專利名稱：葫蘆素e納米混懸劑組合物及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及葫蘆素E納米混懸劑組合物及其制劑，確切地說它是利用表面活性劑與葫蘆素E形成葫蘆素E納米混懸劑組方及其制劑。
背景技術(shù)：
葫蘆素E分子式為C32H44O8，分子量為556. 69，具有抗腫瘤、保肝、提高機(jī)體免疫力等多種生物活性，還能夠促進(jìn)耐藥腫瘤細(xì)胞對阿霉素的攝取，與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用后抗腫瘤活性明顯優(yōu)于二者單獨(dú)使用，并可以顯著降低阿霉素的心臟毒性。葫蘆素E為水不溶性藥物，其油中溶解度也較低，通過將制備成納米混懸劑，可提高其溶出速度與程度，進(jìn)而增加體內(nèi)吸收，確保葫蘆素E療效。納米混懸劑是藥物的亞微米顆粒在液體中的膠體分散體系，藥物粒徑小(平均粒徑小于1 μ m, 一般在200 500nm之間)、比表面積大。解決難溶性藥物水溶性的一個重要方法是采用納米技術(shù)，該技術(shù)的應(yīng)用得到國家973課題(國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃 2009CB903302)的資助。納米混懸劑的應(yīng)用特點(diǎn)可提高藥物制劑的安全性。目前用于藥物制備的輔料中有些對人體具有不安全的影響，通過將藥物制成納米混懸劑可以減少或消除不安全輔料的使用。通常難溶性藥物在制劑中的含量不高，為了達(dá)到治療藥物濃度，只有增加制劑的服用量，這在一定程度上加大了不良反應(yīng)的發(fā)生幾率。將藥物制成納米混懸劑后，由于可以提高藥物含量，在一定程度上可以克服這一問題。如市售的紫杉醇注射液(Taxol)的給藥劑量是110 175mg ·πΓ2，普通情況下大約需要注射50mL制劑，但如果使用3%的紫杉醇納米混懸劑，僅需要注射10mL， 就能獲得同樣的藥效。提高藥物溶出速率。藥物溶出速率提高可以增強(qiáng)藥物的口服吸收，是改善難溶性藥物藥動學(xué)行為的方法之一。在比格犬上進(jìn)行的研究表明，同等劑量下，難溶性藥物達(dá)那唑 (Danazol)的納米混懸劑，能夠?qū)⑵渖锢枚扔?. 士 1. 9%提高到82. 3% 士 10. 1%。 藥物納米混懸劑還可以提高難溶性藥物的吸收速度，這對于那些需要快速起效的藥物(如鎮(zhèn)痛藥物)具有特別的意義。由于藥物溶出速率的提高，某種程度上可以引起藥物的快速吸收。提高藥物溶解度與溶解速度。藥物經(jīng)過納米化處理后可改變其晶型，增加藥物中無定型態(tài)晶型的比例或完全轉(zhuǎn)換成無定型態(tài)，提高藥物的溶解度及溶解速度。提高藥物制劑的穩(wěn)定性。將化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物制成納米混懸劑可防止藥物降解。納米混懸劑中的表面活性劑分子及高分子聚合物對藥物納米顆粒的保護(hù)作用和納米尺寸的藥物晶體結(jié)構(gòu)提高了制劑的化學(xué)穩(wěn)定性。JanMosctwitzer等將奧美拉唑 (Omeprazole)通過高壓勻質(zhì)法成功制成納米混懸劑。在制備一個月后采用高效液相色譜方法測定藥物含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5mg/100mL的奧美拉唑溶液中藥物含量明顯下降，溶液變色；而同濃度的奧美拉唑納米混懸劑則表現(xiàn)出良好的化學(xué)穩(wěn)定性。
提高藥物的生物粘附性。納米混懸劑中藥物顆粒的粒徑小，具有良好的生物粘附性，可促進(jìn)藥物的吸收。實(shí)現(xiàn)靶向給藥目的。通過控制納米混懸劑中藥物粒子的粒徑及進(jìn)行表面修飾可實(shí)現(xiàn)藥物的靶向給藥。適用范圍廣，幾乎適用于所有的難溶性藥物，而且處方簡單，制備快速。納米混懸劑與傳統(tǒng)制劑形式的結(jié)合可以滿足不同需要。如可以直接以液體混懸劑形式口服，這一給藥方式尤其適用于不方便服用固體制劑的兒童或老人；也可以通過冷凍干燥、噴霧干燥將制劑轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w形式，制成片劑、丸劑、膠囊、栓劑、凝膠劑及氣霧劑等，以方便成人服用和運(yùn)輸。納米混懸劑制備工藝簡單。納米混懸劑制備方法多樣，生產(chǎn)過程簡單，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。目前新藥研發(fā)的投入日益增加，特別是新化學(xué)物的合成更是需要消耗大量的資源。通過將藥物制成納米混懸劑可重新利用那些藥效良好但由于溶解度差而放棄使用的藥物，對新藥研發(fā)和老產(chǎn)品的劑型改進(jìn)有現(xiàn)實(shí)的參考作用。叔丁醇具有高熔點(diǎn)、高蒸氣壓、低毒性等特點(diǎn)，少量的叔丁醇加入到水溶液中，凍結(jié)時形成針狀結(jié)晶(見

