。盡管可以使用金屬、合金和金屬化合物形成接觸墊49，但在一些實(shí)施方式中，也希望利用碳或其他非金屬材料(例如導(dǎo)電聚合物)制造接觸墊49。如果接觸墊49處于多雨的、 潮濕或濕潤的環(huán)境中，那么，與金屬或合金接觸墊不同，碳和其他非金屬接觸墊不容易被腐蝕。在這些條件下，特別是在接觸墊49和控制單元的觸點(diǎn)是使用不同的金屬或合金制成的情況下，金屬和合金可能會腐蝕。然而，即使控制裝置的觸點(diǎn)是金屬或合金，碳和非金屬接觸墊49也不會明顯地腐蝕。本發(fā)明的一個實(shí)施方式包括具有接觸墊49的傳感器42和具有導(dǎo)電觸點(diǎn)(未示出)的控制單元44。在操作傳感器42時，接觸墊49和導(dǎo)電觸點(diǎn)彼此接觸。在此實(shí)施方式中，接觸墊49或?qū)щ娪|點(diǎn)都是使用非腐蝕性導(dǎo)電材料制成的。這種材料包括，例如，碳和導(dǎo)電聚合物。優(yōu)選的非腐蝕性材料包括石墨和玻璃碳。相對的接觸墊或?qū)щ娪|點(diǎn)是使用碳、 導(dǎo)電聚合物、金屬(如金、鈀或鉬組金屬)或金屬化合物(如二氧化釕)制成的。這種接觸墊和導(dǎo)電觸點(diǎn)的結(jié)構(gòu)一般減少了腐蝕。優(yōu)選地，當(dāng)將傳感器放置在3mM，更優(yōu)選地在IOOmM 的NaCl溶液中時，由于接觸墊和/或?qū)щ娪|點(diǎn)的腐蝕產(chǎn)生的信號小于傳感器暴露于正常生理范圍的分析物濃度時所產(chǎn)生的信號的3%。至少對于一些皮下葡萄糖傳感器來說，由正常生理范圍內(nèi)的分析物產(chǎn)生的電流為3nA到500nA。如圖10和圖11所示，每個電極58、60、62以及溫度探針66(下面將要描述)的兩個探針引線68、70連接到接觸墊49。在一個實(shí)施方式中(未示出)，接觸墊49與接觸墊49 連接的各電極或溫度探針引線位于基片50的同一側(cè)。在其他實(shí)施方式中，通過位于基片上的過孔(vias)將至少一側(cè)上的導(dǎo)電道52與位于基片50的相對面上的接觸墊49連接，如圖10和圖11所示。此結(jié)構(gòu)的一個優(yōu)點(diǎn)是，控制單元上的觸點(diǎn)和電極58、60、62與溫度探針66的探針引線68、70中每一個之間的接觸可以在基片50的一側(cè)完成。在其他實(shí)施方式中(未示出)，使用穿過基片的過孔來為每個導(dǎo)電道52提供位于基片50兩側(cè)上的接觸墊?？梢酝ㄟ^在適當(dāng)位置上形成穿過基片50的孔，然后用導(dǎo)電材料 56填充該孔來形成連接導(dǎo)電道52和接觸墊49a的過孔。示例性電極結(jié)構(gòu)下面描述多個示例性電極結(jié)構(gòu)，然而，應(yīng)該理解，也可以使用其他結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方式中，如圖3A所示，傳感器42包括兩個工作電極58a，58b和一個對電極60，對電極也用作參考電極。在另一實(shí)施方式中，傳感器包括一個工作電極58a，一個對電極60和一個參考電極62，如圖;3B所示。將這些實(shí)施方式中的每一個都顯示為，在基片50的同一側(cè)上形成所有電極?？商鎿Q地，可以在基片50的相對側(cè)上形成一個或多個電極。如果使用兩種不同類型的導(dǎo)電材料56(例如，碳和銀/氯化銀)形成電極，可能會很方便。然后，至少在一些實(shí)施方式中，僅需要一種類型的導(dǎo)電材料56應(yīng)用到基片50的每一邊，從而減少了制造過程中的步驟和/或容易克服過程中對準(zhǔn)的限制。例如，如果使用碳基導(dǎo)電材料56形成工作電極 58，并使用銀/氯化銀導(dǎo)電材料56形成參考或?qū)?參考電極，那么，為了制造方便，可以在基片50的相對兩側(cè)上形成工作電極和參考電極或?qū)?參考電極。在另一實(shí)施方式中，在基片50的一側(cè)上形成兩個工作電極58和一個對電極60，并在基片50的相對側(cè)上形成一個參考電極62和兩個溫度探針66，如圖6所示。在圖7和圖 8中顯示了傳感器42的此實(shí)施方式的尖端的相對兩側(cè)。感測層一些分析物(例如氧)可以在工作電極58上被直接電氧化或電還原。其他分析物(例如葡萄糖和乳糖)需要至少一種電子轉(zhuǎn)移劑和/或至少一種催化劑的存在，以利于分析物的電氧化或電還原。對于可以直接在工作電極58上電氧化或電還原的分析物(例如氧)，還可以使用催化劑。對于這些分析物，每個工作電極58具有形成在工作電極58的工作表面上或其附近的感測層64。典型地，感測層64僅僅在工作電極58的一小部分上或其附近，常常是靠近傳感器42的尖端形成。