專(zhuān)利名稱(chēng)：一種具有降糖作用的黃連生物堿與阿魏酸復(fù)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有降糖作用的復(fù)合物，具體涉及一種黃連生物堿與阿魏酸的復(fù) 合物。
背景技術(shù)：
糖尿病已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康的重大問(wèn)題。我國(guó)糖尿病患者的人數(shù)已居世界第 二位，且增加速度驚人據(jù)初步統(tǒng)計(jì)我國(guó)糖尿病患者總數(shù)約8000萬(wàn)人，主要為2型糖尿?。?1979年我國(guó)2型糖尿病發(fā)病率僅為1. 00%, 1994年患病率已上升為2. 5%，到目前增長(zhǎng)到5% 以上。開(kāi)發(fā)具有更優(yōu)降糖作用的天然藥物復(fù)方制劑，為糖尿病的預(yù)防和治療作出努力，是對(duì) 人類(lèi)的巨大貢獻(xiàn)。黃連味苦、性寒，入心、肝、胃、大腸經(jīng)，可清熱燥濕，瀉火解毒。黃連的有效成分為 黃連生物堿。目前，已經(jīng)從黃連中分離出來(lái)的生物堿主要有黃連素(小檗堿(BBR))、黃連 堿、巴馬丁、藥根堿、甲基黃連堿、木蘭堿等，其中小檗堿含量最高(占6. 88% 13. 64%)， 為其主要活性成分；進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿僅占黃連總生物堿的50%左右，而小檗堿、 巴馬丁、黃連堿、藥根堿四個(gè)生物堿之和占黃連(味連)總生物堿含量的90%左右，基本上可 以代表黃連“總生物堿”(鐘國(guó)躍等。我國(guó)黃連(味連)質(zhì)量評(píng)價(jià)研究。中國(guó)中藥雜志。 V30(7):594, 2005)。大量的研究結(jié)果表明，黃連素(BBR)具有降血糖、糾正脂質(zhì)代謝紊亂、 降低體重、改善胰島素抵抗等功能(任毅，楊靜。小檗堿治療2型糖尿病作用機(jī)制的進(jìn)展。 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2008，6 (2) :208 210) ；BBR能夠增加!fepG2細(xì)胞對(duì)葡萄糖 的消耗、抑制脂肪前細(xì)胞(3T3-L1)的分化、增加HepG2細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體(LDLR) 的含量、抑制脂肪合成酶活力、增加脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素而抑制瘦素的分泌等，從而表現(xiàn)出 良好的降血糖作用(任毅，楊靜。小檗堿治療2型糖尿病作用機(jī)制的進(jìn)展。中西醫(yī)結(jié)合心腦 血管病雜志，2008，6 (2):208 210);BBR可抑制脂肪細(xì)胞分化，在改善胰島素抵抗的同 時(shí)能夠減輕體重和降低血脂，其降糖作用不依賴(lài)于胰島素的釋放且有相加作用，在糾正糖 脂代謝中具有獨(dú)特的機(jī)制和療效。因此，BBR為2型糖尿病的治療提供了新的思路和途徑， 是比較理想的治療糖尿病的天然藥物。阿魏酸(ferulic acid)又名3_甲氧基_4_羥基肉桂酸。來(lái)源于傘形科植物阿魏、 川芎等植物，也是川芎的活性成分。阿魏酸具有抗血小板聚集，抑制血小板5-羥色胺釋放， 抑制血小板血栓素A2 (TXA2)的生成，增強(qiáng)前列腺素活性，鎮(zhèn)痛，緩解血管痙攣等作用，是生 產(chǎn)用于治療心腦血管疾病及白細(xì)胞減少等癥藥品的基本原料。如心血康、利脈膠囊、太太口 服液等等，它同時(shí)在人體中可起到健美和保護(hù)皮膚的作用。關(guān)于阿魏酸的降糖活性，報(bào)道不
^^ ο阿魏酸與其他藥物復(fù)合后，可以產(chǎn)生協(xié)同作用，進(jìn)而提高藥效；黃連素與其他藥物 復(fù)配后，也可以產(chǎn)生協(xié)同作用。中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)(申請(qǐng)?zhí)?03117940. 1)報(bào)道了“防治心腦血管 病和糖尿病的人參皂苷Rgl與阿魏酸組合物及其應(yīng)用”由以下重量百分比的原料組成人 參皂苷Rgl 95%、阿魏酸5% 95%。人參皂苷Rgl與阿魏酸兩者伍用可以互相協(xié)同，共同調(diào)節(jié)血液功能、治療或改善因血液系統(tǒng)或心腦血管變化或血糖變化而引起的疾病 或功能失調(diào)。中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)(申請(qǐng)?zhí)?200610033564. 