圖1)，更有利于升華后水蒸汽的逸出。另外，有機(jī)溶劑或者有機(jī)溶劑/水共溶劑可以增強(qiáng)溶液或冷凍干燥品的穩(wěn)定性，減小降解速率。目前叔丁醇/水共溶劑已開始用于一些注射藥物的冷凍干燥生產(chǎn)，例如，前列腺素E為穩(wěn)定性很差的藥物， Teagarden等采用20%的叔丁醇/水共溶劑將藥物和乳糖共同溶解，冷凍干燥后得到穩(wěn)定冷凍干燥粉針，采用此冷凍干燥工藝生產(chǎn)的前列腺素E無菌粉末制劑CAVERJECT已在國外上市。根據(jù)以上特點(diǎn)選擇叔丁醇作為藥物的良溶劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種葫蘆素E納米混懸劑組合物及其制劑，其制備工藝簡單，載藥量高，體外溶出速度快，口服吸收利用度高。本發(fā)明是通過如下方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明通過控制沉淀和/或高壓勻質(zhì)方法制備納米混懸劑，選擇磷脂和/或其它表面活性劑作為納米混懸劑的穩(wěn)定劑，制備納米混懸劑組合物，所涉及的納米混懸劑組合物由葫蘆素E和表面活性劑組成，其中藥物葫蘆素E與表面活性劑的質(zhì)量比為1 300 1 1，優(yōu)選 1 300 1 50。所述的表面活性劑為磷脂或磷脂與其它表面活性劑的組合物。所述的磷脂為兩條脂肪烴鏈各含有8 18個飽和或不飽和碳原子的天然來源、人工合成、人工半合成或人工修飾的磷脂類物質(zhì)，選自卵磷脂、心磷脂、二油酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺中的一種或幾種，或其中任何一種的衍生物的一種或幾種。本發(fā)明所制備的納米混懸劑加入適量賦型劑后將其冷凍干燥，此制劑可水化后直接應(yīng)用，或進(jìn)一步加工制備成片劑、顆粒劑、膠囊劑等。其處方組成如下葫蘆素E :0· 001% (w/v)；表面活性劑0.1 20% (w/v)；良溶劑0% 30% (ν/ν)；
賦型劑:1 20% (w/v)；蒸餾水余量。葫蘆素E納米混懸劑的制備方法采用控制沉淀法和/或高壓勻質(zhì)法?？刂瞥恋矸ㄏ低ㄟ^將藥物溶解在一定量與水相混溶的良溶劑中形成藥物溶液，將藥物溶液以一定速度加入到含有穩(wěn)定劑的水中，藥物因在水中達(dá)到過飽和而迅速析出結(jié)晶。可通過高剪切分散、 超聲、和/或微射流法控制沉淀。超聲波對結(jié)晶過程的影響較復(fù)雜，對連續(xù)流體最基本的影響是對其施加交變的壓強(qiáng)。在低強(qiáng)度下，這種壓強(qiáng)可促進(jìn)流體局部流動和混合；在高強(qiáng)度下，流體中局部壓強(qiáng)可降至流體的蒸汽壓以下，生成一些小泡和空穴，當(dāng)流體中的局部暫時負(fù)壓增大，其中的小泡就會長大，在到達(dá)一定程度時突然塌陷，形成更多的空穴，即空穴現(xiàn)象，為晶核形成提供特殊的空間和能量，促使晶體的形成。超聲波同樣對溶液有顯著的熱效應(yīng)與混合效應(yīng)，從而對結(jié)晶過程產(chǎn)生重要影響?？赏ㄟ^對藥物加入時間、加入速度，超聲溫度、超聲功率、超聲時間等方面進(jìn)行考察，優(yōu)化制備工藝。高壓勻質(zhì)法是將藥物粗晶經(jīng)過高壓進(jìn)行勻質(zhì)，以得到理想粒度的藥物結(jié)晶。所形成的藥物結(jié)晶為不穩(wěn)定體系，需在處方中加入表面活性劑作為穩(wěn)定劑。所述的表面活性劑為磷脂或磷脂與其它表面活性劑的組合物。所制備的納米混懸劑加入賦型劑后冷凍干燥，以凍干粉末的狀態(tài)保存更為穩(wěn)定。 所述的賦型劑包括甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、山梨醇、右旋糖苷中的一種或幾種的組合，其用量為 20% (w/v) 0此凍干粉末可進(jìn)一步加工制備成片劑、膠囊劑、注射劑等。采用經(jīng)典平衡法測定了葫蘆素E溶解度，測得葫蘆素E在純水中的平衡溶解度為 0. Ιδδμ^πιΓ1，根據(jù)《中國藥典》判斷其為水不溶性藥物。并且表面活性劑對其增溶能力較弱(見表1)，而制備成納米混懸劑其載藥量可達(dá)到其溶解度的500倍以上。表1表面活性劑對CuE的增溶
