專(zhuān)利名稱(chēng)：頭孢拉宗鈉水合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是提供抗菌藥物一頭孢拉宗鈉水合物及其 制備方法和用途。
背景技術(shù)：
頭孢拉宗鈉頭霉素衍生物，其抗菌作用與頭孢美唑近似。系廣譜抗生素，特別是 對(duì)大腸桿菌、克雷伯菌屬、檸檬酸菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬和吲哚陽(yáng)性變形桿菌有良好 的抗菌力；對(duì)各種細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶較為穩(wěn)定，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌也有較強(qiáng) 的抗菌作用。但頭孢拉宗鈉鈉對(duì)假單胞菌無(wú)效。目前，公開(kāi)的文獻(xiàn)僅報(bào)道了頭孢拉宗鈉 (Cefbuperazone Sodium) (C22H28N9NaO9S2，分子量649. 63，CAS 號(hào)76648-01_6)，到目前為 止，國(guó)內(nèi)外尚沒(méi)有公開(kāi)的文獻(xiàn)報(bào)道本發(fā)明的頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合物及其制備方法和用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所涉及的是抗菌感染藥物頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合物及其制備方法和用途，其 分子式為 C22H28N9NaO9S2 · ηΗ20，η = 0. 8 3 之間的數(shù)字，包括 1、1. 25、1. 5、2、3 等。本發(fā)明獲得的含有結(jié)晶水的頭孢拉宗鈉，令人驚奇的是，含結(jié)晶水的頭孢拉宗鈉 引濕性遠(yuǎn)低于含有不結(jié)晶水的頭孢拉宗鈉，含有結(jié)晶水的頭孢拉宗鈉比不含結(jié)晶水的更能 穩(wěn)定的存在，便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，易于制成制劑。此外，無(wú)水物的潮解使得在處理時(shí)要隔絕空 氣防止粘連等，而水合物具有良好的滑動(dòng)性，從而改善制劑的可操作性。令人驚奇的是，特征性的，本發(fā)明的水合物的熱分析(TG-DSC或者TG-DTA)圖譜的 失重平臺(tái)下具有對(duì)應(yīng)的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合物，如頭孢拉宗鈉1 水合物、頭孢拉宗鈉2水合物、頭孢拉宗鈉3水合物等。本發(fā)明的頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合物能穩(wěn)定存儲(chǔ)。將頭孢拉宗鈉水合物和無(wú)水物樣 品進(jìn)行引濕性試驗(yàn)取頭孢拉宗鈉無(wú)水物和本發(fā)明的水合物約5g，置于干燥恒重的表面皿 中，精密稱(chēng)重，25°C、相對(duì)濕度為70%，分別于試驗(yàn)Oh和IOh取樣，計(jì)算引濕增重的百分率， 結(jié)果顯示，無(wú)水物引濕性比本發(fā)明的水合物都高得多，本發(fā)明的頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合物能 更好地穩(wěn)定存儲(chǔ)結(jié)果見(jiàn)表1。在RH75%、10°C條件下，將頭孢拉宗鈉1水合物樣品密閉與 西林瓶中進(jìn)行6個(gè)月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，頭孢拉宗鈉HPLC法測(cè)定含量與有關(guān)物質(zhì)的條件 C18(150mmX4. 6mm，5 μ m)，乙腈0. 2 %四丙基溴化銨水溶液醋酸一醋酸鈉緩沖液(取醋 酸鈉5. 4g，加水50ml使溶解，冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至5，再加水稀釋至100ml) (13 83 4) 為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm，柱溫為室溫，流速lml/min，測(cè)定含量基本不變和有關(guān)物質(zhì)物 無(wú)明顯增加。試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明本發(fā)明的頭孢拉宗鈉水合物具有良好的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。表1.引濕試驗(yàn)結(jié)果
取樣時(shí)間(10小時(shí))與0小時(shí)相比，增重％_頭孢拉宗鈉1水—182
頭孢拉宗鈉2水合物_L95_~頭孢拉宗鈉3水合物 ^82 L」頭孢拉宗鈉無(wú)水物_7.91__頭孢拉宗鈉衍生物——頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合物的制備包括如下方法方法A.在反應(yīng)容器中在反應(yīng)容器中，加頭孢拉宗酸，加水、C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種，攪拌，10°C下加C1-C12的低分子 胺，攪拌溶解，10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的 一種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、 C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種的溶液，攪拌反應(yīng)0. 