0)報(bào)道了 “一種丹參酮II A磺酸鹽和 阿魏酸鹽的藥物組合物及其制備方法”一種用于心腦血管疾病的丹參酮IIA磺酸鹽和阿魏 酸鹽的藥物組合物，由1-5重量份的丹參酮IIA磺酸鹽、1-5重量份的阿魏酸鹽和相應(yīng)的注 射用輔料組成，包括注射液或注射用凍干粉針。中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)(申請(qǐng)?zhí)?200610034281. 8) 報(bào)道了 “一種阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的藥物組合物及其制備方法”一種用于心腦血管疾病的 阿魏酸鹽和川芎嗪鹽的藥物組合物，由藥學(xué)上可接受的1-10重量份的阿魏酸鹽、1-10重量 份川芎嗪鹽和注射用輔料組成，劑型可以是注射液或注射用凍干粉針。中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)(申請(qǐng) 號(hào)=200610125937. 7)報(bào)道了“紅花黃色素和阿魏酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物” 它包含紅花黃色素和阿魏酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，兩者之間的重量配比為1 0.125 40，該組合物可以單獨(dú)或與藥學(xué)上可接受的輔料混合制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受 的劑型。中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)(申請(qǐng)?zhí)?00710196823. 6)報(bào)道了“阿魏酸與苦參堿類(lèi)化合物拼接 后所形成的化合物及其用途”阿魏酸與苦參堿類(lèi)化合物拼接后所形成的鹽類(lèi)、酰胺類(lèi)或酯 類(lèi)化合物；其新形成的化合物具有增加苦參堿類(lèi)化合物和/或阿魏酸的生物學(xué)作用，或降 低其毒性，或增加藥物的溶解性。中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)(申請(qǐng)?zhí)?00410095066.X)報(bào)道了一種“黃 連素或其與辛伐他汀聯(lián)合在制備用于預(yù)防或治療與血脂有關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品中用途”: 黃連素或其與辛伐他汀聯(lián)合在制備用于預(yù)防和/或治療與高血脂有關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品 中用途；本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和/或治療與血脂有關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品，其包括黃連素 或黃連素與辛伐他汀和/或賦形劑或載體。在小檗堿中引入其他化合物(如黃酮等)可以提 高小檗堿的降糖活性(李學(xué)堅(jiān)鄧家剛覃振林梁寧廖冬燕。芒果苷小檗堿組合物降血糖 作用的試驗(yàn)研究，中國(guó)現(xiàn)代中藥，2008年12期)。但是，到目前為止，尚未見(jiàn)將阿魏酸和黃連生物堿進(jìn)行復(fù)配的報(bào)道，也未見(jiàn)研究復(fù) 合物降糖活性方面的文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種比小檗堿具有更好降糖作用的復(fù) 合物。本復(fù)合物包含以下重量百分比黃連生物堿為0. 1% 99. 9%,阿魏酸為0. 1% 99. 9%。黃連生物堿是指含黃連素或黃連堿或巴馬汀或藥根堿或者四種黃連生物堿之和或 從黃連中提取的黃連總生物堿。黃連素、巴馬汀等黃連生物堿可以購(gòu)買(mǎi)，也可以自己制備；黃連生物堿的制備工藝 技術(shù)見(jiàn)專(zhuān)利(“一種黃連總生物堿提取工藝”，專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?200810069671. 8)。阿魏酸為一種 常用的醫(yī)藥原料，可以直接購(gòu)買(mǎi)。本復(fù)方制劑的制備方法如下將黃連生物堿(黃連生物堿是指含黃連素或黃連堿 或巴馬汀或藥根堿或者四種黃連生物堿之和或從黃連中提取的黃連總生物堿)，阿魏酸按 照比例混合后，粉碎為5 100目，裝膠囊或者壓片即可。本發(fā)明中，黃連生物堿具有很強(qiáng)的降血糖活性，阿魏酸也有一定的降糖活性，將黃 連生物堿與阿魏酸復(fù)合后，其降糖活性明顯高于黃連生物堿及阿魏酸，具有明顯的協(xié)同效應(yīng)。