這限制了形成傳感器42所需要的材料的量，并將感測層64置于接觸含分析物的液體(例如體液、樣本液或載體液)的最佳位置。感測層64包括設(shè)計用來便于分析物電解的一個或多個成分。感測層64可包括， 例如，用于催化分析物的反應(yīng)并在工作電極58處產(chǎn)生反應(yīng)物的催化劑，用于在分析物和工作電極58之間間接或直接(或兩者)轉(zhuǎn)移電子的電子轉(zhuǎn)移劑。感測層64可以形成為所需成分(例如電子轉(zhuǎn)移劑和/或催化劑)的固體組合物。 這些成分優(yōu)選地是不會從傳感器42浸出的，更優(yōu)選地固定在傳感器42上。例如，可以將這些成分固定在工作電極58上?？商鎿Q地，感測層64的成分可以固定在工作電極58內(nèi)， 或者固定在沉積到工作電極58上的一個或多個膜或薄膜之間，或者這些成分可以固定在聚合物或溶膠-凝膠基質(zhì)中。在美國專利5, 262,035,5, 264, 104,5, 264, 105、5，320，725、 5，593，852和5，665，222，以及1998年2月11日提交的名稱為“使用耐熱大豆過氧化物的電化學(xué)分析物傳感器”的PCT專利申請No. US98/02403 (公開號為W0_1998/03505;3)中描述了固定感測層的實(shí)例，這些專利通過弓I用結(jié)合于此。在一些實(shí)施方式中，一個或多個感測層64的成分可以被溶劑化、分散或懸浮在感測層64的液體中，而不是形成固體組合物?？梢韵騻鞲衅?2提供液體，或者可以被傳感器 42從含分析物的液體中吸收。優(yōu)選地，被溶劑化、分散或懸浮在此類型的感測層64中的成分是不能從感測層浸出的。例如，通過在感測層周圍提供屏蔽(例如電極、基片、膜和/或薄膜)以防止感測層64的成分浸出，可以實(shí)現(xiàn)非浸出性。這種屏蔽的一個實(shí)例是微孔膜或薄膜，其允許分析物擴(kuò)散進(jìn)入到感測層64以與感測層64的成分接觸，但是減少或消除感測層成分(例如電子轉(zhuǎn)移劑和/或催化劑)擴(kuò)散到感測層64外部?？梢允褂酶鞣N不同的感測層結(jié)構(gòu)。在一個實(shí)施方式中，如圖3A和圖;3B所示，將感測層64沉積在工作電極58a的導(dǎo)電材料56上。感測層64可以延伸出工作電極58a的導(dǎo)電材料56。在一些情況下，感測層64還可以延伸過對電極60或參考電極62，而沒有降低葡萄糖傳感器的性能。對于使用其中沉積有導(dǎo)電材料56的通道M的傳感器42來說，如果導(dǎo)電材料56沒有填充通道M，那么感測層64的一部分可以形成在通道M內(nèi)。與工作電極58a直接接觸的感測層64可包含用于在分析物和工作電極之間直接或間接地轉(zhuǎn)移電子的電子轉(zhuǎn)移劑，以及有利于分析物的反應(yīng)的催化劑。例如，葡萄糖、乳糖或氧電極可以形成具有感測層，感測層分別包含催化劑(諸如葡萄糖氧化酶、乳糖氧化酶或漆酶)以及分別利于葡萄糖、乳糖或氧的電氧化的電子轉(zhuǎn)移劑。在另一實(shí)施方式中，感測層64沒有直接沉積在工作電極58a上。而是感測層64 與工作電極58a間隔開，如圖4A所示，并且通過間隔層61與工作電極58a隔開。間隔層61 典型地包括一個或多個膜或薄膜。除了將工作電極58a與感測層64隔離之外，間隔層61 還可以用作質(zhì)量轉(zhuǎn)移限制層或干擾物消除層，這在下面會描述。典型地，不直接與工作電極58a接觸的感測層64包括利于分析物的反應(yīng)的催化齊U。然而，此感測層64典型地不包括直接從工作電極58a轉(zhuǎn)移電子到分析物的電子轉(zhuǎn)移劑， 因?yàn)楦袦y層64與工作電極58a間隔開來。此類型傳感器的一個實(shí)例是葡萄糖傳感器或乳糖傳感器，其包括在感測層64中的酶(例如，分別是葡萄糖氧化酶或乳糖氧化酶)。葡萄糖或乳糖與第二化合物(例如氧)反應(yīng)(在存在酶的情況下)。然后，將第二化合物在電極處電氧化或電還原。電極處的信號的變化表明液體中第二化合物的水平的變化，其與葡萄糖或乳糖的水平的變化成比例，因此，與分析物水平相關(guān)。在另一實(shí)施方式中，使用了兩個感測層63、642，如圖4B所示。兩個感測層63、64 的每一個都可以獨(dú)立地形成在工作電極58a之上，或者在靠近工作電極58a的地方。盡管不是必須的，但一個感測層64典型地與工作電極58a間隔開來。例如，此感測層64可包括用于催化分析物的反應(yīng)以形成產(chǎn)品化合物的催化劑。然后，該產(chǎn)品化合物在第二感測層63 處電解，第二感測層63可包括用于在工作電極58a和產(chǎn)品化合物之間轉(zhuǎn)移電子的電子轉(zhuǎn)移劑和/或用于催化產(chǎn)品化合物的反應(yīng)以在工作電極58a處產(chǎn)生信號的第二催化劑。