2-3小時(shí)，用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸 或其溶液調(diào)節(jié)pH至6. 0 8. 0，將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、 C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種中，或加C1-C6的低分子醇、C2-C8的 低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種，10°C以下放置，使固體充 分析出，抽濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C6的低分子 腈、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種洗1-3次，過(guò)濾，所得固體用水與C1-C6的低分 子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種溶劑重 結(jié)晶一次或多次，10°C以下放置，使結(jié)晶充分析出，過(guò)濾，洗滌，干燥，得頭孢拉宗鈉結(jié)晶水 合物；其中，反應(yīng)中所使用的頭孢拉宗酸C1_C12的低分子胺堿(碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫 氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉)的摩爾比一般可為1 0.5-1.1 0.5-1. 1;頭孢拉宗 酸(重量g)與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾 種(體積ml)的比為一般為1(g) 1.5 30(ml)；結(jié)晶或重結(jié)晶中使用的水與有機(jī)溶劑 的體積比一般為1 5 300?；钚蕴康挠昧繛榉磻?yīng)物重量的0.01-3%。或者方法B.在反應(yīng)容器中，加頭孢拉宗酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低 分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種，攪拌，在10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、 氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、 C3-C8的低分子酮中的一種或幾種的溶液，攪拌反應(yīng)0. 2-3小時(shí)，用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或其溶 液調(diào)節(jié)pH至6. 0 8. 0，將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8 的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種中，或加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子 醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種，10°C以 下放置，使固體充分析出，過(guò)濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子 酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種洗1-3次，過(guò)濾，所得固體用 水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子鹵代烴中的 一種或幾種為結(jié)晶溶劑進(jìn)行一次或多次重結(jié)晶，過(guò)濾，洗滌，干燥，得頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合 物。其中，反應(yīng)中所使用的頭孢拉宗酸堿(碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硫氰酸鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉中的一種)的摩爾比一般可為1 0.5-1.1 0.5-1. 1;頭孢拉 宗酸(重量g)與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或 幾種(體積ml)的比為一般為1(g) 1.5 30(ml)；結(jié)晶或重結(jié)晶中使用的水與有機(jī)溶 劑的體積比一般為1 20 300。
頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合物的結(jié)晶或重結(jié)晶溶劑選自水、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、 異丙醇、醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿等中的一 種或幾種；頭孢拉宗鈉結(jié)晶結(jié)晶或重結(jié)晶溶劑，優(yōu)選水、甲醇、乙醇、異丙醇，四氫呋喃、乙酸 乙酯、乙醚、異丙醚、氯仿中的一種或幾種。在本發(fā)明的制備方法中，在重結(jié)晶過(guò)程中可先用 水溶解頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合物，溶解后可以使用活性炭脫色(若使用活性炭脫色，其用量 為所脫色溶液重量的0.01-1% )，再用本發(fā)明中的溶劑使其結(jié)晶。