專利名稱：一種基于聚磷酸酯的用于腦內(nèi)遞藥的藥物傳遞系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及藥物傳遞系統(tǒng)，具體涉及一種將小分子化學(xué)藥物、 診斷試劑傳遞入腦的基于聚磷酸酯的新型藥物傳遞系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)是由腦毛細血管內(nèi)皮細胞、基底膜和神經(jīng)膠質(zhì)細胞組成的生理屏障，其能阻止絕大部分藥物進入腦內(nèi)分布。因此，如果是通過常規(guī)非侵襲途徑給藥，為了使藥物在腦內(nèi)能夠達到治療濃度，就需要加大給藥劑量，但是外周藥物高濃度也會導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。而如果采用包括高滲休克、頸動脈注射和直接腦室注射給藥的侵襲性給藥途徑，雖然效果較好，卻易造成腦部感染和BBB損傷。因此，如何增加非侵襲性給藥后藥物在腦部的分布是腦內(nèi)藥物遞釋系統(tǒng)研究的關(guān)鍵。目前，為解決這一問題采取的策略可分為兩大類1)對藥物進行化學(xué)修飾，包括改變藥物溶解性、與可透過BBB的分子偶聯(lián)；2)設(shè)計可透過血腦屏障的功能化藥物傳遞系統(tǒng)。前者對藥物分子的分子量及理化性質(zhì)有較高的要求，限制了分子量較大的藥物的腦內(nèi)轉(zhuǎn)運，此外化學(xué)修飾易造成藥物活性喪失。后者通過載體與BBB的非特異性吸附或配-受體間的特異性結(jié)合，利用BBB的內(nèi)吞作用，將載體連同包載其中的藥物一起轉(zhuǎn)運入腦，其克服了對藥物分子量及理化性質(zhì)的限制、避免了對藥物的化學(xué)修飾，具有廣闊的應(yīng)用前景。已有研究結(jié)果顯示，對載藥系統(tǒng)進行表面電荷改性，粒徑控制、表面陽離子白蛋白修飾、轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾、乳鐵蛋白修飾或抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體等修飾后，能夠顯著增加藥物的腦內(nèi)分布。 另外也有文獻報道，50nm以下的納米顆粒的腦內(nèi)富集也多于50nm以上相同表面特性的納米顆粒。目前常用的載體材料包括聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLA)、聚異氰基丙烯酸(PIBC)、PEG-磷脂等，通常以聚乙二醇(PEG)為其親水鏈，但由于PEG不能夠生物降解， 因此進入腦部后存在一定的安全隱患。另外，PEG僅有末端可進行功能化修飾，因此無法滿足多功能化修飾的要求。聚磷酸酯(PPE)是一類由磷酸酯鍵連接主鏈結(jié)構(gòu)單元的可降解高分子，其具有良好的生物降解性和生物相容性。自20世紀(jì)80年代用于藥物傳輸研究以來，開發(fā)出了許多具有新穎結(jié)構(gòu)和功能的PPE衍生物，特別是美國Guilford公司開發(fā)的Polilactofate 微球已進入臨床試驗階段。將PPE與聚己內(nèi)酯、聚乳酸等疏水性聚合物共聚后可獲得粒徑可控、 側(cè)鏈可修飾、端基可功能化的多功能納米藥物傳遞系統(tǒng)，是一種很有應(yīng)用前景的載體材料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種基于PPE的用于腦內(nèi)藥物傳遞的可透過血腦屏障的藥物傳遞系統(tǒng)。具體涉及一種將小分子化學(xué)藥物和診斷藥物等傳遞入腦的基于PPE的新型藥物傳遞系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種基于PPE的用于腦內(nèi)遞藥的藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，該藥物傳遞系統(tǒng)為包含藥物和載體材料的納米膠束。
所述的載體材料為兩親性聚合物，包含親水鏈段和疏水鏈段；且所述的親水鏈段為聚磷酸酯PPE，所述疏水鏈段為聚己內(nèi)酯PCL、聚乳酸PLA或聚乳酸羥基乙酸PLGA ； 即，所述的載體材料為聚磷酸酯-聚己內(nèi)酯共聚物(PPE-PCL)、聚磷酸酯-聚乳酸共聚物 (PPE-PLA)和聚磷酸酯-聚乳酸羥基乙酸共聚物(PPE-PLGA)中的一種或幾種。所述親水鏈段的結(jié)構(gòu)示意如下
權(quán)利要求