例如，葡萄糖或乳糖傳感器可包括與工作電極間隔的第一感測層64，并包含酶， 例如葡萄糖氧化酶或乳糖氧化酶。在有適當(dāng)?shù)拿复嬖诘那闆r下，葡萄糖或乳糖的反應(yīng)形成過氧化氫。第二感測層63直接形成在工作電極58a上，并包括過氧化物酶和電子轉(zhuǎn)移齊U，以響應(yīng)過氧化氫而在電極處產(chǎn)生信號。然后，可以將由傳感器表示的過氧化氫的水平與葡萄糖或乳糖的水平相關(guān)聯(lián)。類似操作的另一個傳感器可以使用單一感測層形成，單一感測層具有葡萄糖或乳糖氧化酶兩者，并且過氧化物酶沉積在單一感測層中。在美國專利 No. 5，593，852、被授權(quán)為美國專利No. 5，665，222的美國專利申請No. 08/540, 789和1998年2月11日提交的名稱為“使用耐熱大豆過氧化物的電化學(xué)分析物傳感器”的PCT專利申請No. US98/002403 (公開號為W0-1998/035053)中描述了這種傳感器的實(shí)例，這些專利通過引用結(jié)合于此。在一些實(shí)施方式中，一個或多個工作電極58b不具有相應(yīng)的感測層64，如圖3A和圖4A所示，或具有不含有電解分析物所需的一種或多種成分(例如電子轉(zhuǎn)移劑或催化劑) 的感測層(未示出)。在此工作電極58b處產(chǎn)生的信號典型地從干擾物和其他源(例如液體中的離子)而產(chǎn)生，而不響應(yīng)于分析物(由于分析物沒有被電氧化或電還原)。因此，在從工作電極58b處產(chǎn)生的信號與背景信號相對應(yīng)。例如，可以通過從工作電極58a處的信號中減去工作電極58b處的信號，而從與完全功能感測層64相關(guān)的其他工作電極58a處得到的分析物信號中移除背景信號。還可以使用具有多個工作電極58a的傳感器，以通過對在這些工作電極58a處產(chǎn)生的信號或測定結(jié)果求平均而獲得更精確的結(jié)果。另外，可以將在一個工作電極58a處獲得的多個讀數(shù)或在多個工作電極處獲得的多個讀數(shù)求平均，以獲得更精確的數(shù)據(jù)。電子轉(zhuǎn)移劑在很多實(shí)施方式中，感測層64包含與工作電極58的導(dǎo)電材料56接觸的一種或多種電子轉(zhuǎn)移劑，如圖3A和圖;3B所示。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，在傳感器42被植入到病人體內(nèi)期間，很少或沒有電子轉(zhuǎn)移劑從工作電極58中浸出?？蓴U(kuò)散或可浸出的(即可釋放的)電子轉(zhuǎn)移劑經(jīng)常擴(kuò)散到含分析物的液體中，從而通過隨時間降低傳感器的靈敏度而降低電極的效力。另外，可植入傳感器42中的擴(kuò)散或浸出的電子轉(zhuǎn)移劑也會傷害病人。在這些實(shí)施方式中，當(dāng)將傳感器浸入到含分析物的體液中M小時，更優(yōu)選地72小時后，優(yōu)選地，至少90%，更優(yōu)選地至少95%，最優(yōu)選地至少99%的電子轉(zhuǎn)移劑保持沉積在傳感器上。 特別地，對于可植入傳感器而言，當(dāng)將傳感器浸沒在37°C的體液中M小時，更優(yōu)選地72小時后，優(yōu)選地，至少90 %，更優(yōu)選地至少95 %，最優(yōu)選地至少99 %的電子轉(zhuǎn)移劑保持沉積在傳感器上。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，為了防止浸出，將電子轉(zhuǎn)移劑結(jié)合或以其他方式固定在工作電極58上，或結(jié)合或固定在沉積于工作電極58上的一個或多個膜或薄膜之間或之內(nèi)。這些電子轉(zhuǎn)移劑可以使用例如聚合物的或溶膠-凝膠固定技術(shù)而固定在工作電極58 上。可替換地，電子轉(zhuǎn)移劑可以化學(xué)地(例如離子地、共價地或配位地)結(jié)合到工作電極58上，這可以通過其他分子直接或間接地結(jié)合到工作電極58上，所述其他分子例如聚合物，該聚合物進(jìn)而與工作電極58結(jié)合。如圖3A和圖;3B所示，在工作電極58a上應(yīng)用感測層64是產(chǎn)生工作電極58a的工作表面的一個方法。電子轉(zhuǎn)移劑介導(dǎo)(mediate)電子的轉(zhuǎn)移，以電氧化或電還原分析物，從而允許工作電極58和對電極60之間的電流流經(jīng)分析物。電子轉(zhuǎn)移劑的所述介導(dǎo)利于不適于直接在電極上進(jìn)行電化學(xué)反應(yīng)的分析物的電化學(xué)分析?？傊瑑?yōu)選的電子轉(zhuǎn)移劑是具有氧化還原電位的可電還原和可電氧化的離子或分子，其中的氧化還原電位比標(biāo)準(zhǔn)的甘汞電極(SCE)的氧化還原電位高或低幾百微伏。優(yōu)選地，在超過相比于SCE的大約-150mV時，電子轉(zhuǎn)移劑不再還原，在超過相比于SCE的大約 +400mV時，不再氧化。