重結(jié)晶過(guò)程中可將頭孢 拉宗鈉含水溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的 低分子酯中的一種或幾種中，或在其中加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低 分子酮、C2-C8的低分子酯、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種，放冷放置結(jié)晶。無(wú)菌的 頭孢拉宗鈉水合物的制備按照常規(guī)工藝進(jìn)行無(wú)菌操作制備。本發(fā)明的頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合 物可具有不同的晶型。本發(fā)明中的低分子醇的碳原子數(shù)定義為C1_C6(即1_6個(gè)碳原子的醇 )，如甲醇、 乙醇、異丙醇等；低分子醚的碳原子數(shù)定義為C2-C8(即2-8個(gè)碳原子的醚)，如乙醚、異 丙醚、丁醚、四氫呋喃等；低分子鹵代烴的碳原子數(shù)定義為Cl-C6(即1-6個(gè)碳原子的鹵代 烴)，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低分子酯的碳原子數(shù)定義為C2-C8(即2-8個(gè)碳原 子的酯)，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；低分子直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴的碳原 子數(shù)定義為C5-C10，包括戊烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚等；低分子芳香烴的碳原子數(shù)定義 為C6-C12 (即6-12個(gè)碳原子的芳香烴)，包括苯，甲苯等；C1-C6的低分子酸的碳原子數(shù)定 義為1-6個(gè)碳原子的有機(jī)酸，包括甲酸、乙酸、丙酸等；C3-C8的低分子酮定義為3-6個(gè)碳原 子的酮，包括丙酮，丁酮、異己酮等；C2-C6的低分子腈(即2-6個(gè)碳原子的腈)，包括乙腈、 丙腈等；C1-C12的低分子胺定義為1-12個(gè)碳原子的有機(jī)胺，包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、 環(huán)己胺、二環(huán)己胺、叔丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶、甲基吡啶等；關(guān)于任何一類(lèi)描述為“低分子” 化合物的碳原子數(shù)量的標(biāo)記方法只要在本申請(qǐng)的文本中出現(xiàn)一次，其它任何未進(jìn)行標(biāo)記的 描述為“低分子”的同類(lèi)化合物的碳原子數(shù)與本文中已經(jīng)標(biāo)明的數(shù)量是一致的。本發(fā)明的產(chǎn)物的干燥方式可以為在不同溫度(如20-80°C)、干燥時(shí)間(0.5小時(shí) 到數(shù)日)、或附有其它干燥劑(包括硅膠，五氧化二磷、無(wú)水氯化鈣、無(wú)水硫酸鈉等)的環(huán)境 條件下、或使用常壓或減壓的方式對(duì)最后的產(chǎn)物進(jìn)行干燥。其干燥溫度優(yōu)選在30-60°C。本發(fā)明的頭孢拉宗鈉水合物用途本發(fā)明的頭孢拉宗鈉水合物用于制備固體制 齊 、注射劑、其中注射劑包括注射用凍干粉針制劑、無(wú)菌分裝粉針制劑、大輸液制劑(包括 雙室即配型大輸液、非PVC固液雙室即配型大輸液、非PVC多層共擠膜制成的即配型大 輸液)；固體制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等；并可用于制備頭孢拉宗鈉無(wú)水物。無(wú) 水物的制備可由本發(fā)明的結(jié)晶水合物經(jīng)不同的干燥方法獲得，其制備可在不同溫度(如 60-8(TC )、干燥時(shí)間(數(shù)小時(shí)到數(shù)日)、或附有其它干燥劑(包括硅膠，分子篩、五氧化二 磷、氫氧化鈉、無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水氯化鈣、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂等)的環(huán)境條件下、或并 使用常壓或減壓的方式對(duì)最后的產(chǎn)物進(jìn)行干燥，也可先由苯蒸餾帶水的方法，并結(jié)合其它 本文中描述的干燥方法干燥后獲得。本發(fā)明的頭孢拉宗鈉水合物用于制備片劑(包括口含片、舌下片、口腔貼片、口崩 片、陰道片等)、膠囊(包括直腸、陰道用膠囊等)、顆粒劑，其中可含有藥學(xué)上可接受的填充 齊 ，如淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、環(huán)糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸鈣、氨基酸等；藥學(xué)上可接受的崩解劑，如淀粉、變性淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、 低取代羥丙基纖維素、表面活性劑(十二烷基硫酸鈉等)；藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑和粘合 齊IJ，如膠化淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其 鹽；藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑和助流劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、 微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂等；藥學(xué)上可接受的甜味劑和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精 鈉、三氯蔗糖、食用香精等。