專利名稱：：一種藥物固體復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：-本發(fā)明涉及一種藥物固體復(fù)方制劑及其制備方法，特別涉及制劑中的活性藥物包裹了隔離衣和藥物衣的復(fù)方制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：多種活性藥物的復(fù)方制劑在治療疾病方面具有配方簡單，用藥方便，劑量準(zhǔn)確，治療方案固定，保證不漏服和錯服藥，防止產(chǎn)生繼發(fā)耐藥等優(yōu)點。如結(jié)核病的藥物治療中，WHO推薦采用多種藥物配伍的抗結(jié)核藥物固體復(fù)方制劑。但有些復(fù)方制劑中多種活性藥物之間會發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致復(fù)方制劑在生產(chǎn)、貯藏和用藥過程中，活性藥物發(fā)生降解或變質(zhì)，造成藥效降低，甚至新毒性成分的產(chǎn)生。以利福平、異煙肼固體復(fù)方制劑為例，首先是藥物在體內(nèi)會發(fā)生降解，降低了生物利用度。利福平在胃酸條件下發(fā)生水解生成難以吸收的3-甲?；Ｃ顾豐V，而在異煙肼催化此反應(yīng)，主要是3-甲酰基利福霉素SV與異煙肼通過二級反應(yīng)生成腙；腙在酸性條件下不穩(wěn)定，其通過緩慢的一級反應(yīng)逆向生成3-甲?；Ｃ顾豐V和異煙肼。經(jīng)本發(fā)明人實驗證實，異煙肼在加速利福平降解的同時，其自身也會發(fā)生降解，二者的降解比例略為2:l的關(guān)系。復(fù)方制劑中的其它抗結(jié)核藥物也會加速利福平的降解，例如復(fù)方制劑含有吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇，二者也會催化利福平與異煙肼的反應(yīng)，造成利福平與異煙肼的降解，各藥對利福平降解的影響程度見表1(HemantBhutani,SaranjitSingh,K.C.Jindal,AsitK.Chakraborti，2005，JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis39(2005)892—899.):表1復(fù)方制劑在4(TC相對濕度75%條件下降解情況表<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>注^3-甲?；Ｃ顾豐V是利福平的降解產(chǎn)物。復(fù)方制劑的第二大問題是貯藏穩(wěn)定性問題。利福平在貯藏過程中發(fā)生水解，異煙肼加速其水解作用，同時自身也發(fā)生降解，同樣吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇有加速二者反應(yīng)的作用。該貯藏穩(wěn)定性問題，主要是利福平與異煙肼的反應(yīng)對水分相當(dāng)?shù)拿舾?。本發(fā)明者研究證明，吸濕率每增加1%，利福平與異煙肼的降解率增加l倍多。因此WHO指出，在制備含利福平與異煙肼的FDCs復(fù)方制劑時，必須嚴(yán)格控制制備過程中的環(huán)境相對濕度，同時盡可能的選擇含水率較低的輔料，且制得的固體制劑6(TC下真空干燥3小時，失重率不超過3%。當(dāng)然在包裝材料上選擇具有防潮效果好的內(nèi)包材。這些做法只能在一定程度上緩解利福平與異煙肼的降解，增加制劑的有效期，但不能從根本上解決二者的反應(yīng)問題。畢竟任何原輔料都含有一定的水份，而且原輔料含水太低，雖然對制劑穩(wěn)定性有利，但對制備工藝造成了難度，特別是對片劑的制備工藝?，F(xiàn)有技術(shù)解決上述問題的思路主要為采用一定的方法以隔離異煙肼與利福平，使其互不接觸。具體方法有一、將利福平和異煙肼一種制成腸溶，另一種制成胃溶。如專利CN03101211.6"—種復(fù)方利福平制劑的釋藥系統(tǒng)"，將利福平制成腸溶微丸，異煙肼制成胃溶微丸后填充膠囊。該法缺點是1、制劑增重很多，一方面微丸包腸溶或胃溶衣增重至少10%_30%,含利福平與異煙肼的復(fù)方制劑配方量本身較大，如果進一步包括吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇，其也包胃溶衣的話，整個配方量更大，因此，填充膠囊時空心膠囊的選擇變成問題。目前，最大的OOO號膠囊也很難將其裝下，需要增加服用膠囊的粒數(shù)，但這必然增加成本。2、利福平微丸與異煙肼微丸填充膠囊時含量均勻性問題，如果是將二者混合后再裝膠囊，微丸與微丸是很難混合均勻的，而且在裝膠囊時二者密度不一樣，造成重的先入膠囊，輕者后進膠囊，這也會造成膠囊的含藥量不均勻；如果是先裝利福平微丸，控制好其裝量后，再裝異煙肼微丸，也要控制其裝量，這對設(shè)備要求高，對裝囊工藝來說具有一定的難度和復(fù)雜性。這種方法制備的膠囊，含量均勻性也不一定滿足要求。專利CN200610092091.1"—種復(fù)方利福平制劑的制備方法"，和專利CN03101211.6相類似，后者不同之處是將利福平或異煙肼進行顆粒包衣。顆粒不僅粒徑大小不等，且形狀較不規(guī)則，因此難度更大，增重更大，對包衣設(shè)備要求更高，而且同樣存在裝量及藥物含量均勻性問題，特別是包衣顆粒與未包衣顆粒由于大小、密度、形狀不同，更難混合均勻。專利CN01802338.X"抗結(jié)核病藥物的新穎的藥學(xué)組合物及其制備方法"(同族專利US7,195,769)，也是將利福平制成腸溶、異煙肼制成胃溶，并將二者制備成分子分散體、微囊、微球，混合時較易混合均勻。雖不存在含量均勻性問題，但其缺點是制備分子分散體、微囊、微球(尤其是后兩者)工藝復(fù)雜、難度大，質(zhì)量控制較難，成本相對較高。二、利福平與異煙肼在胃中不同時釋放，從而避免接觸。將利福平和異煙肼其中一種制成緩釋或遲釋，使兩藥在胃中不同時釋放。如專利CN02136930.5"—種含有利福平異煙胼的復(fù)方制劑及其制備方法"是將異煙肼顆粒包住利福平片芯后壓制成包芯雙層片。該方法的缺點是對設(shè)備要求較高，普通壓片機很難達(dá)到制備雙層片要求。