電子轉(zhuǎn)移劑可以是有機(jī)的、有機(jī)金屬的或無機(jī)的。有機(jī)氧化還原物質(zhì)的實(shí)例是醌和在其氧化狀態(tài)具有醌結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，例如尼羅藍(lán)和靛酚。一些醌和部分氧化的氫醌與蛋白質(zhì)的官能團(tuán)(例如半胱氨酸的硫醇基團(tuán)、賴氨酸和精氨酸的胺基團(tuán)和酪氨酸的酚基團(tuán))反應(yīng)，這使得這些氧化還原物質(zhì)不適于本發(fā)明的一些傳感器，這是因?yàn)樵诤治鑫锏囊后w中存在干擾蛋白。通常，取代的醌和具有醌型化合物結(jié)構(gòu)的分子是優(yōu)選的，因?yàn)槠漭^少與蛋白質(zhì)反應(yīng)。優(yōu)選的四取代的醌通常具有在1、2、3和4位上的碳原子?？傊?，適用于本發(fā)明的電子轉(zhuǎn)移劑具有防止或基本上減少在樣本分析期間電子轉(zhuǎn)移劑的擴(kuò)散損失的結(jié)構(gòu)或電荷。優(yōu)選的電子轉(zhuǎn)移劑包括氧化還原物質(zhì)，其結(jié)合到聚合物上， 而聚合物又會固定到工作電極上。氧化還原物質(zhì)和聚合物之間的結(jié)合可以是共價的、配位的或離子的。在美國專利號5，264，104,5, 356，786,5, 262，035和5，320，725中描述了有用的電子轉(zhuǎn)移劑及其制造方法，這些專利通過引用結(jié)合于此。盡管任何有機(jī)或有機(jī)金屬氧化還原物質(zhì)可以結(jié)合到聚合物上并用作電子轉(zhuǎn)移劑，但優(yōu)選的氧化還原物質(zhì)是過渡金屬化合物或絡(luò)合物。優(yōu)選的過渡金屬化合物或絡(luò)合物包括鋨、釕、鐵和鈷化合物或絡(luò)合物。最優(yōu)選的是鋨化合物和絡(luò)合物。應(yīng)該理解，下面描述的許多氧化還原物質(zhì)(典型地沒有聚合成分) 都可以用作在載體液或傳感器的感測層中的電子轉(zhuǎn)移劑，其中，電子轉(zhuǎn)移劑的浸出是可接受的。一種類型的不可釋放的聚合物的電子轉(zhuǎn)移劑包括共價結(jié)合在聚合物組合物中的氧化還原物質(zhì)。此類型的介質(zhì)的實(shí)例是聚(乙烯二茂鐵)。另一種類型的不可釋放的電子轉(zhuǎn)移劑包含離子結(jié)合的氧化還原物質(zhì)。典型地，此類型的介質(zhì)包括偶聯(lián)到帶相反電荷的氧化還原物質(zhì)的帶電的聚合物。此類型的介質(zhì)的實(shí)例包括偶聯(lián)到陽性帶電氧化還原物質(zhì)(例如鋨或釕聚吡啶基陽離子)的陰性帶電聚合物，例如Nafion (杜邦)。離子結(jié)合介質(zhì)的另一個實(shí)例是偶聯(lián)到陰性帶電氧化還原物質(zhì)(例如鐵氰化物或亞鐵氰化物)的陽性帶電聚合物，例如季胺化的聚乙烯基吡啶)或聚(1-乙烯基咪唑)。優(yōu)選的離子結(jié)合的氧化還原物質(zhì)是結(jié)合到帶相反電荷的氧化還原聚合物的高帶電的氧化還原物質(zhì)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，適當(dāng)?shù)牟豢舍尫诺碾娮愚D(zhuǎn)移劑包括配位結(jié)合到聚合物的氧化還原物質(zhì)。例如，通過使鋨或鈷2，2’ - 二吡啶絡(luò)合物與聚(1-乙烯基咪唑)或聚 (4-乙烯基吡啶)的配位可形成介質(zhì)。優(yōu)選的電子轉(zhuǎn)移劑是帶有一個或多個配體的鋨過渡金屬絡(luò)合物，每個配體具有含氮雜環(huán)，例如2，2’ - 二吡啶、1，10_鄰二氮雜菲或其衍生物。此外，優(yōu)選的電子轉(zhuǎn)移劑還具有一個或多個共價結(jié)合到聚合物內(nèi)的配體，每個配體具有至少一個含氮雜環(huán)，例如吡啶、咪唑或其衍生物。這些優(yōu)選的電子轉(zhuǎn)移劑迅速地在彼此和工作電極58之間交換電子，使得絡(luò)合物可以迅速地氧化和還原。一個特別有用的電子轉(zhuǎn)移劑的實(shí)例包括(a)具有吡啶或咪唑官能團(tuán)的聚合物或共聚物，和(b)與兩個配體絡(luò)合的鋨陽離子，每個配體包含2，2’ - 二吡啶、1，10_鄰二氮雜菲或其衍生物，兩個配體不一定是相同的。優(yōu)選的用于與鋨陽離子絡(luò)合的2，2’ - 二吡啶的衍生物是4，4’ - 二甲基-2，2’ - 二吡啶和單、二和聚烷氧-2，2，- 二吡啶，例如4，4’ -二甲氧基-2，2’- 二吡啶。優(yōu)選用于與鋨陽離子絡(luò)合的1，10-鄰二氮雜菲是4，7- 二甲基-1， 10-鄰二氮雜菲和單、二和聚烷氧-1，10-鄰二氮雜菲，例如4，7- 二甲氧基-1，10-鄰二氮