本發(fā)明的結(jié)晶水合物不同于無(wú)水物的潮解使得在處理時(shí)要隔絕空氣防止粘連等， 而結(jié)晶水合物具有良好的滑動(dòng)性，從而改善制劑的可操作性；并使制備的固體制劑具有良 好的溶出性能，使得其容易被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，改善生物利用度，并有利于快速發(fā)揮其作 用。從另一個(gè)方面，使得其防止出現(xiàn)在進(jìn)行無(wú)菌分裝時(shí)不易因?yàn)槲倍鴮?dǎo)致分裝時(shí)產(chǎn)生堵 塞使得裝量發(fā)生差異導(dǎo)致劑量不足，從而帶來(lái)產(chǎn)品的不合格，或因?yàn)椴缓细竦漠a(chǎn)品沒(méi)有被 抽檢到形成實(shí)際上的漏檢，進(jìn)而流入市場(chǎng)，在臨床治療中對(duì)患者的治療代理負(fù)面的效果，或 者因劑量不足危及病人的生命?；蛘咴诜盅b時(shí)，因?yàn)槲倍鴮?dǎo)致整個(gè)生產(chǎn)線被迫暫停，嚴(yán)重 降低設(shè)備的生產(chǎn)能力，大大增加工時(shí)費(fèi)用等的隱患。頭孢拉宗鈉水合物的針劑，其制備方法為無(wú)菌分裝的粉針的制備按照通常慣例使用無(wú)菌原料進(jìn)行分裝。輸液制劑，包括雙室即配型大輸液、非PVC固液雙室即配型大輸液、非PVC多層共 擠膜制成的即配型大輸液，按常規(guī)方法制備。凍干粉針制劑的制備方法為取頭孢拉宗鈉水合物，可以加藥學(xué)上可接受凍干支 持劑或輔形劑、穩(wěn)定劑、注射用水，攪拌使溶解，若需要，可用藥學(xué)上可接受的酸堿調(diào)節(jié)PH 為6.0 8.0，加活性碳0.005 0.5% (W/V)攪拌15 45min，過(guò)濾，補(bǔ)水，無(wú)菌過(guò)濾，按 0. 5 2g/瓶分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。其藥學(xué)上可接受的PH調(diào)節(jié)劑可以是藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸、無(wú)機(jī)堿或 有機(jī)堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、磷酸、丙酸、 醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸以及乳酸藥用鹽、枸櫞酸藥用鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸 氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、酒石酸及其藥用鹽、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、 反丁烯二酸、順丁烯二酸、多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋(píng)果酸、 蘇糖酸、葡庚糖酸等中的一種或者幾種。其藥學(xué)上可接受的抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫 酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機(jī)硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及 鹽、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類(lèi)化合物，如沒(méi)食子酸及鹽、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿 魏酸、阿魏酸鹽、二叔丁基對(duì)苯酚、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、苯酚或其衍 生物、水楊酸或其鹽；抗壞血酸及抗壞血酸鹽、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、煙酰胺、酒石 酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA鹽、如EDTA 二鈉、EDTA四鈉、N- 二 (2-羥乙基)甘氨酸等中的一種或者幾種。去熱源和除菌方式可以是加入配液量0.005 3%的活性炭去熱源，微孔濾膜除 菌和熱壓滅菌，也可以采用超濾除菌、去熱源。超濾方法中，超濾器可選用平板式、卷式、管 式、中空纖維式或圓盒式等，優(yōu)選卷式和中空纖維式超濾器，采用截留相對(duì)分子質(zhì)量為5萬(wàn) 至30萬(wàn)的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)和細(xì)菌后，再采用截留相對(duì)分子質(zhì)量4000 30000的超濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對(duì)分子質(zhì)量6000 30000的超濾膜。