專利名稱：噠嗪衍生物及其作為抗小rna病毒感染藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的噠嗪衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，含它們的藥用組合物，以及作為抗小RNA病毒感染藥物在預(yù)防和/或治療小RNA病毒引起的病毒性疾病中的用途。
背景技術(shù)：
小RNA病毒科是已知最小的動(dòng)物RNA病毒，它共有7個(gè)屬，即鼻病毒屬、腸道病毒屬、口瘡病毒屬、心臟病毒屬、肝病毒屬、以及雙艾柯病毒屬，另外還有一些未分類的小RNA 病毒。小RNA病毒可以引起諸如呼吸疾病、手腳口疾病、腦膜炎/腦炎、急性骨髓灰白質(zhì)炎、 心臟血管疾病、出血性結(jié)膜炎、肝炎等多個(gè)系統(tǒng)的疾病。80年代后期病毒學(xué)取得了很大進(jìn)展。病毒生命周期中的幾個(gè)重要事件已經(jīng)被很好的描繪，許多分子靶標(biāo)也已被驗(yàn)證，近年來隨著許多新型的抗病毒藥物的出現(xiàn)也促使病毒學(xué)的發(fā)展達(dá)到高潮。小RNA病毒抑制劑正在進(jìn)行活性研究。這些抑制劑的作用靶標(biāo)包括病毒衣殼蛋白1 (VPl)，一種相對保守的衣殼結(jié)構(gòu)介導(dǎo)病毒的吸附/脫殼過程。不同血清型病毒的VPl高度保守結(jié)構(gòu)，但是對于病毒的復(fù)制非常必要，作用于這個(gè)靶標(biāo)的抑制劑和可能成為抗細(xì)小RNA病毒的藥物，其中Pirodavir是典型代表(ANTIMICROBIAL AGENTS ANDCHEMOTHERAPY, 36 (4)，727-732)，該化合物在體內(nèi)外均表現(xiàn)出顯著的抗鼻病毒(HRV)活性。文獻(xiàn)Bioorg Med Chem. 2009，17 :621-6 公開了一系列對HRV具有較好抑制活性的化合物，其中化合物4-{2-[N-(3-氯噠嗪-4-基)哌啶-4-基]乙氧基}苯甲酸乙酯(5f)和 3，6-二氯-4-{4-[2-(4-乙氧基苯氧基)乙基]哌嗪-l-基}噠嗪(5c)的活性與Pirodavir 相當(dāng)，但毒性相對較低，選擇性指數(shù)較高。然而，本領(lǐng)域仍然需要有結(jié)構(gòu)新穎的、有效的、并且任選具有一種或多種在生理學(xué)和/或物理化學(xué)方面具有優(yōu)點(diǎn)的抗病毒劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找并開發(fā)一類新型的作用于VPl的小分子化合物，其可阻止病毒的黏附和脫殼，具有小RNA病毒抑制活性，從而達(dá)到預(yù)防和/或治療小RNA病毒引起的疾病的目的。本發(fā)明人經(jīng)過研究現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，具有下面通式I的化合物可作用于小RNA病毒的 VPl來阻止病毒的黏附及脫殼，因此可用于預(yù)防和/或治療小RNA病毒引起的疾病。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，本發(fā)明第一方面提供式I化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其為以下式Ia化合物
3.權(quán)利要求1的化合物，其為以下式Ia化合物
4.權(quán)利要求1的化合物，其為以下式Ia化合物
5.權(quán)利要求1的化合物，其選自3--{4--[3--(4-乙氧基苯氧基)丙基]哌嗪-1-基} -6-氯噠嗪，3--{4--[3--(4-甲基苯氧基)丙基]哌嗪-1-基} -6-氯噠嗪，3--{4--[3--(4-乙基苯氧基)丙基]哌嗪-1-基} -6-氯-噠嗪，3--{4--[3--(4-異丙基苯氧基)丙基]哌嗪-1-基} -6-氯噠嗪，4--{3--[4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲酸甲酯，和4--{3--[4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲酸乙酯，或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物。
6.一種藥物組合物，其包含治療和/或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，以及任選的一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
7.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物或者權(quán)利要求6所述藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防與病毒感染有關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，所述病毒是小RNA病毒。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，所述小RNA病毒選自鼻病毒、腸道病毒、口瘡病毒、心臟病毒、肝病毒、雙艾柯病毒。
10.根據(jù)權(quán)利要求7至9任一項(xiàng)的用途，所述與病毒感染有關(guān)的疾病或病癥選自呼吸疾病(包括但不限于普通感冒(例如夏季感冒)、咽炎、扁桃腺炎和義膜性喉炎)、手腳口疾病、腦膜炎/腦炎、急性骨髓灰白質(zhì)炎、心臟血管疾病、出血性結(jié)膜炎、肝炎等。
全文摘要
本發(fā)明涉及噠嗪衍生物及其作為抗小RNA病毒感染藥物的用途。具體地，本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中各符號(hào)如說明書所述。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，以及本發(fā)明化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與病毒感染有關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。本發(fā)明化合物具有有效果的抗病毒特別是小RNA病毒的活性。
文檔編號(hào)A61K31/501GK102344416SQ20101024247
公開日2012年2月8日 申請日期2010年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月2日
發(fā)明者周辛波, 張獻(xiàn), 李松, 李行舟, 王宏亮, 王曉奎, 王莉莉, 肖軍海, 謝云德, 趙國明, 鄭志兵, 鐘武 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所