20雜菲。優(yōu)選的用于與鋨陽離子絡(luò)合的聚合物包括聚(乙烯基咪唑)(被稱為“PVI”)和聚 (4-乙烯基吡啶)(被稱為“PVP”)的聚合物和共聚物。合適的聚(乙烯基咪唑)的共聚物取代基包括丙烯腈、丙烯酰胺和取代的或季胺化的N-乙烯基咪唑。最優(yōu)選的是具有絡(luò)合到聚(乙烯基咪唑)的聚合物或共聚物的鋨的電子轉(zhuǎn)移劑。優(yōu)選的電子轉(zhuǎn)移劑具有相比于標(biāo)準(zhǔn)甘汞電極(SCE)的范圍在-IOOmV到大約 +150mV的氧化還原電位。優(yōu)選地，電子轉(zhuǎn)移劑的電位的范圍從-IOOmV到+150mV，更優(yōu)選地， 該電位的范圍從_50mV到+50mV。最優(yōu)選的電子轉(zhuǎn)移劑具有鋨氧化還原中心，和相比于SCE 的從+50mV到-150mV的氧化還原電位。催化劑感測層64還可以包括能夠催化分析物的反應(yīng)的催化劑。在一些實(shí)施方式中，催化劑還可以用作電子轉(zhuǎn)移劑。適當(dāng)?shù)拇呋瘎┑囊粋€實(shí)例是催化分析物反應(yīng)的一個酶。例如， 當(dāng)分析物是葡萄糖時，可使用這樣的催化劑，例如葡萄糖氧化酶、葡萄糖脫氫酶(例如吡咯并喹啉葡萄糖脫氫酶(PQQ))或寡糖脫氫酶。當(dāng)分析物是乳糖時，可使用例如乳糖氧化酶或乳糖脫氫酶。當(dāng)分析物是氧或在響應(yīng)分析物的反應(yīng)時產(chǎn)生或消耗氧的情況下，可使用漆酶。不論催化劑是傳感器中固體感測層中的一部分還是感測層內(nèi)液體中的溶劑化物， 優(yōu)選地，催化劑在置于傳感器上時是不可浸出的。更優(yōu)選地，催化劑被固定在傳感器內(nèi)(例如在電極上和/或在膜或薄膜內(nèi)或之間)，以防止催化劑從工作電極58不希望地浸出并進(jìn)入病人體內(nèi)。例如，這可以通過將催化劑附著到聚合物、將催化劑與另一電子轉(zhuǎn)移劑(如上所述可以是聚合物的)交聯(lián)，和/或提供一個或多個具有比催化劑小的孔尺寸的隔膜或薄膜來實(shí)現(xiàn)。如上所述，還可以使用第二催化劑。此第二催化劑經(jīng)常被用來催化獲自分析物的催化的反應(yīng)的產(chǎn)品化合物的反應(yīng)。第二催化劑典型地通過電子轉(zhuǎn)移劑進(jìn)行操作以電解產(chǎn)品化合物，從而在工作電極處產(chǎn)生信號?？商鎿Q地，可以在干擾物消除層中提供第二催化劑， 以催化如下所述的移除干擾物的反應(yīng)。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是一種電化學(xué)傳感器，其中催化劑被混合或分散在形成工作電極58的導(dǎo)電道52的導(dǎo)電材料56中。例如，這可以通過將催化劑(例如酶)混合在碳墨中和將混合物施加到基片50的表面上的通道M內(nèi)來實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選地，將催化劑固定在通道 53內(nèi)，使其不會從工作電極58上浸出。例如，這可以通過使用適合于粘合劑的固化技術(shù)將粘合劑固化在碳墨中來實(shí)現(xiàn)。固化技術(shù)包括，例如，溶劑或分散劑的蒸發(fā)、暴露于紫外光或暴露于熱。典型地，混合物在基本上不會降解催化劑的條件下施用。例如，催化劑可以是熱敏感性酶。最好應(yīng)該在沒有持續(xù)加熱期間內(nèi)施用和固化酶和導(dǎo)電材料混合物?？梢允褂谜舭l(fā)或UV固化技術(shù)或通過在短至不足以明顯降解催化劑的時間內(nèi)暴露加熱來固化混合物。體內(nèi)分析物傳感器的另一個考慮因素是催化劑的熱穩(wěn)定性。很多酶在生理溫度下僅具有有限的穩(wěn)定性。因此，需要使用大量的催化劑和/或使用在必須的溫度(例如37°C 或高于正常體溫)下熱穩(wěn)定的催化劑?？梢詫岱€(wěn)定催化劑限定為這樣的催化劑，即，當(dāng)在 37°C下保持至少1小時(優(yōu)選地至少一天，更優(yōu)選地至少三天時)，其活性損失小于5%。熱穩(wěn)定性催化劑的一個實(shí)例是大豆過氧化物酶。