以下是該復(fù)合物降血糖效果比較。實(shí)驗(yàn)原料的制備黃連素、巴馬汀、黃連堿、藥根堿、黃連總生物堿(含量80%)、阿魏酸。降血糖實(shí)驗(yàn)選取潔凈級(jí)小鼠200只，平衡喂養(yǎng)3天后，尾部靜脈注射四氧嘧啶； 3天后，取血液測(cè)定血糖。選取血糖值為10 25ymle/mL的小鼠為造模成功小鼠，然后將 造模成功的小鼠分為十組(每組10只)。一組為高糖模型對(duì)照組，灌喂蒸餾水(對(duì)照組)；五 組為分別小檗堿、巴馬汀、黃連堿、藥根堿、阿魏酸藥物組，灌喂試驗(yàn)藥物(100mg/Kg)；五組 為生物堿與阿魏酸復(fù)合組，灌喂試驗(yàn)藥物(100mg/Kg)；連續(xù)灌喂15天后，測(cè)定血液中血糖 含量(表1)。 表1、降血脂實(shí)驗(yàn)結(jié)果
劑量(mg/Kg)餐后血糖(wmle/mL)空腹血糖(TG，umle/mL)正常組010. 42±1. 455. 34±0. 91高糖對(duì)照組023. 44±3. 2214. 33±2. 99小檗堿組10017. 12±2. 379. 56±2. 45巴馬汀組10017. 82±2. 679. 96±2. 35黃連堿組10019. 15±2. 6110. 56±1. 45藥根堿組10020. 12±2. 6710. 98±3. 15阿魏酸10020. 62±2. 9711. 58±4. 15小檗堿+阿魏酸50+5012. 02±1. 616. 10±0. 95巴馬汀+阿魏酸50+5012. 42 ±1. 346. 56±1. 05黃連堿+阿魏酸50+5012. 92±0. 977. 16±1. 21藥根堿+阿魏酸50+5013. 14±1. 127. 35±1. 08
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，復(fù)合物的降血糖效果優(yōu)于黃連生物堿單體，也優(yōu)于阿魏酸。由此可見(jiàn)，本技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)
1、黃連生物堿與阿魏酸復(fù)合物具有比黃連生物堿和阿魏酸單獨(dú)使用更好的降糖活
性；
2、同等療效的情況下，復(fù)合物具有更低的成本。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例一
小檗堿90g、阿魏酸10g，混合均勻后，粉碎到80目，裝0號(hào)膠囊，每粒0.5克。每天每 人按照0. 5克服用，可以有效降低血糖。實(shí)施例二
巴馬汀50g、阿魏酸50g，混合均勻后，粉碎到80目，裝0號(hào)膠囊，每粒0.5克。每天每 人按照1克服用，可以有效降低血糖。實(shí)施例三
黃連堿10g、阿魏酸90g，混合均勻后，粉碎到80目，裝0號(hào)膠囊，每粒0.5克。每天每 人按照5克服用，可以有效降低血糖。。實(shí)施例四
藥根堿60g、阿魏酸40g，混合均勻后，粉碎到80目，裝0號(hào)膠囊，每粒0.5克。每天每 人按照3克服用，可以有效降低血糖。實(shí)施例五黃連復(fù)合生物堿50g、阿魏酸50g，混合均勻后，粉碎到80目，裝0號(hào)膠囊，每粒0. 5克。 每天每人按照2克服用，可以有效降低血糖。黃連生物堿復(fù)合物由小檗堿、巴馬汀、黃連堿、 藥根堿等組成。
權(quán)利要求
具有降糖作用的黃連生物堿與阿魏酸復(fù)合物，其原料的重量百分比如下黃連生物堿為0.1%～99.9%,阿魏酸為0.1%～99.9%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于所述黃連生物堿是指含黃連素或黃連堿 或巴馬汀或藥根堿，或者上述四種黃連生物堿之和，或從黃連中提取的黃連總生物堿。
3.權(quán)利要求1所述的復(fù)合物的制備方法，其方法為將所述原料按照比例粉碎后混合均 勻，造粒，裝膠囊或者壓片即可。
全文摘要
本發(fā)明為一種具有降糖作用的黃連生物堿與阿魏酸的復(fù)合物，其重量百分比如下黃連生物堿為0.1%～99.9%,阿魏酸為0.1%～99.9%。黃連生物堿是指含黃連素或黃連堿或巴馬汀或藥根堿或者四種黃連生物堿之和或從黃連中提取的黃連總生物堿。該復(fù)合物具有比黃連生物堿或者阿魏酸更好的降糖作用。本產(chǎn)品按照每人每天0.5～5克的劑量服用，具有明顯的降血糖效果。
文檔編號(hào)A61P3/10GK101953910SQ201010514620
公開(kāi)日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2010年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月21日
發(fā)明者葉小利, 李學(xué)剛 申請(qǐng)人:西南大學(xué)