1. 一種基于聚磷酸酯的用于腦內(nèi)遞藥的藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，該藥物傳遞系統(tǒng)為包含藥物和載體材料的納米膠束；所述載體材料為兩親性聚合物，其包含親水鏈段和疏水鏈段；且所述親水鏈段為聚磷酸酯，所述疏水鏈段為聚己內(nèi)酯、聚乳酸或聚乳酸羥基乙酸；所述親水鏈段的結(jié)構(gòu)示意如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中，所述端基&任選地與腦靶向配體共價連接；所述腦靶向配體為陽離子白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳鐵蛋白或抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中，基于所述載體材料的總摩爾數(shù)，所述腦靶向配體的修飾率為0.1-10%。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中，所述納米膠束的粒徑范圍為10-500nm。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中，所述藥物為香豆素_6、紫杉醇或替尼泊苷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中，所述疏水鏈段的聚合度為 20-1000。
7.一種制備權(quán)利要求1所述的藥物傳遞系統(tǒng)的方法，該方法包括 1)載體材料的制備 a)通過R1'-OH與2-氯-1，3，2-二氧磷雜環(huán)戊烷反應(yīng)得到單體
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，所述有機溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的一種或幾種或其混合物； 所述載體材料與藥物的質(zhì)量比為10 1-200 1，所述載體材料在有機溶劑中的濃度為 10-400mg/mL，所述水與有機溶劑的體積比為1 1-50 1。
9.一種制備權(quán)利要求2所述的藥物傳遞系統(tǒng)的方法，該方法包括1)載體材料的制備同權(quán)利要求7的步驟1)；2)納米膠束的制備同權(quán)利要求7的步驟2)；3)非必須地，腦靶向配體的處理當(dāng)所述納米膠束的表面端基民為馬來酰亞胺基或巰基時，需對該腦靶向配體進行表面功能化修飾，通過羥胺將該腦靶向配體表面的游離氨基轉(zhuǎn)化為巰基；4)通過所述納米膠束表面的端基&使腦靶向配體與該納米膠束共價連接反應(yīng)在PH 6-9的緩沖溶液中，氮氣保護下，進行12-24h。
10.一種基于聚磷酸酯的用于腦內(nèi)遞藥的載體材料，其特征在于，該載體材料為兩親性聚合物，其包含親水鏈段和疏水鏈段；且所述親水鏈段為聚磷酸酯，所述疏水鏈段為聚己內(nèi)酯、聚乳酸或聚乳酸羥基乙酸；所述親水鏈段的結(jié)構(gòu)示意如下
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的載體材料，其中，所述疏水鏈段的聚合度為20-1000。
12.—種制備權(quán)利要求10或11所述的載體材料的方法，該方法包括廣。、，O-R;a)通過IV -OH與2-氯-1，3，2-二氧磷雜環(huán)戊烷反應(yīng)得到單體A、ο ο其
全文摘要
本發(fā)明涉及的是一種新型的具有腦內(nèi)遞藥特性的藥物傳遞系統(tǒng)，該藥物傳遞系統(tǒng)的載體材料為以聚磷酸酯為親水鏈的兩親性共聚物，以期自組裝形成納米膠束，納米膠束表面可與腦靶向配體進行共價連接。本藥物傳遞系統(tǒng)能夠傳遞小分子化學(xué)藥物和診斷藥物中的一種或幾種穿過血腦屏障進入腦內(nèi)，發(fā)揮預(yù)防、治療和診斷作用。該藥物傳遞系統(tǒng)能夠增加藥物透過血腦屏障的量增加腦內(nèi)分布，提高治療和診斷效果；減少外周藥物分布，降低全身毒副作用；載體材料可生物降解，避免載體材料毒性；其粒徑、表面電荷、配體修飾可控，便于載體材料的優(yōu)化。
文檔編號A61K47/34GK102335432SQ20101023632
公開日2012年2月1日 申請日期2010年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月26日
發(fā)明者張志文, 張鵬程, 李亞平, 顧王文 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所