當(dāng)結(jié)合相同的或不同的具有葡萄糖或乳糖氧化酶或脫氫酶的感測層時，這個特定的熱穩(wěn)定性催化劑可用于葡萄糖或乳糖傳感器。關(guān)于熱穩(wěn)定性催化劑及其在電化學(xué)發(fā)明中的用途的進(jìn)一步描述可參見美國專利No. 5，665，222和1998年2月11日提交的名稱為“使用耐熱大豆過氧化物的電化學(xué)分析物傳感器”的PCT 申請 No. US98/002403 (公開號為 W0_1998/0;35053)。分析物的電解為了電解分析物，可將一個電壓(對參考電壓)施加到工作和對電極58、60上。施加的電壓的最小量值常取決于特定的電子轉(zhuǎn)移劑、分析物(如果分析物直接在電極處被電解)或第二化合物(如果其水平取決于分析物水平的第二化合物(例如氧或過氧化氫)直接在電極處被電解)。與直接在電極處電解的電子轉(zhuǎn)移劑、分析物或第二種化合物的氧化還原電位相比，施加的電位通常與之相等，或根據(jù)所需的電化學(xué)反應(yīng)而進(jìn)一步地進(jìn)行氧化或還原。通常，在工作電極處的電位要足夠大，以驅(qū)動電化學(xué)反應(yīng)完成或接近完成。可選地，可限定電位的量值，以避免干擾物(如尿酸鹽、抗壞血酸鹽和醋氨酚)的明顯的(通過響應(yīng)分析物產(chǎn)生的電流來確定)電化學(xué)反應(yīng)。如果通過其他方法已經(jīng)除去這些干擾物，則可以避免這樣的電位限制，所述其他方法例如，通過提供如下所述的干擾物限制屏障，或包含工作電極58b (參見圖3A)，從工作電極可以獲得背景信號。當(dāng)電位施加到工作電極58和對電極60之間后，將會有電流流動。電流是分析物或第二化合物電解的結(jié)果，第二化合物水平受分析物的影響。在一個實(shí)施方式中，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移劑和可選的催化劑發(fā)生電化學(xué)反應(yīng)。在有適當(dāng)?shù)拇呋瘎?例如酶)存在的情況下，通過電子轉(zhuǎn)移劑物質(zhì)A來氧化(或還原)許多分析物B，以產(chǎn)生C。然后該電子轉(zhuǎn)移劑A在電極處被氧化(或還原)。電子被電極收集(或除去)，并測定所得的電流。此方法可以用反應(yīng)式(1)和( 來表示(可以寫出在催化劑存在的情況下分析物B被氧化還原介質(zhì)A還原的類似化學(xué)式)
權(quán)利要求
1.一種整體式監(jiān)測器和顯示器單元，包括殼體；射頻(RF)接收器，設(shè)置在所述殼體中，以從發(fā)送器接收數(shù)據(jù)，所述發(fā)送器被配置和布置為發(fā)送與來自經(jīng)皮分析物傳感器的分析物信號有關(guān)的數(shù)據(jù)；分析物傳感器端口，與所述殼體耦接并被配置為接收體外分析物傳感器，其中，所述體外分析物傳感器產(chǎn)生與設(shè)置于所述體外分析物傳感器上的流體樣本有關(guān)的分析物信號；以及處理器，設(shè)置于所述殼體中并被配置為至少部分地基于由所述體外分析物傳感器產(chǎn)生的分析物信號而驗(yàn)證與來自所述經(jīng)皮分析物傳感器的分析物信號有關(guān)的數(shù)據(jù)，其中，所述分析物傳感器端口配置為接收與預(yù)定校準(zhǔn)參數(shù)不相關(guān)的第一類型的體外分析物傳感器以及與所述預(yù)定校準(zhǔn)參數(shù)相關(guān)的第二類型的體外分析物傳感器。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的整體式監(jiān)測器和顯示器單元，其中，所述處理器配置為，當(dāng)在所述分析物傳感器端口中接收所述第一類型的體外分析物傳感器時，執(zhí)行第一預(yù)定程序， 進(jìn)一步地，其中，所述處理器配置為，當(dāng)在所述傳感器端口中接收所述第二類型的體外分析物傳感器時，執(zhí)行第二預(yù)定程序。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的整體式監(jiān)測器和顯示器單元，進(jìn)一步包括用所述分析物傳感器端口定位的體外分析物傳感器。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的整體式監(jiān)測器和顯示器單元，其中，當(dāng)在所述分析物傳感器端口中接收所述第一類型的體外分析物傳感器時，所述第一類型的體外分析物傳感器需要使用者輸入與所述第一類型的體外分析物傳感器相關(guān)的校準(zhǔn)信息。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的整體式監(jiān)測器和顯示器單元，進(jìn)一步包括被配置為儲存預(yù)定校準(zhǔn)參數(shù)的存儲器。