前述專利CN01802338.X，同時采用了非pH依賴材料處理利福平或異煙肼，將二者制備成緩釋或遲釋，從而使二者不同時釋放，達(dá)到溶液狀態(tài)下互不接觸的目的，當(dāng)然也是采用制備分子分散體、微囊、微球的技術(shù)，因此同樣存在工藝復(fù)雜、難度大，質(zhì)量控制較難，成本較高等缺點。專利CN200510118362.1"—種抗結(jié)核復(fù)方藥物速一緩雙釋制劑及其制備方法"及專利CN200510118924.2"種抗結(jié)核的速一緩釋復(fù)方藥物"，將利福平、異煙肼制成速釋或緩釋顆粒后，再制備成片劑、膠囊、干混懸劑等，同樣存在著顆粒與顆粒很難混合均勻，制備成的制劑的藥物含量均勻性很難達(dá)到要求的問題。三、利福平與異煙肼分開制顆粒，以減少二者的接觸。如專利CN200610092091.1"—種復(fù)方利福平制劑的制備方法"、IN181730"Aprocessforproducinganantitubercularpharmaceuticalcomposition，，、IN0200113I3"Methodpreparationsynergisticfourdrugcompositiontreattuberculosis"，將利福平、異煙肼分別制備成顆?；蚴菍⒅苽涞念w粒再包衣，同樣存在顆粒與顆粒難以混合均勻的問題，如果再將顆粒進行包衣，還存在成本高，包衣難度大等缺點。四、將利福平和異煙肼其中一種制成微片，另一種制成其他形式后填充膠囊。如專利CN200610092086.0"復(fù)方利福平微片膠囊的制備方法"將利福平或異煙肼制備成微片后，可進一步包腸溶衣，而其他藥物與其他形式如胃片、粉末、微丸出現(xiàn)、其可進一步包胃溶，最后制備成膠囊。這雖然能很好的解決生物利用度及儲藏穩(wěn)定性問題，但膠囊裝微片后再裝微片、粉末或胃丸，工藝難度大，設(shè)備要求高，而其如果微片在包腸溶衣、其他藥物包胃溶衣，又相應(yīng)增加了工藝的復(fù)雜性和難度，成本也隨之增加，且對配方量較大的FDCs制劑不適合裝囊。再如專利CN94214080.X"—種復(fù)方口服膠囊"，將利福平以粉末狀態(tài)填入膠囊，而其他抗結(jié)核藥物以片劑形式填充膠囊，片可以進一步包衣。同樣，該方法也存在著對設(shè)備要求高，工藝操作繁瑣難以控制，藥物含量均勻性問題等。根據(jù)利福平在pH6.8左右相對穩(wěn)定(溶液狀態(tài)下8小時)，有些專利提出加入些緩沖對以調(diào)節(jié)FDCs制劑的穩(wěn)定性。但根據(jù)實驗結(jié)果表明這只有在片劑常溫狀態(tài)下，吸濕較嚴(yán)重情況下才具有相對的緩解利福平降解作用，且這種緩解作用較弱，能緩解10%左右；而在6(TCIO天包材隔絕水份情況下，不但不能緩解利福降解，反而有促進作用。以上各方法雖然思路正確，但實際操作較復(fù)雜困難，對設(shè)備具有特殊要求，成本較高。因此目前國內(nèi)外在實際生產(chǎn)中并沒有采用這些方法，大多數(shù)制劑只是相對延長了有效期，而沒有從根本上解決固體復(fù)方制劑貯藏時的穩(wěn)定性問題；當(dāng)然生物利用度問題就更沒有解決。因此，迫切需要找到一種簡單、有效，可以提高固體復(fù)方制劑的生物利用度和貯藏穩(wěn)定性的有效方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新型的含多種活性藥物的固體復(fù)方制劑(以下簡稱復(fù)方制劑)，避免制劑中活性藥物發(fā)生降解并提高制劑的貯藏穩(wěn)定性。本發(fā)明的另一目的是提供工藝簡單、可產(chǎn)業(yè)化，成本相對低的上述復(fù)方制劑的生產(chǎn)方法。本發(fā)明的復(fù)方制劑的特征是含有一種或幾種活性藥物制成的藥物內(nèi)芯、另一種或幾種活性藥物制備成的藥物衣；所述藥物衣包裹在所述藥物內(nèi)芯上，然后按常規(guī)方法制成的復(fù)方制劑。對于性質(zhì)不穩(wěn)定的，易分解的藥物，所述藥物內(nèi)芯表面可以包有一層或一層以上隔離衣，然后再包裹藥物衣。所述藥物內(nèi)芯可以根據(jù)需要，制備成片芯、顆粒芯或丸芯；所述藥物衣可以根據(jù)需要，包裹一層或一層以上。所述復(fù)方制劑是固體制劑，包括片劑、顆粒劑、微片劑等。復(fù)方制劑中相互會發(fā)生反應(yīng)的藥物之間被分隔，在制劑中處于不同層，從而使不同成分之間互不接觸，完全隔離，避免了互相作用。本發(fā)明的復(fù)方制劑中還可以含有崩解劑，可選用常用的崩解劑，如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、干燥淀粉中的一種或一種以上。本復(fù)方制劑的制備方法按以下步驟1)制備藥物內(nèi)芯按常規(guī)方法，將一種或幾種活性藥物制備成藥物內(nèi)芯，如片芯、顆粒芯或丸芯；2)在藥物內(nèi)芯上包裹藥物衣將另一種或幾種活性藥物制備成含藥物的包衣液，包裹在l)得到的藥物內(nèi)芯上；3)制備制劑將2)得到的產(chǎn)物制成制劑。歩驟l)中，也可先將藥物內(nèi)芯包裹隔離衣，制成包衣藥物內(nèi)芯，然后再進行歩驟2);包裹隔離衣按制藥業(yè)常規(guī)方法操作，可以進行一次或一次以上，即根據(jù)需要包裹一層或數(shù)層隔離衣；步驟2)是借助包衣液而將藥物附著在步驟1)得到的包衣藥物內(nèi)芯上，可以進行一次或一次以上，即根據(jù)需要包裹一層或數(shù)層不同藥物的藥物衣，直至相互會發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的活性藥物全部包裹而分層隔離；所述包裹藥物衣可用以下二種方法任一進行A將藥物用適宜的溶劑溶解后，加入到包衣液中，再將含藥物的包衣液包裹在所述藥物內(nèi)芯上；B將活性藥物直接溶于或混懸于包衣液中，包裹在所述藥物內(nèi)芯上。步驟3)所述的制劑是片劑、膠囊等固體制劑，制備方法按制藥業(yè)常規(guī)方法，如將步驟2)產(chǎn)物再包裹一層保護衣制成片劑、丸劑、顆粒劑，也可將步驟2)產(chǎn)物直接裝入膠囊等。所述隔離衣、包衣液或保護衣的成分可以相同，也可以不同。所述隔離衣、包衣液或保護衣可采用本領(lǐng)域常用的包衣材料，包括胃溶材料或腸溶材料，或采用同時含有胃溶材料和腸溶材料的混合材料。