本發(fā)明的頭孢拉宗鈉水合物，用于制備對(duì)革蘭氏陽(yáng)性或陰性細(xì)菌敏感菌所致的人 或動(dòng)物的呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感 染、骨和關(guān)節(jié)感染、心內(nèi)膜炎等疾病的治療或預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明頭孢拉宗鈉水合物，適用于制備與β -內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸或其藥用 鹽、舒巴坦或其藥用鹽、他唑巴坦或其藥用鹽中的一種或幾種組成的抗菌組合藥物，其中， 頭孢拉宗鈉水合物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的重量比為1 0.05 2。用量用法一般情況下，對(duì)于頭孢拉宗鈉水合物(以無(wú)水物計(jì))，成人用量一般每 日1. 0 2. 0g，分1-2次給藥；兒童用量一般每日60 80mg/kg，可根據(jù)癥狀酌情增減。靜 脈輸注0.5g、l.Og或2. Og溶于50 250ml生理鹽水或林格氏液等中輸注。肌肉注射 0. 5g或1. Og溶于5 IOml注射用水中，臀肌深部注射為防止疼痛，可將頭孢拉宗鈉結(jié)晶 水合物溶于利多卡因溶液中注射?；蛘咄ㄟ^(guò)口腔給藥(改變注射途徑為通過(guò)口腔粘膜 吸收)，成人每日0. 5g 2g;或直腸或陰道給藥(通過(guò)陰道粘膜吸收)，成人每日0. 5g 2g。


圖1為頭孢拉宗鈉1水合物的熱分析圖譜。圖2為頭孢拉宗鈉3水合物的熱分析圖譜。熱分析測(cè)試條件Setaram公司Setsys 16，樣品量5mg左右，升溫速度10K/min， N2流速50ml/min，溫度室溫 400°C左右。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1頭孢拉宗鈉1水合物的制備在反應(yīng)瓶中加頭孢拉宗酸IOgJK 50ml，攪 拌使成懸浮液，在5 °C下滴加三乙胺2. 6ml，攪拌30min，加活性炭0. 2g，攪拌30分鐘，抽 濾，水洗，抽濾，5°C下在濾液中滴加25%異辛酸鈉(2.7g)的乙醇溶液，攪拌，緩慢加入丙 酮300ml、乙醇300ml，-15°C以下放置，使固體充分析出，抽濾，少量氯仿洗3次，抽濾，所得 固體用少量水使其剛?cè)芙?，用丙?00ml、乙醇200ml重結(jié)晶，-10°C以下放置，使結(jié)晶充分 析出，抽濾，45°C真空干燥6h左右，得淡黃色固體5. 2g，熔點(diǎn)132°C變色(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，卡氏法測(cè)定水分為2. 76 %，熱分析平臺(tái)失重約 2. 95% (圖1)，這與樣品含有1個(gè)結(jié)晶水的結(jié)果(理論值2. 70% )在誤差范圍內(nèi)，比旋 度+51.6°，紅外光譜vKBrmax 01^3307(寬)、2977、2941、2840、1769、1715、1681、1612、 1518、1394、1367、1284、1191、1084、1012、943、761、698，ESI-MS :m/z 648 ；元素分析理論 值C 39. 58%, H 4. 53%, N 18. 88%, S 9. 61%,Na3. 44% ；實(shí)測(cè)值C 39. 52%, H 4. 61%, N 18. 82%, S 9. 69%，Na3. 34%。實(shí)施例2頭孢拉宗鈉3水合物的制備在反應(yīng)瓶中加頭孢拉宗酸20g、水80ml，攪 拌使成懸浮液，在5°C左右，攪拌下滴加碳酸鈉的飽和水溶液使pH至6. 8左右，加活性炭 0. lg，攪拌30分鐘，抽濾，水洗，抽濾，緩慢加入丙酮350ml和異丙醇250ml, _20°C以下放 置，使固體充分析出，抽濾，少量氯仿洗3次，抽濾，所得固體用少量水使其剛?cè)芙?，加丙?300ml、異丙醇300ml為結(jié)晶溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，5°C以下放置過(guò)夜，使結(jié)晶充分析出，抽濾，40°C干燥 24h 左右，得淡黃色結(jié)晶 13. lg，熔點(diǎn)；68_72°C (ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，卡氏法測(cè)定水分為7. 81%，熱分析平臺(tái)失重約7.68% (圖2)，這 與樣品含有3個(gè)結(jié)晶水的結(jié)果(理論值7. 68%)在誤差范圍內(nèi)，比旋度+51.3°紅外光 譜:vKBrmax cm_13308 (寬)、2976、2940、2839、1769、1715、1681、1613、1518、1394、1367、1284、 1191、1085、1011、944、761、698，ESI-MS :m/z 648 ；元素分析理論值:C 36. 24%, H 3. 23%, N 12. 82%, S 19. 56%, Na7. 01% ；實(shí)測(cè)值C 36. 24%, H 3. 23%, N 12. 82%, S 19. 56%, Na7. 01%。實(shí)施例3頭孢拉宗鈉1水合物的制備在反應(yīng)瓶中加頭孢拉宗酸20g、水5ml、甲醇 200ml，攪拌，5°C下在濾液中滴加25%異辛酸鈉的乙醇溶液使pH至7.0，攪拌，緩慢加到丙 酮300ml和乙醚150ml混合溶液中，-10°C以下放置， 使固體充分析出，抽濾，60ml量氯仿 洗3次，抽濾，所得固體用少量水使其剛?cè)芙?，加丙?00ml、乙醚200ml為結(jié)晶溶劑進(jìn)行 重結(jié)晶，-10°C以下放置過(guò)夜，使結(jié)晶充分析出，抽濾，45°C真空干燥6h左右，得淡黃色結(jié) 晶 12. 8g，熔點(diǎn)133°C分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，卡氏法 測(cè)定水分為2. 67%，熱分析平臺(tái)失重約2. 62%，這與樣品含有1個(gè)結(jié)晶水的結(jié)果(理論 值 2. 