專利名稱：抗高血壓藥物復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗高血壓藥物復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
自從1995年Stern提出“共同土壤”學說以來，人們對高血壓、冠心病、肥胖、2型 糖尿病、血脂紊亂等疾病的發(fā)病原因有了更加深刻的認識，從本質(zhì)上講，這些疾病都是一個 共同病理基礎(chǔ)上成長出來的不同的表現(xiàn)而已。在治療上，這些疾病有共同的治療措施和藥 物。目前，除了高血壓病(原發(fā)性高血壓)以外，需要控制血壓的疾病的發(fā)病率正在增多， 如2型糖尿病、慢性腎病、冠心病、腦卒中等，其中心腦血管病已經(jīng)成為第一位的死亡原因。 控制血壓對于這些疾病的治療具有重要意義，是共同的治療措施。目前，治療高血壓的藥物主要有以下幾類1、抑制血管收縮腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑(包括ACEI和ARB)、鈣拮 抗劑、血管擴張劑2、抑制心肌收縮β受體阻滯劑。3、減少血容量利尿劑。其中抑制血管收縮的降壓藥對收縮壓具有更大的降壓效果，對舒張壓的降壓效果 有限，而舒張壓的增高對于冠心病慢性心力衰竭的發(fā)生具有更直接的作用。因此，對血壓的 控制應(yīng)體現(xiàn)為既降收縮壓，又降舒張壓。由于舒張壓主要與體內(nèi)有效循環(huán)血量有更大的關(guān) 聯(lián)，因此要降低舒張壓，可通過減少有效循環(huán)血量即血容量來實現(xiàn)，最佳的方法是利尿。阿魏酸哌嗪作為一類內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有抗血管收縮作用而降壓，降壓效果 體現(xiàn)在降低收縮壓上，同時，阿魏酸哌嗪口服制劑是國家醫(yī)保乙類藥物，作為一類新的非肽 類內(nèi)皮素受體拮抗劑，廣泛用于動脈硬化、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖 尿病性血管病變、脈管炎等血管性疾病的輔助治療以及白細胞和血小板減少，亦可用于偏 頭痛、血管性頭痛的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種抗高血壓藥物復(fù)方制劑。本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是抗高血壓藥物復(fù)方制劑，按重量份計 主要由阿魏酸哌嗪20 400份和氫氯噻嗪5 100份的混合物為藥用成份構(gòu)成。具體地，所述復(fù)方制劑還包括惰性固體12 220份作為藥物載體，惰性固體與藥 用成份形成的摻合物構(gòu)成復(fù)方制劑。所述惰性固體為賦形劑、崩解劑、潤滑劑、助溶劑、矯味劑、粘合劑中的一種或上述 多種以任意比例構(gòu)成的混合物。賦形劑、崩解劑、潤滑劑、助溶劑、矯味劑、粘合劑包括了乳 糖、淀粉、糊精、微晶纖維素、聚維酮、明膠、微粉硅膠、聚乙二醇等?；蛘撸鰪?fù)方制劑還包括惰性液體160 1200份作為藥物載體，惰性液體與藥 用成份形成的摻合物構(gòu)成復(fù)方制劑。
所述惰性液體為稀釋劑、添加劑中的一種或上述兩種以任意比例構(gòu)成的混合物。所述復(fù)方制劑的劑型包括片劑、膠囊劑、粒劑、混懸劑和糖漿劑。本發(fā)明的抗高血壓藥復(fù)方制劑可按照工業(yè)上已知的方法制備，即通過將阿魏酸哌 嗪和氫氯噻嗪與適當?shù)亩栊怨腆w或液體藥物載體摻和而得?？梢灾瞥蛇m合口服的復(fù)方制 劑，適合口服的復(fù)方制劑的劑型可以是片劑、粒劑、膠囊劑、混懸劑、糖漿劑。其中片劑、粒 劑、膠囊劑可以含有制藥工業(yè)上常用的載體和/或輔劑。例如糖粉、淀粉、吸收劑(例如糊 精)、崩解劑(例如吐溫-80)、潤滑劑(例如50%乙醇)、硬脂酸鎂等。其中混懸劑、糖漿劑 也可以含有制藥工業(yè)上常用的載體和/或輔劑。