所述胃溶材料選自甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、阿拉伯膠中的一種或幾種；所述腸溶材料選自丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、六氫鄰苯二甲酸醋酸纖維素、六氫鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇酞酸酯、蟲膠等中的一種或一種以上；所述丙烯酸樹脂包括丙烯酸樹脂L100、丙烯酸樹脂L100-55、丙烯酸樹脂L30D-55、丙烯酸樹脂L12.5、丙烯酸樹脂S12.5、丙烯酸樹脂SIOO、丙烯酸樹脂EIOO、丙烯酸樹脂n號、丙烯酸樹脂m號等。由于這些包衣材料具有不同的緩釋效果，使不同的活性藥物在胃液中的釋放必然有先后，相應(yīng)減少了二者在胃液中的接觸，從而提高了二者的生物利用度。特別是隔離衣層采用腸溶材料時，活性藥物將分別在胃、腸中得以釋放，從而使二者完全不接觸。本發(fā)明所述的活性藥物，可以是任何復(fù)方制劑中的活性藥物，凡是藥物之間會發(fā)生反應(yīng)的，都可采用上述包藥物衣隔離的方式制成制劑。以下以抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑為例，說明本發(fā)明的復(fù)方制劑和制備方法抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑中，活性藥物是利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇或其他抗結(jié)核藥物?？梢愿鶕?jù)需要制成二聯(lián)(利福平+異煙肼)、三聯(lián)(利福平+異煙肼+吡嗪酰胺)、四聯(lián)制劑(利福平+異煙肼+吡嗪酰胺+鹽酸乙胺丁醇)。如二聯(lián)片劑制備，將一種活性藥物制備成片芯，包隔離衣，再包另一種活性藥物的藥物衣，最外層再包薄膜衣。二聯(lián)膠囊制備，將一種活性藥物制備成顆粒芯或丸芯，包隔離衣，再包另一種活性藥物的藥物衣，最后將其裝膠囊。三聯(lián)片劑制備，將兩種活性藥(如利福平、吡嗪酰胺)混合壓制成片芯后包隔離衣、再包異煙肼藥物衣，最后包一層保護薄膜衣。三聯(lián)膠囊制備將兩種活性藥(如利福平、吡嗪酰胺)混合壓制成顆粒芯或丸芯后包隔離衣、再包異煙肼藥物衣，最后裝膠囊。三聯(lián)制劑也可將異煙肼制備成固體內(nèi)芯，包利福平藥物衣。四聯(lián)制劑包衣藥物內(nèi)芯含利福平(或異煙肼)、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇三種藥物，藥物衣含異煙肼(或利福平)。本發(fā)明的效果1、大大提高了制劑的貯藏穩(wěn)定性，降低了藥品貯存條件要求以含利福平與異煙肼復(fù)方制劑為例，利福平與異煙肼完全隔離，貯存時二者互不接觸，而避免了二者之間的降解反應(yīng)，大大延長了藥品的有效期，試驗結(jié)果見表2;復(fù)方制劑對環(huán)境的濕度要求無需按WHO規(guī)定的那么苛刻嚴(yán)格。實驗證明在沒有控制環(huán)境濕度的情況下，復(fù)方制劑的穩(wěn)定性仍然良好。2、有效提高了制劑的生物利用度雖然包藥物衣后，衣層較普通薄膜衣厚，加入崩解劑可保證制劑溶出度能達(dá)到符合要求，實驗結(jié)果表明，本發(fā)明的復(fù)方制劑具有良好的溶出度，結(jié)果見表3。3、工藝簡單、生產(chǎn)成本低只需簡單設(shè)備如普通包衣設(shè)備和壓片機即可實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，大大提高了生產(chǎn)效率，節(jié)約了生產(chǎn)成本。1)避免了藥物含量不均勻現(xiàn)象由于部分藥物包藥物衣，避免了將藥物顆粒與粉末、顆粒、微片、微丸等混合時難以混勻現(xiàn)象，或是在壓片、裝囊時易出現(xiàn)的藥物含量不均勻現(xiàn)象。2)解決了壓片的難度本發(fā)明所用的包衣方式是較成熟和簡單的工藝，普通包衣設(shè)備和壓片機就能滿足要求，因此適合推廣應(yīng)用于大生產(chǎn)。而現(xiàn)有技術(shù)將微片與粉末或顆粒混合壓片制備雙層片的工藝，實際操作較難，普通壓片機很難達(dá)到要求。因為顆粒包裹微片壓片，先在下沖填充部分顆?；蚍勰?，后將微片至于中間，再加剩余顆粒或粉末，控制前部分顆粒量及后面顆粒量的操作都具有難度；微片填充時，微片形狀、大小、對填充也具有難度；微片與顆粒或粉末混合壓片時的可壓性問題，特別是將微片與包衣顆粒壓片，要解決所包衣層壓片時是否會造成其的破裂，可壓性怎樣等問題。4、節(jié)約包裝成本包隔離衣及藥物衣后，總體包衣層較普通薄膜衣厚，因此，對環(huán)境濕度的耐受性也得到了提高，只需鋁塑泡罩包裝即可。而現(xiàn)有技術(shù)的抗結(jié)核四聯(lián)制劑中，由于復(fù)方中的鹽酸乙胺丁醇具有較大的吸濕性，制劑在鋁塑泡罩包裝后還需加雙鋁袋外包裝來達(dá)到防潮效果。但采用本法制得的四聯(lián)固體制劑不需要加雙鋁袋，節(jié)約了包裝成本。通過下述抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑實施例對本發(fā)明進行進一步的說明，但不意味著本發(fā)明僅限于制備抗結(jié)核藥物。具體實施例方式實施例l利福平-異煙肼二聯(lián)片的制備(以利福平為片芯)(A)利福平片芯配方和制備工藝配方一利福平150g微晶纖維素KG802180g聚維酮s63040g交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮30g硬脂酸鎂1%共制1000片制備工藝將上述原輔料按配方量稱取，混合，過100目篩三次，混合均勻，粉末直接壓片。片劑直徑為10mm，硬度控制在1012kg，片重控制在405mg420mg之間，平均片重410.6mg。(B)片芯隔離衣包衣液的配方和制備工藝配方羥丙甲纖維素E5LV聚乙二醇6000二氧化鈦滑石粉80%乙醇6glg2glg100ml制備工藝稱取羥丙甲纖維素E5LV12g，置于80%乙醇溶液200ml中，攪拌溶清；加入配方量的聚乙二醇6000、二氧化鈦、滑石粉，攪拌30分鐘；將其置于研缽中，研磨30分鐘，過100目篩，即得。