專利名稱：：川芎嗪納米粒及其制備方法和制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體來講涉及一種川芎嗪納米粒及其制備方法和在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：腹腔粘連是術(shù)后腹膜進行修復(fù)的必然過程。腹腔手術(shù)后，局部創(chuàng)面會滲出纖維蛋白原的膠狀液，它很快轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白的凝結(jié)物，覆蓋在受創(chuàng)的腹膜表面，起到對創(chuàng)面的修復(fù)保護作用。沒有粘連就沒有修復(fù)，但當(dāng)機體的這種修復(fù)無序或纖維降解不完全以至發(fā)展成為點狀、成角或索帶樣粘連時，將有可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)機械性腸梗阻。據(jù)報道腹部外科手術(shù)后約40%以上患者會出現(xiàn)粘連性腸梗阻。對于粘連性腸梗阻的預(yù)防，目前主要從改進手術(shù)技巧、利用屏障物質(zhì)及聯(lián)合用藥等方面著手以減少纖維蛋白沉積、促進纖維溶解、從而減輕過度的粘連，但由于手術(shù)技巧的不確定性、現(xiàn)有治療藥物療效不穩(wěn)定和持續(xù)給藥不方便以及單純機械隔離效果不佳等缺點。因此，這種常見而迄今尚無有效防治措施的病理性腹腔粘連一直是抗組織纖維化命題中的一項重要課題。川芎嗪是從傘形科藁本屬植物川芎根莖中提取分離的生物堿單體(四甲基吡嗪)，具有改善血液流變性、改善微循環(huán)、抗氧化、抗纖維化和鈣離子拮抗等藥理作用，臨床上廣泛用于心腦血管疾病。隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)其在治療消化系統(tǒng)疾病中有良好的效果。
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明目的本發(fā)明提供了川芎嗪納米粒及其制備方法。由該方法制備得到的川芎嗪納米粒，可用于制備防治病理性腹腔粘連的藥物。技術(shù)方案一種川芎嗪納米粒，所述的載藥納米粒的活性組分為川芎嗪，所用載藥納米材料為聚乳酸。所述納米粒的平均粒徑為100-250nm。川芎嗪納米粒的制備方法，將聚乳酸溶于丙酮，形成聚乳酸丙酮溶液，再將川芎嗪溶于聚乳酸丙酮溶液中，形成油相，將油相加入已恒溫至2050°C的含表面活性劑的水相溶液中，兩相混合后在2050°C的溫度下攪拌5090min，使丙酮揮發(fā)，即得川芎嗪納米粒溶液，其中川芎嗪聚乳酸表面活性劑水相溶劑的質(zhì)量比為238124616002400。所述的將聚乳酸溶于丙酮所用的方法為超聲溶解。所述的表面活性劑為泊洛沙姆。所述的攪拌為磁力攪拌。Jl丨芎嗪納米粒在制備腹腔內(nèi)外用防治術(shù)后腸粘連藥物中的應(yīng)用。有益效果本發(fā)明將緩控釋技術(shù)與中藥有效結(jié)合，制備川芎嗪納米粒。本發(fā)明工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，制作粒徑均勻、分布窄。且所選用的輔料可生物降解，生物相容性好，無毒副作用，市場原料充足。川芎嗪包在納米粒中，可以穩(wěn)定而緩慢的釋放，可有效的防治術(shù)后腸粘連，以及預(yù)防術(shù)后粘連性腸梗阻。本申請發(fā)明人將緩控釋技術(shù)與中藥有效結(jié)合，制備川芎嗪納米粒。將中藥置于納米藥物載體中，通過對載藥納米粒子的修飾，既可使藥物靶向性到達(dá)病變部位，同時又能主動搜索和修復(fù)損傷組織。納米粒子的微小體積和特殊結(jié)構(gòu)，使之在緩釋給藥、靶向給藥、黏膜和局部給藥中顯示出特殊的優(yōu)勢。采用噴涂于術(shù)后創(chuàng)面及周圍，用于對抗術(shù)后腹腔粘連，最大限度減輕或者消滅術(shù)后可能存在的點狀、成角、索帶樣病理性粘連，以及為預(yù)防粘連性腸梗阻提供有效手段。四圖1為與表3對應(yīng)的5天，10天各組平均評分比較。