例如稀釋劑(例如水、蒸餾水、乙醇、聚乙 二醇、甘油等)、常用的添加劑(例如助懸液、防腐劑、矯味劑等)。片劑、粒劑可按干法或濕 法制粒工藝制備。膠囊可將化合物的適當混合物填入軟或硬的明膠膠囊種而制得?；鞈覄?和糖漿劑可將化合物的適當混合物加入摻有助懸劑、防腐劑等的稀釋劑中制成水溶液，所 述稀釋劑最好為蒸餾水，助懸劑最好為西黃蓍膠，防腐劑最好為尼泊金乙、丙脂，糖漿中最 好加入矯味劑，矯味劑為蔗糖。阿魏酸哌嗪的藥理本品為非肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑，可拮抗內(nèi)皮素引起的血管收縮、升壓及血管平 滑肌細胞增殖；增加NO的合成，松弛血管平滑?。灰种蒲“寰奂?、抗凝血、改善血液流變 學特征。本品亦可抑制膽固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防治脂質(zhì)過氧化損傷；影響補 體，增強免疫機能，并具有一定的鎮(zhèn)痛、解痙作用。阿魏酸哌嗪的毒理急性毒性實驗結(jié)果表明一級昆明種小鼠口服LD50為=3580. 1 士251. 7mg/kg， 可信限為95%。長期毒性研究結(jié)果表明通過對健康成年雄性狗隔日靜注阿魏酸哌嗪 300mg(連續(xù)30次)的長期毒性實驗結(jié)果證明阿魏酸哌嗪毒性較小，可供臨床使用。生殖毒 性研究表明經(jīng)過對Wistar種大鼠以腹腔注射和灌胃兩種途徑實驗未見明顯的胚胎毒作 用和致畸效應(yīng)，表明該藥在致畸胎方面基本上是安全可靠的。致癌性研究結(jié)果表明通過對 阿魏酸哌嗪對鼠傷寒沙門氏菌TA98、TA100的誘變作用，阿魏酸哌嗪骨髓微核試驗和阿魏 酸哌嗪對小鼠骨髓細胞染色體畸變的影響試驗，表明本品無致癌性。阿魏酸哌嗪的藥代動力學本品口服吸收血藥峰時間為29分鐘，分布相半衰期 (tl/2a)為27分鐘，消除相半衰期(tl/2i3)為5. 5小時。本品在體內(nèi)分布較廣，除肝、腎 血液中分布較多外，在胃、小腸脂肪中分布也較多，本品排出主要從尿、糞便中排出。能透過 胎盤屏障。小鼠口服半數(shù)致死量(LD50)為3. 2g/kg。大鼠灌胃給藥600mg/kg，每天一次，連 續(xù)給藥3個月，血液學和血液生化學指標檢測結(jié)果均屬正常，主要臟器病理組織學檢查未 發(fā)現(xiàn)藥物引起的病理變化?，F(xiàn)在用以控制血壓的方法多采用幾種藥物聯(lián)合給藥。所以，也有部分復(fù)方制劑，如 RAS抑制劑和利尿劑的復(fù)方——氯沙坦鉀氫氯噻嗪，但至今未見有阿魏酸哌嗪和其他降壓 藥尤其是利尿劑的復(fù)方制劑。氫氯噻嗪是一種利尿劑，具有如下作用①利尿作用，尿鈉、鉀、氯、磷和鎂等離子排 泄增加，而對尿鈣排泄減少。本類藥物作用機制主要抑制遠端小管前段和近端小管(作用 較輕)對氯化鈉的重吸收，從而增加遠端小管和集合管的Na+-K+交換，K+分泌增多。本類藥物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解釋其對近端小管的作用。本類藥還能抑制磷 酸二酯酶活性，減少腎小管對脂肪酸的攝取和線粒體氧耗，從而抑制腎小管對Na+、Cl—的主 動重吸收。②降壓作用。除利尿排鈉作用外，可能還有腎外作用機制參與降壓，可能是增加 胃腸道對Na+的排泄。綜上所述，本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供了一種服用方便、使用安全的阿魏酸 哌嗪與利尿劑氫氯噻嗪的復(fù)方抗高血壓制劑，它重在全方位控制血壓阿魏酸哌嗪可阻斷 ET的升血壓作用而降收縮壓；氫氯噻嗪可通過利尿作用降低血容量而降低舒張壓，具有最 合理的降壓作用。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但本發(fā)明的實施方式不限于此。本實施例的復(fù)方口服制劑采用用制藥工業(yè)已知方法制備，各組分具體用量參見下