(C)異煙肼藥物衣包衣液的配方和制備工藝配方異煙肼100g羥丙甲纖維素E5LV15g聚乙二醇60005g二氧化鈦10g滑石粉5g50%乙醇1000ml制備工藝稱取羥丙甲纖維素E5LV15g，置于50%乙醇溶液1000ml中，攪拌溶清；加入異煙肼100g，攪拌溶清；再加入配方量的聚乙二醇6000、研缽中，研磨30分鐘，過100目篩，即得。(D)保護衣包衣液的配方及制備工藝配方羥丙甲纖維素E5LV聚乙二醇6000二氧化鈦色素滑石粉50%乙醇:氧化鈦、滑石粉，攪拌30分鐘；將其置于6glg2gO.Olglg100ml制備工藝同隔離衣，不同在于加入了色素。(E)二聯(lián)片的制備過程稱取利福平片芯360g，置于包衣鍋內(nèi)，滾動包衣鍋，轉(zhuǎn)速為2030轉(zhuǎn)/分。將噴槍調(diào)試好后，開始包隔離衣，邊包邊送熱風(fēng)和冷風(fēng)，2分鐘熱風(fēng)1分鐘冷風(fēng)交替吹入鍋內(nèi)，包至片增重1%。開始包異煙肼藥物衣，包衣鍋轉(zhuǎn)速相同，熱風(fēng)與冷風(fēng)交替時間為4分鐘與1分鐘，包衣增重至23.8%。最后包保護衣，操作同隔離衣，片增重至24.8%。取出包衣片，6CTC干燥3小時，即得二聯(lián)片。實施例2利福平-異煙肼二聯(lián)片的制備(以異煙肼為片芯)(A)異煙肼片芯配方和制備工藝配方異煙肼75g微晶纖維素KG802180g淀粉230g聚維酮s63040g低取代羥丙基纖維素20g羧甲基纖維素鈉(2%)10%硬脂酸鎂1%共制1000片制備工藝稱取羧甲基纖維素鈉2g，置于100ml純化水中溶清。將上述原輔料按配方量稱取，混合，過100目篩三次，混合均勻，得粉末548g，加入濃度為2°/。的粘合劑54.8g，制軟材，過24目篩制粒。濕顆粒置烘箱中6(TC干燥3小時，取出，用24目篩整粒。得顆粒547.3g，加入硬脂酸鎂5.47g，混勻，壓片。片劑直徑11.5mm，硬度控制在1113kg，片重控制在560mg580mg之間，平均片重573.5mg。(B)隔離衣、保護衣包衣液的配方和制備工藝配方白色歐巴代20g紅色色素0.Olg95%乙醇250ml制備工藝稱取白色歐巴代20g，置于95y。乙醇溶液250ml中，攪拌均勻；加入0.01g紅色色素，攪拌45分鐘后，用100目篩過濾，即得。(C)利福平藥物衣包衣液的配方和制備工藝配方利福平160g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g白色歐巴代10g95%乙醇3200ml制備工藝-稱取配方量的白色歐巴代、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，置于95%乙醇3200ml中，攪拌均勻；加入利福平160g，攪拌l小時；將其置于研缽中，研磨30分鐘；過100目篩，即得。(D)二聯(lián)片的制備過程11稱取異煙肼片芯420g，置于包衣鍋內(nèi)，滾動包衣鍋，轉(zhuǎn)速為3050轉(zhuǎn)/分。將噴槍調(diào)試好后，開始包隔離衣，邊包邊送熱風(fēng)和冷風(fēng)，1分鐘熱風(fēng)5分鐘冷風(fēng)交替吹入鍋內(nèi)，包至片增重1%。開始包利福平藥物衣，包衣鍋轉(zhuǎn)速相同，熱風(fēng)與冷風(fēng)交替時間相同，包衣增重至30.4%。最后包保護衣，操作同隔離衣，片增重至31.4%。取出包衣片，5(TC干燥2小時，即得二聯(lián)片。實施例3利福平-異煙肼二聯(lián)膠囊的制備(以利福平為丸芯)(A)利福平丸芯配方和制備工藝配方利福平150g微晶纖維素KG80285g低取代羥丙基纖維素15g聚維酮K30(15%)20%共制1000粒制備工藝稱取聚維酮15g溶于70%乙醇100ml中。稱取配方量的利福平、維晶纖維素KG802、低取代羥丙基纖維素，過100目篩，混合均勻；加入15。/。聚維酮溶液57ml，制軟材，過32目篩制粒。將粒置于包衣鍋中，轉(zhuǎn)動包衣鍋，轉(zhuǎn)速為80110轉(zhuǎn)/分，轉(zhuǎn)動45min;取出丸芯，置烘箱6(TC干燥3小時，即得。(B)隔離衣包衣液的配方和制備工藝配方丙烯酸樹脂E10080g二氧化鈦20g滑石粉20g50%乙醇600ml制備工藝稱取丙烯酸樹脂80g，置于95%乙醇溶液600ml中，攪拌溶清；加入配方量的二氧化鈦、滑石粉、攪拌30分鐘；將其置于研缽中，研磨30分鐘；過100目篩，即得。(C)異煙肼藥物包衣液的配方和制備工藝配方異煙肼120g丙烯酸樹脂EIOO20g二氧化鈦5g滑石粉5g50%乙醇1200ml制備工藝稱取丙烯酸樹脂20g，置于50y。乙醇溶液1200ml中，攪拌溶清；加入異煙肼120g，攪拌溶清；再加入配方量的二氧化鈦、滑石粉，攪拌30分鐘；將其置于研缽中，研磨30分鐘；過100目篩，即得。(D)丸芯的包衣工藝稱取利福平丸芯200g，置于包衣鍋內(nèi)，滾動包衣鍋，轉(zhuǎn)速為2040轉(zhuǎn)/分。將噴槍調(diào)試好后，開始包隔離衣，邊包邊送熱風(fēng)和冷風(fēng)，4分鐘熱風(fēng)2分鐘冷風(fēng)交替吹入鍋內(nèi)，丸芯增重20%。開始包異煙肼藥物衣，包衣鍋轉(zhuǎn)速相同，熱風(fēng)與冷風(fēng)交替時間相同，包衣增重至46.4%。取出包衣丸，置烘箱中6(TC干燥3小時，即得干燥丸。(E)膠囊制備工藝將上述的干燥丸裝入O號膠囊，控制裝量在405410mg，即得二聯(lián)膠囊。實施例4利福平-異煙肼二聯(lián)膠囊的制備(以異煙肼為顆粒芯)(A)異煙肼顆粒芯配方和制備工藝配方異煙肼150g微晶纖維素KG802270g羥丙甲纖維素E5LV(5%)10%共制2000粒制備工藝稱取羥丙甲纖維素E5LV50g溶于50%乙醇1000ml中。稱取配方量的異煙肼、維晶纖維素KG802，過100目篩，混合均勻；加入5。/。羥丙甲纖維素溶液42g，制軟材，過32目篩制粒；將顆粒置于烘箱6(TC干燥3小時，整粒，即得。(B)隔離衣包衣液的配方和制備工藝配方羥丙甲纖維素E5LV100g滑石粉25g95%乙醇1000ml二氯甲烷1500ml制備工藝-稱取羥丙甲纖維素E5LV100g，置于95。/。乙醇溶液與二氯甲烷混合溶液2500ml中，攪拌溶清；加入配方量的滑石粉、攪拌30分鐘；將其置于研缽中，研磨30分鐘；過100目篩，即得。(C)利福平藥物包衣液的配方和制備工藝配方利福平400g羥丙甲纖維素E5LV40g滑石粉10g95°/。