70 % )在誤差范圍內(nèi)，紅外光譜:vKBrmax CnT133O7 (寬)、2977、2941、2840、1769、1715、 1681、1612、1518、1394、1367、1284、1191、1084、1012、943、761、698，ESI-MS :m/z 648 ；元素 分析理論值:C 39. 58%, H 4. 53%, N 18. 88%, S9. 61%, Na3. 44% ；實(shí)測(cè)值C 39. 52%, H 4. 61%,N 18. 82%, S 9. 69%，Na3. 34%。將該1水合物在70°C，五氧化二磷存在下真空 干燥24h左右，得到頭孢拉宗鈉無(wú)水物。實(shí)施例4頭孢拉宗鈉1水合物的制備在反應(yīng)瓶中加頭孢拉宗酸20g、水50ml，攪拌 使成懸浮液，在5°C下滴加碳酸鈉的飽和水溶液使pH至6. 5，攪拌，加活性炭0. 3g，攪拌30 分鐘，抽濾，水洗，抽濾，濾液緩慢加到丙酮300ml和異丙醇250ml中，_15°C以下放置，使固 體充分析出，抽濾，60ml氯仿洗3次，抽濾，所得固體用少量水使其剛?cè)芙?，加活性?. Ig, 攪拌30分鐘，抽濾，水洗，抽濾，濾液用異丙醇300ml、丙酮200ml對(duì)其進(jìn)行重結(jié)晶，_15°C以 下放置過(guò)夜，使結(jié)晶充分析出，抽濾，30ml氯仿洗，抽濾，50°C真空干燥5h左右，得類(lèi)白色固 體9. 2g，卡氏法測(cè)定水分為2. 61%，熱分析平臺(tái)失重約2. 66%，這與樣品含有1個(gè)結(jié)晶水 的結(jié)果(理論值2. 70% )在誤差范圍內(nèi)，比旋度+51. 8°，ESI-MS :m/z 648 ；元素分析理論 值C 39. 58%, H 4. 53%, N 18. 88%, S 9. 61%,Na3. 44% ；實(shí)測(cè)值C 39. 50%, H 4. 65%, N 18. 78%, S 9. 71%, Na3. 36%。實(shí)施例5取頭孢拉宗鈉水合物100g，攪拌使溶，加甘露醇20g，EDTA 二鈉0. 05g,加 注射用水500 600ml左右，攪拌使溶，用1_5M左右的檸檬酸和磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)pH為 6. 5 7. 5，加活性碳0. 01 0. 5% (W/V)攪拌15-30min,過(guò)濾，用0. 22微米微孔濾膜過(guò)濾， 按0. 5g/瓶或Ig/瓶分裝，真空冷凍干燥，壓塞，得成品。實(shí)施例6取無(wú)菌的頭孢拉宗鈉水合物10Kg，以無(wú)菌分裝工藝按0. 5g/瓶或0. 75g/ 瓶或Ig/瓶或2g/瓶分裝，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實(shí)施例7取無(wú)菌的頭孢拉宗鈉1. 5結(jié)晶水合物2Kg，以無(wú)菌分裝工藝按主藥0. 5g/ 瓶或Ig/瓶或1. 5g/瓶分裝，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。 實(shí)施例8頭孢拉宗鈉1水合物片或膠囊(50mg/粒)
處方頭孢拉宗鈉1結(jié)晶水合物50g
乳糖145g羧甲基淀粉鈉5g5 % PVP 30 (50 %的乙醇水溶液)適量硬脂酸鎂2g將頭孢拉宗鈉1結(jié)晶水合物、乳糖、羧甲基淀粉鈉過(guò)100目篩，混勻，用5% PVP30 的50%的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過(guò)18-24目篩制粒，干燥，過(guò)14-20目篩整粒后， 加硬脂酸鎂混合，壓片或灌裝膠囊。實(shí)施例9頭孢拉宗鈉2水合物片(250mg/片)處方頭孢拉宗鈉2水合物250g山梨醇185g低取代羥丙基纖維素45g5 % PVP K-30 (50 %的乙醇水溶液)適量硬脂酸鎂4g將頭孢拉宗鈉2水合物、山梨醇、低取代羥丙基纖維素過(guò)100目篩，混勻，用5% PVP K30的50%的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過(guò)18-24目篩制粒，干燥，過(guò)14-20目篩整 粒后，加硬脂酸鎂混合，壓片。實(shí)施例10頭孢拉宗鈉1水合物片(250mg/片)處方頭孢拉宗鈉1水合物250g甘露醇185g低取代羥丙基纖維素45g5 % PVP K-30 (50 %的乙醇水溶液)適量硬脂酸鎂4g將頭孢拉宗鈉1水合物、甘露醇、低取代羥丙基纖維素過(guò)100目篩，混勻，用5% PVP K30的50%的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過(guò)18-24目篩制粒，干燥，過(guò)14-20目篩整 粒后，加硬脂酸鎂混合， 壓片?？梢岳斫?，從本專(zhuān)業(yè)角度，很多細(xì)節(jié)的變化是可能的，這并不因此限制本發(fā)明范圍 和精神，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施例。
權(quán)利要求
一種頭孢拉宗鈉水合物，其特征在于分子式為C22H28N9NaO9S2·nH2O，n＝0.8～3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉宗鈉水合物，其特征在于為頭孢拉宗鈉1水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉宗鈉水合物，其特征在于為頭孢拉宗鈉2水合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉宗鈉水合物，其特征在于為頭孢拉宗鈉3水合物。