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的整體式監(jiān)測器和顯示器單元，其中，所述預(yù)定校準(zhǔn)參數(shù)包括校準(zhǔn)代碼。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的整體式監(jiān)測器和顯示器單元，其中，所述分析物傳感器端口配置為接觸所述第二類型的體外分析物傳感器的表面上的插入監(jiān)測器，進(jìn)一步地，其中，所述處理器配置為基于所述第二類型的體外分析物傳感器的插入監(jiān)測器而確定所述預(yù)定校準(zhǔn)參數(shù)的相關(guān)性。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的整體式監(jiān)測器和顯示器單元，其中，所述處理器配置為，基于所述插入監(jiān)測器的形狀而確定所述預(yù)定校準(zhǔn)參數(shù)的相關(guān)性。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的整體式監(jiān)測器和顯示器單元，其中，所述處理器配置為，基于所述插入監(jiān)測器的位置而確定所述預(yù)定校準(zhǔn)參數(shù)的相關(guān)性。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的整體式監(jiān)測器和顯示器單元，其中，所述處理器配置為，基于所述插入監(jiān)測器的電特性而確定所述預(yù)定校準(zhǔn)參數(shù)的相關(guān)性。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的整體式監(jiān)測器和顯示器單元，其中，所述處理器配置為，基于所述插入監(jiān)測器的阻抗而確定所述預(yù)定校準(zhǔn)參數(shù)的相關(guān)性。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的整體式監(jiān)測器和顯示器單元，其中，所述分析物傳感器端口包括被配置為接觸所述插入監(jiān)測器的第一接觸結(jié)構(gòu)和第二接觸結(jié)構(gòu)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的整體式監(jiān)測器和顯示器單元，其中，所述第二類型的體外分析物傳感器是與所述預(yù)定校準(zhǔn)參數(shù)相關(guān)的校準(zhǔn)調(diào)節(jié)的體外分析物傳感器。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的整體式監(jiān)測器和顯示器單元，其中，所述預(yù)定校準(zhǔn)參數(shù)是用于所述第二類型的體外分析物傳感器的通用校準(zhǔn)參數(shù)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的整體式監(jiān)測器和顯示器單元，其中，所述處理器配置為，通過確定來自所述經(jīng)皮分析物傳感器的分析物信號的變化速率是否在預(yù)定可接受范圍內(nèi)來驗(yàn)證所述數(shù)據(jù)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的整體式監(jiān)測器和顯示器單元，其中，所述處理器配置為，通過確定來自所述經(jīng)皮分析物傳感器的分析物信號是否在預(yù)定可接受分析物信號范圍內(nèi)來驗(yàn)證所述數(shù)據(jù)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的整體式監(jiān)測器和顯示器單元，其中，所述處理器配置為，在建議和/或執(zhí)行治療動作之前，基于與來自所述經(jīng)皮分析物傳感器的分析物信號有關(guān)的數(shù)據(jù)而驗(yàn)證所述數(shù)據(jù)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的整體式監(jiān)測器和顯示器單元，其中，所述RF接收器配置為， 以預(yù)定時間間隔接收由所述發(fā)送器發(fā)送的數(shù)據(jù)。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的整體式監(jiān)測器和顯示器單元，其中，所述分析物是葡萄糖。