乙醇1600ml二氯甲烷2400ml13制備工藝稱取羥丙甲纖維素E5LV80g，置于95%乙醇溶液與二氯甲烷混合溶液4000ml中，攪拌溶清；加入利福平400g，攪拌溶清；再加入配方量的滑石粉，攪拌30分鐘；將其置于研缽中，研磨30分鐘；過100目篩，即得。(D)顆粒芯的包衣工藝稱取異煙肼顆粒芯400g，置于多功能包衣機包衣筒內(nèi)，預(yù)熱10分鐘。將噴槍調(diào)試好后，開始包隔離衣，顆粒增重15%。開始包異煙肼藥物衣，包衣增重至95.4%。包衣參數(shù)為霧化氣壓0.lMPa，保護氣壓O.OlMPa，進風(fēng)溫度40°C，樣品溫度35°C，包衣液流速25g/min。取出包衣顆粒，5(TC干燥3小時，即得干燥顆粒。(E)膠囊制備工藝將上述的干燥顆粒裝入O號膠囊，控制裝量在410415mg，即得二聯(lián)膠囊。實施例5利福平-異煙肼-吡嗪酰胺三聯(lián)片的制備(以利福平-吡嗪酰胺為片芯)(A)利福平片芯配方和制備工藝配方一利福平150g吡嗪酰胺400g淀粉100g羧甲基淀粉鈉20g聚維酮s63040g硬脂酸鎂1.5%共制備1000片制備工藝將上述原輔料按配方量稱取，混合，過100目篩三次，混合均勻，粉末壓大片，再將大片過18目篩制顆粒。顆粒外加0.5%硬脂酸鎂、1%羧甲基淀粉鈉混合均勻，壓片。片劑為直徑10mm，寬6mm的菱形片，硬度控制在1214kg，片重控制在620mg640mg之間，平均片重628.6mg。(B)隔離衣的配方和制備工藝配方丙烯酸樹脂II號30g鄰苯二甲酸醋酸纖維素20g滑石粉8g蓖麻油6g吐溫-806g95%乙醇1200ml制備工藝稱取丙烯酸樹脂II號30g、鄰苯二甲酸醋酸纖維素20g，置于95y。乙醇溶液1200ml中，攪拌溶清；加入配方量的滑石粉，蓖麻油、吐溫-80，攪拌45分鐘，過100目篩，即得。(C)異煙肼藥物包衣液的配方和制備工藝配方異煙肼100g藍(lán)色歐巴代25g純化水1000ml制備工藝稱取異煙肼100g，置于純化水1000ml中，攪拌溶清；加入藍(lán)色歐巴代，攪拌30分鐘，過IOO目篩，即得。(D)保護衣包衣液的配方及制備工藝配方藍(lán)色歐巴代純化水20g200ml制備工藝稱取藍(lán)色歐巴代20g，置于純化水200ml中，攪拌30分鐘，過100目篩，即得。(E)片芯的包衣工藝稱取利福平片芯500g，置于包衣鍋內(nèi)，滾動包衣鍋，轉(zhuǎn)速為2030轉(zhuǎn)/分。將噴槍調(diào)試好后，開始包隔離衣，邊包邊送熱風(fēng)和冷風(fēng)，2分鐘熱風(fēng)1分鐘冷風(fēng)交替吹入鍋內(nèi)，包至片增重5%。開始包異煙肼藥物衣，包衣鍋轉(zhuǎn)速相同，熱風(fēng)與冷風(fēng)交替時間為5分鐘與1分鐘，包衣增重至19.9%。最后包保護衣，操作同隔離衣，片增重至20.9%。取出包衣片，6(TC干燥3小時，即得三聯(lián)片。實施例6利福平-異煙肼-吡嗪酰胺三聯(lián)片的制備(以異煙肼-吡嗪酰胺為片芯)(A)異煙肼片芯配方和制備工藝配方:異煙肼吡嗪酰胺維晶纖維素KG802干燥淀粉羥丙甲纖維素E5LV(5%)硬脂酸鎂75g400g80g40g10%1%共制1000粒制備工藝稱取羥丙甲纖維素E5LV10g溶于50%乙醇200ml中。稱取配方量的異煙肼、吡嗪酰胺、維晶纖維素KG802、干燥淀粉，過100目篩，混合均勻；加入5y。羥丙甲纖維素溶液59.5g，制軟材，過24目篩制粒；將顆粒置于烘箱6(TC干燥2小時，整粒，即得。將顆粒加入1%硬脂酸鎂混合均勻，壓片。片劑為直徑10mm，寬6mm的菱形片，硬度控制在1214kg，片重控制在610mg630mg之間，平均片重618.3mg。(B)利福平藥物衣包衣液的配方和制備工藝配方:利福平交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮白色歐巴代95%乙醇160g10g10g3200ml制備工藝稱取配方量白色歐巴代、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，置于95%乙醇320011]1中，攪拌均勻；加入利福平160g，攪拌l小時；將其置于研缽中，研磨30分鐘；過100目篩，即得。(c)保護衣包衣液的配方和制備工藝配方甲基纖維素明膠聚乙二醇400二氧化鈦滑石粉紅色色素純化水10g15g2.5g2.5g1.5g0.005g500ml制備工藝-制備工藝操作同隔離衣，但加入了0.Olg紅色色素。(D)三聯(lián)片制備工藝稱取異煙肼片芯500g，置于包衣鍋內(nèi)，滾動包衣鍋，轉(zhuǎn)速為2030轉(zhuǎn)/分。將噴槍調(diào)試好后，開始包隔離衣，邊包邊送熱風(fēng)和冷風(fēng)，5分鐘熱風(fēng)1分鐘冷風(fēng)交替吹入鍋內(nèi)，包至片增重1%。開始包利福平藥物衣，包衣鍋轉(zhuǎn)速為5060轉(zhuǎn)/分，熱風(fēng)與冷風(fēng)交替時間為3分鐘與1分鐘，包衣增重至28.3%。最后包保護衣，操作同隔離衣，片增重至29.3%。取出包衣片，5(TC干燥3小時，即得三聯(lián)片。實施例7利福平-異煙肼-吡嗪酰胺三聯(lián)膠囊的制備(以利福平-吡嗪酰胺為顆粒芯)(A)利福平顆粒芯配方和制備工藝配方一利福平75g吡嗪酰胺250g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10g羧甲基纖維素鈉(2%)15%共制1000粒制備工藝稱取羧甲基纖維素鈉2g，置于100ml純化水中溶清。稱取配方量的利福平、吡嗪酰胺、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，過100目篩三次，混合均勻，得粉末332g，加入濃度為2%的羧甲基纖維素鈉粘合劑49.8g，制軟材，過30目篩制粒。濕顆粒置烘箱中6(TC干燥3小時，取出，用30目篩整粒，即得干顆粒。(B)隔離衣包衣液的配方和制備工藝配方-蟲膠40g滑石粉10g95%乙醇300ml制備工藝稱取蟲膠40g，置于95。/。乙醇溶液300ml中，攪拌溶清；加入配方量滑石粉攪拌30分鐘；過IOO目篩，即得。(C)異煙肼藥物包衣液的配方和制備工藝配方異煙肼羥丙甲纖維素E5LV二氧化鈦滑石粉50%乙醇60g5g1.25g1.25g600ml制備工藝-.