表 采用阿魏酸哌嗪與氫氯噻嗪兩種口服藥物同時混合服用進行的治療效果表明，伍 用阿魏酸哌嗪和氫氯噻嗪的效果均優(yōu)于單用一種藥物，從而為研制兩種藥物合理伍用的復(fù) 方制劑奠定了基礎(chǔ)。高血壓大鼠模型的治療效果驗證目的觀察阿魏酸哌嗪聯(lián)合氫氯噻嗪的不同配比的復(fù)方制劑對DOCA(醋酸去氧皮 質(zhì)酮)高血壓大鼠血壓(BP)的影響，以探討復(fù)方中不同劑量搭配下的降壓作用。方法SD大鼠96只，$，體重180 190g。于無菌狀態(tài)下切除右側(cè)腎臟后，每周二次給予DOCA 5mg/只，sc，并飼以氯化鈉溶液；隨機分為12組，每組8只，具體分組和處
置情況如表一。表一動物分組及藥物配方、給藥方法 給藥方法復(fù)方組藥物用水稀釋成稀糊狀，每日灌胃給藥，po, qd ；連續(xù)5周。結(jié)果5周后，測定各組動物的血壓，各組動物血壓平均值及統(tǒng)計結(jié)果見表二、表 三，取P < 0. 05為有顯著差異；P < 0. 01為有極顯著差異。表二各組動物收縮壓的平均值及統(tǒng)計結(jié)果 表三各組動物舒張壓的平均值及統(tǒng)計結(jié)果
注同模型組比較，aP< 0. 05 ;AP < 0. 01同阿魏酸哌嗪組比較，jP < 0. 05 ;JP < 0. 01同貝那普利組比較，kP < 0. 05 ；kP < 0. 01同復(fù)方一組比較，bP <0.05Bp <0.01
同復(fù)方二組比較，eP <0.05Cp <0.01
同復(fù)方三組比較/P <0.05dP <0.01
同復(fù)方四組比較，eP <0.05Ep <0.01
同復(fù)方五組比較，fP <0.05Fp <0.01
同復(fù)方六組比較，gP <0.05Gp <0.01
同復(fù)方七組比較，hP <0.05hP <0.01
同復(fù)方八組比較，1P <0.051P <0.01表二及表三中，各數(shù)據(jù)后有A或a標示的，標明該組實驗數(shù)據(jù)與模型組實驗數(shù)據(jù)相 比較的統(tǒng)計分析結(jié)果，A表明該組實驗數(shù)據(jù)與模型組實驗數(shù)據(jù)相比較P < 0. 01，a表明該組 實驗數(shù)據(jù)與模型組實驗數(shù)據(jù)相比較P < 0. 05 ；B K、b k標示的意義以此類推。
根據(jù)表二、表三的結(jié)果，可見1、當復(fù)方中阿魏酸哌嗪或氫氯噻嗪其中的一個藥量固定時，隨著另一個藥給藥劑 量的上升，降壓效果越好，無論是舒張壓或收縮壓都是如此(P < 0. 05或P < 0. 01)。2、當復(fù)方中的一個成分的劑量與單用該藥的劑量相同時，復(fù)方的降壓效果總是大 于單藥的降壓效果，尤其是隨著復(fù)方中另一成分劑量增大時(P < 0. 05或P < 0. 01)。3、本復(fù)方對收縮壓的最大降壓效應(yīng)大于復(fù)方中兩個成分的降壓效果之和，計算如 下(模型組-阿魏酸哌嗪組)+(模型組_氫氯噻嗪組)=(160. 3-96. 5) mmhg+(160. 3-144. 3)mmhg = 63. 8+16. 0 (mmhg) = 79. 8mmhg >模型組-復(fù)方九組=160.3-94. 2 = 66. Immhg4、當復(fù)方中兩個藥物均取單藥劑量的半量時(復(fù)方五組)，其降壓效果優(yōu)于其中 阿魏酸哌嗪全量時的降壓效果，尤其是對舒張壓的降壓效果超過任一成分全量時(阿魏酸 哌嗪組或貝那普利組，P < 0. 01)不良反應(yīng)觀察各組動物均未見死亡，給藥組與模型組比較未見明顯的動物行為 差異，動物處死后各主要臟器如心、肝、腎、腦、脾、肺、睪丸、大小腸、胃等均未見出血、炎變 等急性病理學改變，也未見其他病理學上的差異，也未觀察到明顯的副作用。