5.一種頭孢拉宗鈉水合物的制備方法，其特征在于其步驟如下方法A.在反應(yīng)容器中在反應(yīng)容器中，加頭孢拉宗酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的 低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種，攪拌，10°C下加C1-C12的低分子胺，攪拌溶 解，10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、 C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低 分子鹵代烴中的一種或幾種的溶液，攪拌反應(yīng)0. 2-3小時(shí)，用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或其溶液調(diào) 節(jié)pH至6. 0 8. 0，將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低 分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種中，或加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、 C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種，10°C以下放置，使固體充分析出，抽 濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6 的低分子鹵代烴中的一種或幾種洗1-3次，過(guò)濾，所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8 的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種溶劑重結(jié)晶一次或 多次，10°C以下放置，使結(jié)晶充分析出，過(guò)濾，洗滌，干燥，得頭孢拉宗鈉水合物；或者方法B.在反應(yīng)容器中，加頭孢拉宗酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子 醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種，攪拌，在10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧 化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8 的低分子酮中的一種或幾種的溶液，攪拌反應(yīng)0. 2-3小時(shí)，用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或其溶液調(diào) 節(jié)pH至6. 0 8. 0，將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低 分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種中，或加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、 C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種，10°C以下 放置，使固體充分析出，過(guò)濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、 C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種洗1-3次，過(guò)濾，所得固體用水與 C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種 或幾種為結(jié)晶溶劑進(jìn)行一次或多次重結(jié)晶，過(guò)濾，洗滌，干燥，得頭孢拉宗鈉水合物。
6.一種頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合物用途，其特征在于用于制備固體制劑、注射劑；所述固體制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑，所述注射劑包括注射用凍干粉針制劑、無(wú)菌 分裝粉針制劑、大輸液制劑。
7.一種頭孢拉宗鈉水合物用途，其特征在于用于制備對(duì)革蘭氏陽(yáng)性或陰性細(xì)菌敏感 菌所致的人或動(dòng)物的呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、心內(nèi)膜炎、 敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染疾病的治療或預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。
8.一種頭孢拉宗鈉水合物的用途，其特征在于用于制備與內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉 維酸或其藥用鹽、舒巴坦或其藥用鹽、他唑巴坦或其藥用鹽中的一種或幾種組成的抗菌組 合藥物，其中，頭孢拉宗鈉水合物與內(nèi)酰胺酶抑制劑的重量比為1 0.05 2。
全文摘要
本發(fā)明涉及頭孢拉宗鈉水合物及其制備方法和用途，該頭孢拉宗鈉水合物具有較好的存儲(chǔ)穩(wěn)定性，適用于制備對(duì)革蘭氏陽(yáng)性或陰性細(xì)菌敏感菌所致的人或動(dòng)物的呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染等疾病的治療或預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P31/04GK101830916SQ201010179530
公開(kāi)日2010年9月15日 申請(qǐng)日期2010年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月14日
發(fā)明者劉力 申請(qǐng)人:胡梨芳