稱取羥丙甲纖維素E5LV10g，置于50%乙醇溶液600ml中，攪拌溶清；加入異煙肼60g，攪拌溶清；再加入配方量的二氧化鈦、滑石粉，攪拌30分鐘；將其置于研缽中，研磨30分鐘；過IOO目篩，即得。(D)顆粒芯的包衣工藝稱取利福平顆粒芯300g，置于多功能包衣機包衣筒內(nèi)，預(yù)熱10分鐘。將噴槍調(diào)試好后，開始包隔離衣，顆粒增重10%。開始包異煙肼藥物衣，包衣增重至26.7%。包衣參數(shù)為霧化氣壓0.lMPa，保護氣壓O.OlMPa,進風(fēng)溫度50°C，樣品溫度40°C，包衣液流速15g/min。取出包衣顆粒，6CTC干燥3小時，即得干燥顆粒。(E)膠囊制備工藝將上述的干燥丸裝入O號膠囊，控制裝量在426430mg，即得三聯(lián)膠囊。實施例8利福平-異煙肼-吡嗪酰胺三聯(lián)膠囊的制備(以異煙肼-吡嗪酰胺為顆粒芯)(A)顆粒芯配方和制備工藝配方異煙肼50g吡嗪酰胺250g羥丙甲纖維素E5LV(5%)10%共制1000粒制備工藝-稱取羥丙甲纖維素E5LV50g溶于50%乙醇1000ml中。稱取配方量的異煙肼、吡嗪酰胺，過100目篩，混合均勻；加入5%羥丙甲纖維素溶液30g，制軟材，過30目篩制粒；將顆粒置于烘箱6(TC干燥3小時，整粒，即得。(B)隔離衣包衣液的配方和制備工藝配方羥丙基纖維素50g滑石粉12.5g95%乙醇500ml二氯甲烷750ml制備工藝稱取羥丙基纖維素50g，置于95%乙醇溶液與二氯甲烷混合溶液1250ml中，攪拌溶清；加入配方量的滑石粉、攪拌30分鐘；將其置于研缽中，研磨30分鐘；過IOO目篩，即得。(C)利福平藥物衣包衣液的配方和制備工藝配方—利福平100g羥丙基纖維素10g滑石粉2.5g95%乙醇400ml二氯甲烷600ml制備工藝稱取羥丙基纖維素10g，置于95%乙醇溶液與二氯甲垸混合溶液1000ml中，攪拌溶清；加入利福平100g，攪拌溶清；再加入配方量的滑石粉，攪拌30分鐘；將其置于研缽中，研磨30分鐘；過IOO目篩，即得。(D)顆粒芯的包衣工藝稱取異煙肼顆粒芯250g，置于多功能包衣機包衣筒內(nèi)，預(yù)熱10分鐘。將噴槍調(diào)試好后，開始包隔離衣，顆粒增重10%。開始包異煙肼藥物衣，包衣增重至37.9%。包衣參數(shù)為霧化氣壓0.lMPa，保護氣壓O.OlMPa，進風(fēng)溫度40°C，樣品溫度35°C，包衣液流速25g/min。取出包衣顆粒，5(TC干燥3小時，即得干燥顆粒。(E)膠囊制備工藝將上述的干燥顆粒裝入0號膠囊，控制裝量在416420mg，即得三聯(lián)膠囊。實施例9利福平-異煙肼-吡嗪酰胺-鹽酸乙胺丁醇四聯(lián)片的制備(以利福平-吡嗪酰胺-鹽酸乙胺丁醇為片芯)(A)利福平片芯配方和制備工藝配方利福平150g吡嗪酰胺400g鹽酸乙胺丁醇275g微晶纖維素KG80240g交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮20g聚維酮s63040g硬脂酸鎂1.5%共制1000片制備工藝-將上述原輔料按配方量稱取，混合，過100目篩三次，混合均勻，粉末壓大片，再將大片過18目篩制顆粒。顆粒外加0.5%硬脂酸鎂、1%羧甲基淀粉鈉混合均勻，壓片。片劑為直徑12mm，寬6醒的菱形片，硬度控制在1213kg，片重控制在940mg960mg之間，平均片重945.8mg。(B)隔離衣的配方和制備工藝配方丙烯酸樹脂L100-55滑石粉聚乙二醇600095%乙醇60g6g4g1000ml制備工藝稱取丙烯酸樹脂L100-5560g、置于95%乙醇溶液1000ml中，攪拌溶清；加入配方j(luò)的滑石粉，聚乙二醇6000，攪拌45分鐘，過100目篩，即得。(C)異煙肼藥物包衣液的配方和制備工藝配方異煙肼藍(lán)色歐巴代純化水120g30g1000ml制備工藝稱取異煙肼120g，置于純化水1200ml中，攪拌溶清；加入藍(lán)色歐巴代，攪拌30分鐘，過IOO目篩，即得。(D)保護衣包衣液的配方及制備工藝配方藍(lán)色歐巴代25g純化水250ml制備工藝稱取藍(lán)色歐巴代25g，置于純化水250ml中，攪拌30分鐘，過100目篩，即得。(E)三聯(lián)片制備稱取利福平片芯800g，置于包衣鍋內(nèi)，滾動包衣鍋，轉(zhuǎn)速為3040轉(zhuǎn)/分。將噴槍調(diào)試好后，開始包隔離衣，邊包邊送熱風(fēng)和冷風(fēng)，2分鐘熱風(fēng)1分鐘冷風(fēng)交替吹入鍋內(nèi)，包至片增重5%。開始包異煙肼藥物衣，包衣鍋轉(zhuǎn)速相同，熱風(fēng)與冷風(fēng)交替時間為5分鐘與1分鐘，包衣增重至14.9%。最后包保護衣，操作同隔離衣，片增重至16.9%。取出包衣片，6(TC干燥3小時，即得三聯(lián)片。實施例10利福平-異煙肼-吡嗪酰胺-鹽酸乙胺丁醇四聯(lián)片的制備(以異煙肼-吡嗪酰胺-鹽酸乙胺丁醇為片芯)(A)異煙肼片芯配方和制備工藝配方異煙肼吡嗪酰胺鹽酸乙胺丁醇微晶纖維素KG802干燥淀粉羥丙甲纖維素E5LV(5%)硬脂酸鎂75g400g275g100g40g10%1%共制1000片制備工藝稱取羥丙甲纖維素E5LV15g溶于50%乙醇300ml中。稱取配方量的異煙肼、吡嗪酰胺、維晶纖維素KG802、干燥淀粉，過100目篩，混合均勻；加入5y。羥丙甲纖維素溶液89g，制軟材，過24目篩制粒；將顆粒置于烘箱6(TC干燥3小時，整粒，即得。將顆粒加入1%硬脂酸鎂混合均勻，壓片。片劑為直徑12鵬，寬6mm的菱形片，硬度控制在1315kg，片重控制在915mg935mg之間，平均片重924.3mg。(B)隔離衣的配方和制備工藝配方:羥丙基纖維素阿拉伯膠聚乙二醇4000二氧化鈦滑石粉純化水20g30g5g5g3g1200ml制備工藝稱取羥丙基纖維素20g、阿拉伯膠30g，置于純化水1200ml中，攪拌溶清；加入配方量的聚乙二醇4000、二氧化鈦、滑石粉，攪拌45分鐘；將其置于研缽中，研磨30分鐘；過IOO目篩，即得。(C)利福平藥物包衣液的配方和制備工藝配方一利福平160g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮白色歐巴代95%乙醇10g10g3200ml制備工藝:稱取白色歐巴代20g，置于95y。乙醇3200ral中，攪拌均勻；加入利福平160g，攪拌1小時；將其置于研缽中，研磨30分鐘；過100目篩，即得。(D)保護衣包衣液的配方和制備工藝制備工藝制備工藝操作同隔離衣，但最有加入了0.Olg紅色色素。