結(jié)論當復(fù)方中阿魏酸哌嗪或氫氯噻嗪其中的一個藥量固定時，隨著另一個藥給藥劑量 的上升，降壓效果越好，無論是舒張壓或收縮壓都是如此；當阿魏酸哌嗪采用最大劑量而氫 氯噻嗪采用最低劑量的復(fù)方(復(fù)方七組)的降壓效果要好于阿魏酸哌嗪采用最低劑量而氫 氯噻嗪采用最大劑量的復(fù)方(復(fù)方三組)，表明阿魏酸哌嗪在復(fù)方中起到更大的降壓作用； 當阿魏酸哌嗪取最大量時，隨著氫氯噻嗪的劑量增加(復(fù)方七、八、九組)，降壓效果增加， 直到阿魏酸哌嗪和氫氯噻嗪均取到最大劑量時(復(fù)方九組)，降壓效果最好。反之亦然。綜 合而言，本復(fù)方對收縮壓的最大降壓效應(yīng)大致等于復(fù)方中兩個成分的降壓效果之和。由此可見，無論是阿魏酸哌嗪還是氫氯噻嗪，二者形成的復(fù)方可以達到更大的降
8壓效果，優(yōu)于各自的單方制劑；而且復(fù)方制劑其不會帶來額外的副作用，也不會帶來副作用 上的不同。表明阿魏酸哌嗪和氫氯噻嗪形成的復(fù)方制劑不僅具有更大的降壓作用，而且在 使用上是安全的。 如上所述，便可較好的實現(xiàn)本發(fā)明。
權(quán)利要求
抗高血壓藥物復(fù)方制劑，其特征在于，按重量份計主要由阿魏酸哌嗪20～400份和氫氯噻嗪5～100份的混合物為藥用成份構(gòu)成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗高血壓藥物復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方制劑還包括 惰性固體12 220份作為藥物載體，惰性固體與藥用成份形成的摻合物構(gòu)成復(fù)方制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗高血壓藥物復(fù)方制劑，其特征在于，所述惰性固體為賦形 劑、崩解劑、潤滑劑、助溶劑、矯味劑、粘合劑中的一種或上述多種以任意比例構(gòu)成的混合 物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗高血壓藥物復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方制劑還包括 惰性液體160 1200份作為藥物載體，惰性液體與藥用成份形成的摻合物構(gòu)成復(fù)方制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗高血壓藥物復(fù)方制劑，其特征在于，所述惰性液體為稀釋 齊U、添加劑中的一種或上述兩種以任意比例構(gòu)成的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項所述的抗高血壓藥物復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方 制劑的劑型包括片劑、膠囊劑、粒劑、混懸劑和糖漿劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗高血壓藥物復(fù)方制劑。該復(fù)方制劑按重量份計主要由阿魏酸哌嗪20～400份和氯沙坦鉀5～100份的混合物為藥用成份構(gòu)成。本發(fā)明提供了一種服用方便、使用安全的阿魏酸哌嗪與RAS抑制劑中血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)的一種——氯沙坦鉀的復(fù)方抗高血壓制劑，它重在全方位控制收縮壓，當然必然帶來舒張壓的下降。它既能解除ET的縮血管效應(yīng)，也能解除AngII的縮血管效應(yīng)，同時也解除了二者的病理性血管增殖效應(yīng)，針對了目前所知主要的引起高血壓的病理性神經(jīng)體液因素，具有最大限度的降低收縮壓作用，同時帶來降低舒張壓的效果。
文檔編號A61P9/12GK101879167SQ20101016468
公開日2010年11月10日 申請日期2010年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月6日
發(fā)明者唐楷 申請人:四川寶盛康藥業(yè)有限公司