專利名稱：[(10s)-9,10-二氫青蒿素-10-氧基]苯甲醛縮氨基(硫)脲系列物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種新的青蒿素衍生物及其制備方法和應用， 具體涉及[(IOS)-9，10-二氫青蒿素-10-氧基]苯甲醛縮氨基(硫)脲系列物及其制備方 法和用途。
背景技術：
青蒿素是一種從菊科艾屬植物黃花蒿的莖葉中提取出來的，含過氧基團的倍半 萜內酯，青蒿素及其衍生物如二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等的抗瘧作用的 療效和特點已被肯定，但該類藥物半衰期普遍較短，因而導致服藥次數(shù)增多、復發(fā)率增 高且已有產生耐藥性的報道。目前國內外學者對青蒿素進行了大量的結構修飾工作，從 中發(fā)現(xiàn)了多個具有較高抗瘧活性的青蒿素衍生物，這些青蒿素的衍生物雖然在抗瘧活性 等方面優(yōu)于青蒿素，但其作用機制與青蒿素相同。而研發(fā)新的作用機制的抗瘧新藥，才 是從根本上解決耐藥性問題的關鍵。近年來的大量研究表明青蒿素及其衍生物除了具有 很好的抗瘧疾作用外，還具有抗寄生蟲、抗腫瘤、抗真菌、抗病毒、增強免疫等生物活 性。

發(fā)明內容
為進一步探索青蒿素類化合物的潛在的生物活性，本發(fā)明提供了一類新型青蒿 素10位衍生物的結構、制備方法和用途。本發(fā)明的目的是提供一種[(IOS) _9，10- 二氫青蒿素-10-氧基]苯甲醛縮氨基 (硫)脲系列物及其制備方法和用途，還提供一種其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光 學異構體或多晶型物，還提供一種以該衍生物或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光 學異構體或多晶型物為活性成分的藥物。本發(fā)明所涉及的化合物結構式如式⑴或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學
異構體或多晶型物
權利要求
1.式I的[(10S)_9，10-二氫青蒿素-10-氧基]苯甲醛縮氨基(硫)脲系列物及其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物
2.權利要求1的化合物，其中R1，R2= H原子，鹵素原子，甲基，三氟甲基，甲氧 基，R1，R2可以相同，也可以不同。
3.權利要求1的化合物，其中R1，R1= H原子，鹵素原子，甲基，三氟甲基，甲氧基。
4.權利要求1的化合物，其中R1，R2= H原子。
5.權利要求1的化合物，其中為R3= H原子，芳基，含1 4個氮原子的5 6元 芳雜環(huán)。
6.權利要求1的化合物，R3= H原子，芳基。
7.權利要求1的化合物，其中R3=芳基。
8.優(yōu)選的上式I的[(10S)_9，10-二氫青蒿素-10-氧基]苯甲醛縮氨基(硫)脲系列 物選自4-苯基-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素-10-氧基]苯甲醛}縮氨基脲； 4-苯基-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素-10-氧基]苯甲醛}縮氨基硫脲； 4- (2-氯苯基)-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素_10_氧基]苯甲醛}縮氨基脲； 4- (2-氯苯基)-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素_10_氧基]苯甲醛}縮氨基硫脲； 4- (2-氟苯基)-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素_10_氧基]苯甲醛}縮氨基脲； 4- (2-氟苯基)-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素_10_氧基]苯甲醛}縮氨基硫脲； 4- (2-甲基苯基)-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素_10_氧基]苯甲醛}縮氨基脲； 4- (2-甲基苯基)-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素_10_氧基]苯甲醛}縮氨基硫脲； 4- (4-氯苯基)-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素_10_氧基]苯甲醛}縮氨基脲； 4- (4-氯苯基)-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素_10_氧基]苯甲醛}縮氨基硫脲； 4- (4-氟苯基)-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素_10_氧基]苯甲醛}縮氨基脲； 4- (4-氟苯基)-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素_10_氧基]苯甲醛}縮氨基硫脲； 4- (4-甲基苯基)-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素_10_氧基]苯甲醛}縮氨基脲；4- (4-甲基苯基)-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素_10_氧基]苯甲醛}縮氨基硫脲； 4- (4-甲氧基苯基)-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素_10_氧基]苯甲醛}縮氨基脲； 4- (4-甲氧基苯基)-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素_10_氧基]苯甲醛}縮氨基硫脲；4- (2-乙基苯基)-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素_10_氧基]苯甲醛}縮氨基脲； 4- (2-乙基苯基)-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素_10_氧基]苯甲醛}縮氨基硫脲； 4-(2，3-二甲基苯基)-l-{4-[(10S)_9，10-二氫青蒿素-10-氧基]苯甲醛}縮氨基脲；4-(2，3-二甲基苯基)-l-{4-[(10S)_9，10-二氫青蒿素-10-氧基]苯甲醛}縮氨基 硫脲；4-(3，4-二甲基苯基)-1_丨4-[(10S)_9，10-二氫青蒿素-10-氧基]苯甲醛}縮氨基 硫脲；4-(3，5-二甲基苯基)-l-{4-[(10S)_9，10-二氫青蒿素-10-氧基]苯甲醛}縮氨基 硫脲；4- (3-氯-2-甲基苯基)-l-{4-[ (IOS) _9，10- 二氫青蒿素-10-氧基]苯甲醛}縮氨 基硫脲及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物。
9.一種藥用組合物，包含權利要求1-8中任何一項的化合物以及其藥學上可接受的 鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物。
10.權利要求1-8中任何一項的化合物及其鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物作 為活性成分在制備用于治療和/或預防瘧疾的應用。
11.權利要求1-8中任何一項的化合物及其鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物作 為活性成分在制備用于治療各類腫瘤疾病的應用。
12.權利要求1-8中任何一項的化合物及其鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物作 為活性成分在制備用于治療各種真菌感染性疾病的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種[(10S)-9，10-二氫青蒿素-10-氧基]苯甲醛縮氨基(硫)脲系列物，它提供了一種新型的青蒿素10位衍生物的結構、制備方法和用途。它的結構式如式I所示，它還涉及它的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物和以該化合物為活性成分的藥物組合物。作為新型抗瘧疾劑、抗腫瘤劑和抗真菌劑，該類化合物可用于治療或預防瘧疾、真菌感染、惡性腫瘤等。該類化合物的制備以二氫青蒿素為起始原料經與三氟乙酸酐/三乙胺反應得10(R)-三氟乙酰氧基-9，10-二氫青蒿素，不經分離直接與羥基苯甲醛反應得到(10S)-9，10-二氫青蒿素-10-氧基]苯甲醛，再與取代的氨基(硫)脲類化合物在酸性催化劑和醇類溶劑中反應得到目標化合物。
文檔編號A61K31/357GK102010420SQ201010503558
公開日2011年4月13日 申請日期2010年10月12日 優(yōu)先權日2010年10月12日
發(fā)明者于士龍, 劉楊, 孫歷, 梁振, 蘇昕, 郭春, 駱偉, 高寧 申請人:沈陽藥科大學