(E)片芯的包衣工藝稱取異煙肼片芯800g，置于包衣鍋內(nèi)，滾動包衣鍋，轉(zhuǎn)速為2030轉(zhuǎn)/分。將噴槍調(diào)試好后，開始包隔離衣，邊包邊送熱風(fēng)和冷風(fēng)，5分鐘熱風(fēng)1分鐘冷風(fēng)交替吹入鍋內(nèi)，包至片增重2%。開始包利福平藥物衣，包衣鍋轉(zhuǎn)速為5060轉(zhuǎn)/分，熱風(fēng)與冷風(fēng)交替時間為3分鐘與1分鐘，包衣增重至18.2%。最后包保護衣，操作同隔離衣，片增重至20.2%。取出包衣片，50'C干燥3小時，即得四聯(lián)片。實驗例1利福平-吡嗪酰胺-鹽酸乙胺丁醇-異煙肼四聯(lián)片穩(wěn)定性及溶出度試驗1、試驗對象A實施例9四聯(lián)片(以利福平吡嗪酰胺-鹽酸乙胺丁醇為片芯，包異煙肼藥物衣)B對照藥物(活性成分為利福平-吡嗪酰胺-鹽酸乙胺丁醇-異煙肼，按以下方法制備)1)分開制粒(干法)2)調(diào)片劑pH為6.83)調(diào)片劑pH為7.04)P環(huán)糊精包合利福平法5)基礎(chǔ)配方(即將四種藥物直接壓片)6)市場已售四聯(lián)(沈陽紅旗制藥有限公司的怡諾尼康片)2、試驗內(nèi)容將受試藥物和各對照藥物用鋁塑泡罩包裝后，置于4(TC生化培養(yǎng)箱中進行l(wèi)個月、3羥丙基纖維素阿拉伯膠聚乙二醇400020g30g5g5gO.Olg3g二氧化鈦紅色色素滑石粉純化水1200ml個月、6個月考察；及6(TC電熱恒溫箱中進行10天、l個月、3個月考察。1)測定各考察點樣品的利福平、異煙肼含量，與0天的利福平、異煙肼含量比較，計算降解率。2)同時對40'C6個月樣品測定利福平、異煙肼的溶出度。3、利福平、異煙肼含量測定方法-1)色譜條件與系統(tǒng)實用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6mmX250mm5um);流動相為乙腈-0.01mol/L磷酸氫二鈉緩沖液(磷酸條件pH為6.8±0.1)梯度；檢測波長為238nm，流速為1.5mL/min，柱溫為30°C。利福平，異煙肼的相對保留時間應(yīng)為1.8，0.7;異煙肼分離度不得少于4.0;理論塔板數(shù)依次不得低于50000，6000;拖尾因子不得超過2.0;重復(fù)進樣標(biāo)準(zhǔn)偏差不得超過2.0%;外標(biāo)法以峰面積計算含量。2)流動相梯度程序磷酸氫二鈉緩沖鹽溶液1.4g無水磷酸氫二鈉于1升水中，磷酸調(diào)節(jié)酸度至6.8。流動相A:磷酸氫二鈉緩沖鹽溶液-乙腈(96:4)流動相B:磷酸氫二鈉緩沖鹽溶液-乙腈(45:55)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>測定法取本品10片，分別置500毫升量瓶中，加400毫升的磷酸氫二鈉緩沖鹽溶液(磷酸調(diào)節(jié)pH為6.8)，超聲15分鐘，冷卻至室溫，并用緩沖鹽溶液稀釋至刻度，搖勻、濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液(2小時內(nèi)有效)。精確稱量適量利福平、異煙肼對照品于磷酸氫二鈉緩沖鹽溶液-甲醇(96:4)的混合溶液中，制成每毫升分別含利福平O.16mg，異煙肼0.08mg的對照溶液(10min內(nèi)有效)。精密量取供試品溶液和對照溶液各20ri，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算；以10片的平均含量作為本品的3)溶出度的測定方法高效液相色譜法(按中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。取本品，以0.01M磷酸氫二鈉緩沖溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH為6.8土0.1)900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，經(jīng)45min時取溶液10ml，濾過，作為供試品溶液。照含量測定項下的色譜條件，計算每粒的利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇溶出量。溶出限度不得低于標(biāo)示量的75%。4、試驗結(jié)果表2各法所制四聯(lián)片中利福平、異煙肼含量對比<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表4實施例9四聯(lián)片溶出度考察結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>5、試驗結(jié)論從表2、表3中60'C加速10天的考察結(jié)果可以得出，利用本發(fā)明方法制備的四聯(lián)片穩(wěn)定性較表中其他制備法好，從4(TC加速3個月、6個月試驗結(jié)果再次證明本發(fā)明方案制得的四聯(lián)片穩(wěn)定性相當(dāng)好，利福平與異煙肼基本不降解，從而表明本方法確實能夠使利福平與異煙肼完全隔離，提高了二者的穩(wěn)定性。從表4中可見本專利法制得的四聯(lián)片4(TC加速6個月溶出度良好，遠(yuǎn)高于"溶出限度不得低于標(biāo)示量的75%"的標(biāo)準(zhǔn)。上述試驗所用受試對照藥物的制備方法如下1.分開制粒(干法)(1)處方利福平異煙肼吡嗪酰胺鹽酸乙胺丁醇微晶纖維素KG802交聯(lián)羧甲基纖維素鈉聚維酮S630硬脂酸鎂150g75g400g275g400g20g40g1.5%共制1000片(2)制備工藝①將異煙肼、鹽酸乙胺與微晶纖維素KG802、聚維酮S630混合，過100目篩，混勻；將混合粉壓制成大片，再用搖擺式制粒機過24目篩制粒，得含異煙肼的顆粒。②將利福平、吡嗪酰胺、微晶纖維素KG802、聚維酮S630、羧甲基纖維素鈉混合，過100目篩，混勻；同制含異煙肼的顆粒法制得含利福平的顆粒?！?qū)⒑悷熾碌念w粒、含利福平的顆粒、外加羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得四聯(lián)片。2.