20.一種方法，包括利用包括被配置為接收測試條的測試條端口的整體式監(jiān)測器來檢測體外分析物測試條的存在，所述體外分析物測試條上布置有流體樣本；在檢測到所述測試條存在于所述測試條端口中時，確定所述測試條的類型；利用所述整體式監(jiān)測器和所確定的所述體外測試條的類型，基于所述流體樣本，處理由所述測試條產(chǎn)生的一個或多個信號；以及利用所述整體式監(jiān)測器從發(fā)送器無線地接收多個時隔信號，所接收的所述多個時隔信號中的每個與所監(jiān)測的分析物水平相對應(yīng)，其中，處理由所述測試條產(chǎn)生的所述一個或多個信號包括，當(dāng)所確定的所述測試條的類型是第一類型時，產(chǎn)生提供與所述測試條相關(guān)的校準(zhǔn)參數(shù)的請求，或者，當(dāng)所確定的所述測試條的類型是第二類型時，獲取與所述測試條相關(guān)的校準(zhǔn)參數(shù)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，包括，當(dāng)接收所請求的校準(zhǔn)參數(shù)時，基于由所述第一類型的測試條產(chǎn)生的一個或多個信號而確定相應(yīng)的分析物水平，或者，在由所述第二類型的測試條基于所獲取的校準(zhǔn)參數(shù)而產(chǎn)生的一個或多個信號的基礎(chǔ)上，確定相應(yīng)的分析物水平。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，包括，基于利用所述整體式監(jiān)測器獲取的校準(zhǔn)參數(shù)， 自動地且無需使用者互動地校準(zhǔn)由所述第二類型的測試條產(chǎn)生的所述一個或多個信號。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，包括，基于所處理的一個或多個信號，利用所述整體式監(jiān)測器來校準(zhǔn)所接收的所述多個時隔信號。
24.一種設(shè)備，包括殼體；測試條接口，與所述殼體耦接；一個或多個處理器，設(shè)置于所述殼體中；以及存儲器，設(shè)置于所述殼體中，用于儲存指令，當(dāng)由所述一個或多個處理器執(zhí)行所述指令時，所述指令使得所述一個或多個處理器檢測位于所述測試條接口處的其上具有流體樣本的體外分析物測試條的存在；在檢測到所述測試條存在于所述測試條接口中時確定所述測試條的類型；利用所述一個或多個處理器和所確定的所述測試條的類型，基于所述流體樣本而處理由所述測試條產(chǎn)生的一個或多個信號；從發(fā)送器無線地接收多個時隔信號，所接收的所述多個時隔信號中的每個與所監(jiān)測的分析物水平相對應(yīng)；以及當(dāng)所確定的所述測試條的類型是第一類型時，產(chǎn)生提供與所述測試條相關(guān)的校準(zhǔn)參數(shù)的請求，或者，當(dāng)所確定的所述測試條的類型是第二類型時，從所述存儲器獲取與所述測試條相關(guān)的校準(zhǔn)參數(shù)。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的設(shè)備，其中，所述存儲器包括指令，當(dāng)由所述一個或多個處理器執(zhí)行所述指令時，所述指令使得所述一個或多個處理器基于所獲取的校準(zhǔn)參數(shù)而自動地且無需使用者互動地校準(zhǔn)由所述測試條產(chǎn)生的所述一個或多個信號。
26.根據(jù)權(quán)利要求M所述的設(shè)備，其中，所述存儲器包括指令，當(dāng)由所述一個或多個處理器執(zhí)行所述指令時，所述指令使得所述一個或多個處理器基于由所述測試條產(chǎn)生的一個或多個信號而校準(zhǔn)與所監(jiān)測的分析物水平相對應(yīng)的所接收的多個時隔信號。
全文摘要
在本發(fā)明公開的各方面中，將包括校準(zhǔn)單元的多兼容或通用血糖監(jiān)測單元與分析物監(jiān)測系統(tǒng)的一個或多個元件集成，以提供與需要校準(zhǔn)代碼的體外測試條和無需校準(zhǔn)代碼的測試條的兼容性。還公開了用于提供上述內(nèi)容的方法、系統(tǒng)、裝置和工具盒。
文檔編號A61B5/1468GK102469964SQ201080029807
公開日2012年5月23日 申請日期2010年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月30日
發(fā)明者施里德哈拉·阿爾瓦·卡林卡, 本杰明·杰伊·費(fèi)爾德曼, 王翌, 約翰·R·加拉索, 阿達(dá)姆·海勒 申請人:雅培糖尿病護(hù)理公司