五具體實施例方式本發(fā)明所提供的川芎嗪納米粒其中納米粒平均粒徑采用激光衍射法測定(儀器馬爾文ZetasizerNanO-ZS90，室溫條件下，取納米粒溶液，以蒸餾水稀釋后，置于激光粒度分析儀的樣品管中，測定粒徑大小分布及平均粒徑)，其平均粒徑為150nm。本發(fā)明所提供的川芎嗪納米粒低溫超速離心后，用高效液相色譜法法測得游離川芎嗪量，從而計算出平均包封率為42%。以下結(jié)合實例對本發(fā)明作進一步的描述，實施例僅用于對本發(fā)明進行說明，并不構(gòu)成對權(quán)利要求范圍的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到的其他替代手段，均在本發(fā)明權(quán)利要求范圍內(nèi)。實施例1:稱取125mg聚乳酸溶于7mL丙酮，形成聚乳酸丙酮溶液，再將25mg川芎嗪溶于聚乳酸丙酮溶液中，形成油相，將油相快速加入20mL已恒溫至30°C的0.3%泊洛沙姆水溶液中。兩相混合后在30°C的溫度下磁力攪拌80min，使丙酮揮發(fā)，即得川芎嗪納米粒溶液。測納米粒包封率可達(dá)30%以上。實施例2稱取IOOmg聚乳酸溶于5mL丙酮，形成聚乳酸丙酮溶液，再將20mg川芎嗪溶于聚乳酸丙酮溶液中，形成油相，將油相快速加入已恒溫至40°C的含濃度為0.25%泊洛沙姆的20mL水相溶液中。兩相混合后在40°C的溫度下磁力攪拌70min，使丙酮揮發(fā)，即得川芎嗪納米粒溶液。測納米粒包封率可達(dá)30%以上。實施例3稱取IOOmg聚乳酸溶于5mL丙酮，形成聚乳酸丙酮溶液，再將30mg川芎嗪溶于聚乳酸丙酮溶液中，形成油相，將油相快速加入已恒溫至35°C的含濃度為0.2%泊洛沙姆的20mL水相溶液中。兩相混合后在35°C的溫度下磁力攪拌70min，使丙酮揮發(fā)，即得川芎嗪納米粒溶液。測納米粒包封率可達(dá)30%以上。實施例4稱取125mg聚乳酸溶于5mL丙酮，形成聚乳酸丙酮溶液，再將25mg川芎嗪溶于聚乳酸丙酮溶液中，形成油相，將油相快速加入已恒溫至35°C的含濃度為0.25%泊洛沙姆的20mL水相溶液中。兩相混合后在35°C的溫度下磁力攪拌70min，使丙酮揮發(fā)，即得川芎嗪納米粒溶液。測納米粒包封率可達(dá)40%以上?？傊?，本專利申請人通過將緩控釋技術(shù)與重要有效結(jié)合，制備出川芎嗪納米粒，并通過采用腹腔內(nèi)外給藥途徑，以順應(yīng)腹腔粘連的機制。從而可以將其應(yīng)用于最大限度減輕或者消滅術(shù)后可能存在的點狀、成角、索帶樣的病理性粘連，以及預(yù)防粘連性腸梗阻。實施例5JI丨芎嗪抗術(shù)后粘連形成的研究1材料與方法1.1實驗動物選用SD雌性大鼠，220-270克，共112只。平衡飼養(yǎng)，自由進水。1.2實驗分組按隨機方法分為7組，每組16只模型組術(shù)后正常飼養(yǎng)，不使用任何藥物；川芎嗪組術(shù)后第Id川芎嗪灌胃給藥，25mg/kg。(按人用量川芎片2片/次，tid，50mg/片，60kg人體重?fù)Q算。)；川芎嗪納米粒低劑量組于術(shù)畢關(guān)腹前逐層噴涂川芎嗪聚乳酸納米球。lmg/ml，5ml/kg；川芎嗪納米粒中劑量組于術(shù)畢關(guān)腹前逐層噴涂川芎嗪聚乳酸納米球。lmg/ml，10ml/kg；川芎嗪納米粒高劑量組于術(shù)畢關(guān)腹前逐層噴涂川芎嗪聚乳酸納米球。lmg/ml，20ml/kg；聚乳酸組于術(shù)畢關(guān)腹前逐層噴涂聚乳酸納米球(不含川芎嗪)；透明質(zhì)酸組術(shù)畢關(guān)腹前逐層涂透明質(zhì)酸。透明質(zhì)酸鈉凝膠lml。1.3模型制備實驗動物于模型制備前禁食12h，自由飲水，10%水合氯醛麻醉，麻醉藥物劑量為0.3ml/100g。麻醉后將大鼠固定，遵循無菌操作原則，嚴(yán)格器械消毒，進行剪毛、以碘酒和75%酒精消毒后，取前正中切口1.5cm進腹；在回盲部右側(cè)面用什錦銼刀反復(fù)磨擦漿膜層至表面針尖狀出血點，形成約lcmX2cm的受損創(chuàng)面后，暴露空氣中五分鐘納入腹腔，逐層關(guān)腹。術(shù)后恢復(fù)正常飲食。