權(quán)利要求
1.葫蘆素E納米混懸劑組方及其制劑，其特征在于所述的葫蘆素E納米混懸劑組方由葫蘆素E和表面活性劑組成，葫蘆素E與表面活性劑的質(zhì)量比為1 300 1 1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葫蘆素E納米混懸劑組方及其制劑，其特征在于葫蘆素E與表面活性劑的質(zhì)量比為1 300 1 50。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的葫蘆素E納米混懸劑組方及其制劑，其特征在于所述的表面活性劑為磷脂或磷脂與其它表面活性劑的組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的葫蘆素E納米混懸劑組方及其制劑，其特征在于所述的磷脂為兩條脂肪烴鏈各含有8 18個飽和或不飽和碳原子的天然來源、人工合成、人工半合成或人工修飾的磷脂類物質(zhì)，選自卵磷脂、心磷脂、二油酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、 二硬脂酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺中的一種或幾種，或其中任何一種的衍生物的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葫蘆素E納米混懸劑組方及其制劑，其特征在于所述的葫蘆素E納米混懸劑組方采用控制沉淀法和/或高壓勻質(zhì)法制備。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的葫蘆素E納米混懸劑組方及其制劑，其特征在于所述的控制沉淀法可通過高剪切分散、超聲、和/或微射流法控制沉淀。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葫蘆素E納米混懸劑組方及其制劑，其特征在于采用控制沉淀法制備葫蘆素E納米混懸劑時，所采用的藥物良溶劑為乙醇或叔丁醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葫蘆素E納米混懸劑組方及其制劑，其特征在于所述的葫蘆素E與表面活性劑制備成納米混懸劑后加入適量賦型劑后將其冷凍干燥或噴霧干燥，水化后直接應(yīng)用，其處方組成為葫蘆素 E :0. 001% (w/v)；表面活性劑:0. 1 20% (w/v)；良溶劑 30% (ν/ν)；賦型劑:1 20% (w/v)；蒸餾水余量。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的葫蘆素E納米混懸劑組方及其制劑，其特征在于所述的納米混懸劑組方及其制劑可直接應(yīng)用或進(jìn)一步加工制備成片劑、膠囊劑、注射劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的葫蘆素E納米混懸劑組方及其制劑，其特征在于所述賦型劑為甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、山梨醇、右旋糖苷中的一種或幾種的組
全文摘要
本發(fā)明公開了一種葫蘆素E納米混懸劑組合物及其制備方法。選擇藥物和表面活性劑采用控制沉淀法和/或高壓勻質(zhì)法聯(lián)合冷凍干燥技術(shù)，成功制備葫蘆素E納米混懸劑凍干組合物，它由以下成分組成其中葫蘆素E與表面活性劑的組合的比例為1∶300～1∶1，所述的表面活性劑為磷脂或磷脂與其它表面活性劑的組合。此組合物可直接應(yīng)用或加入賦型劑進(jìn)一步加工制備成片劑、膠囊劑、注射劑等。本發(fā)明的納米混懸劑制備工藝簡單，容易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品化，性質(zhì)穩(wěn)定，載藥量大，體內(nèi)吸收速度快。
文檔編號A61P35/00GK102293742SQ20101020941
公開日2011年12月28日 申請日期2010年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月25日
發(fā)明者劉克非, 季秀峰, 鄧意輝 申請人:沈陽藥科大學(xué)