1.4觀察指標(biāo)于術(shù)后5，10天每組各取8只以Phillips五級分類法及評分O級完無粘連創(chuàng)面(指手術(shù)傷部位)修復(fù)良好，計O分；I級粘連面積不超過創(chuàng)面的20%，用手指容易分離、無出血，粘連呈點狀束帶或膜狀，計1分；II級粘連面積達(dá)20%40%，分離時有溢血，計2分；III級有廣泛粘連，面積達(dá)40%60%，分離困難，出血多，計3分。IV級有緊密粘連，糾集成團塊狀，粘連面積達(dá)60%以上，分離困難，計4分。2結(jié)果2.1動物觀察手術(shù)后三天內(nèi)各組動物對外界刺激反應(yīng)遲鈍，三天后基本恢復(fù)正常。模型組大鼠皮毛稀疏，欠光澤，營養(yǎng)欠佳，瘦骨嶙峋，倦怠少動，精神萎靡。用藥組存在不同程度的毛發(fā)少澤，營養(yǎng)不良，倦怠少動等表現(xiàn)。2.2Phillips五級分類法及評分表1術(shù)后5天各組粘連等級評分<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表2術(shù)后10天各組粘連等級評分<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>將每組的粘連評分相加得出各組粘連評分總數(shù)，再除以各組例數(shù)，得出各組粘連評分平均數(shù)值，如表3。將其以柱形圖表示如圖1:表3各組平均分級評分<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權(quán)利要求一種川芎嗪納米粒，其特征在于所述的載藥納米粒的活性組分為川芎嗪，所用載藥納米材料為聚乳酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的川芎嗪納米粒，其特征在于所述納米粒的平均粒徑為100-250nm。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的川芎嗪納米粒的制備方法，其特征在于將聚乳酸溶于丙酮，形成聚乳酸丙酮溶液，再將川芎嗪溶于聚乳酸丙酮溶液中，形成油相，將油相加入已恒溫至2050°C的含表面活性劑的水相溶液中，兩相混合后在2050°C的溫度下攪拌5090min，使丙酮揮發(fā)，即得川芎嗪納米粒溶液，其中川芎嗪聚乳酸表面活性劑水相溶劑的質(zhì)量比為238124616002400。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的川芎嗪納米粒的制備方法，其特征在于所述的將聚乳酸溶于丙酮所用的方法為超聲溶解。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的川芎嗪納米粒的制備方法，其特征在于所述的表面活性劑為泊洛沙姆。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的川芎嗪納米粒的制備方法，其特征在于所述的攪拌為磁力攪拌。7.川芎嗪納米粒在制備腹腔內(nèi)外用防治術(shù)后腸粘連藥物中的應(yīng)用。全文摘要川芎嗪納米粒及其制備方法和制藥中的應(yīng)用，將聚乳酸溶于丙酮，形成聚乳酸丙酮溶液，再將川芎嗪溶于聚乳酸丙酮溶液中，形成油相，將油相加入已恒溫至20～50℃的含表面活性劑的水相溶液中，兩相混合后在20～50℃的溫度下攪拌50～90min，使丙酮揮發(fā)，即得川芎嗪納米粒溶液，本發(fā)明工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，制作粒徑均勻、分布窄。且所選用的輔料可生物降解，生物相容性好，無毒副作用，市場原料充足。川芎嗪包在納米粒中，可以穩(wěn)定而緩慢的釋放，可有效的防治術(shù)后腸粘連，以及預(yù)防術(shù)后粘連性腸梗阻。文檔編號A61K31/4965GK101822643SQ20101017951公開日2010年9月8日申請日期2010年5月21日優(yōu)先權(quán)日2010年5月21日發(fā)明者卞堯堯,曾莉,李爭艷,李林,畢蕾,毛春芹,王曉雯,陸兔林,陸敏申請人:南京中醫(yī)藥大學(xué)