調(diào)片劑pH為6.8法(1)處方150g利福平異煙肼吡嗪酰胺75g400g鹽酸乙胺丁醇275g微晶纖維素KG802400g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g磷酸氫二鈉80g聚維酮S63045g共制1000片(2)制備工藝①將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺、微晶纖維素KG802、部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、磷酸氫二鈉、聚維酮S630混合，過IOO目篩，混勻；將混合粉壓制成大片，再用搖擺式制粒機過24目篩制粒，得顆粒。②將顆粒、外加羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得四聯(lián)片。3.調(diào)片劑pH為7.0法(1)處方利福平150g異煙肼75g吡嗪酰胺400g鹽酸乙胺丁醇275g微晶纖維素KG802400g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g磷酸氫二鈉90g聚維酮S63045g硬脂酸鎂1.5%共制1000片(2)制備工藝①將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺、微晶纖維素KG802、部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、磷酸氫二鈉、聚維酮S630混合，過IOO目篩，混勻；將混合粉壓制成大片，再用搖擺式制粒機過24目篩制粒，得顆粒。②將顆粒、外加羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得四聯(lián)片。4.卩-環(huán)糊精包合利福平(1)處方利福平150gp-環(huán)糊精150g異煙肼75g吡嗪酰胺400g鹽酸乙胺丁醇275g微晶纖維素KG802400g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g聚維酮S63050g硬脂酸鎂1.5%共制1000片(2)制備工藝①將利福平與p-環(huán)糊精混合至于研缽中，用研棒研磨5小時，得包合物粉。②將包合物與異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇、微晶纖維素KG802、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮S630混合，過100目篩，混勻；將混合粉壓制成大片，再用搖擺式制粒機過24目篩制粒，得顆粒?！?qū)㈩w粒、外加羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得四聯(lián)片。;.基礎(chǔ)處方(1)處方利福平異煙肼吡嗪酰胺鹽酸乙胺丁醇微晶纖維素KG802交聯(lián)羧甲基纖維素鈉聚維酮S630硬脂酸鎂150g75g400g275g400g20g40g1.5%共制1000片(2)制備工藝①將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺、微晶纖維素KG802、部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、磷酸氫二鈉、聚維酮S630混合，過100目篩，混勻；將混合粉壓制成大片，再用搖擺式制粒機過24目篩制粒，得顆粒。②將顆粒、外加羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得四聯(lián)片。權(quán)利要求1、一種藥物固體復(fù)方制劑，其特征為含有一種或幾種活性藥物制成的藥物內(nèi)芯、另一種或幾種活性藥物制成的藥物衣；所述藥物衣包裹在所述藥物內(nèi)芯上。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物固體復(fù)方制劑，所述藥物內(nèi)芯表面包有一層或一層以上隔離衣，然后再包裹所述藥物衣。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物固體復(fù)方制劑，所述藥物衣是一層或一層以上。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物固體復(fù)方制劑，含有崩解劑。5、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物固體復(fù)方制劑，所述隔離衣和藥物衣的包衣材料是胃溶材料和/或腸溶材料。6、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物固體復(fù)方制劑，所述活性藥物選自利福平、異煙肼、吡嗪酰胺或鹽酸乙胺丁醇中的24種。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物固體復(fù)方制劑的制備方法，步驟為1)制備藥物內(nèi)芯；2)在藥物內(nèi)芯上包裹藥物衣；3)制備制劑。8、根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物固體復(fù)方制劑的制備方法，步驟為1)制備藥物內(nèi)芯；2)在藥物內(nèi)芯上包裹隔離衣，制成包衣藥物內(nèi)芯；3)在包衣藥物內(nèi)芯上包裹藥物衣；4)制備制劑。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物固體復(fù)方制劑的制備方法，所述包裹隔離衣進行一次或一次以上。10、根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的藥物固體復(fù)方制劑的制備方法，所述包裹藥物衣選自以下二種方法任一-A將藥物用適宜的溶劑溶解后，加入到包衣液中，再將含藥物的包衣液包裹在所述藥物內(nèi)芯上；B將藥物直接溶于或混懸于包衣液中，包裹在所述藥物內(nèi)芯上。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物固體復(fù)方制劑，該制劑含有一種或幾種活性藥物制成的藥物內(nèi)芯、另一種或幾種活性藥物制備成的藥物衣，所述藥物衣包裹在所述藥物內(nèi)芯上。復(fù)方制劑中相互會發(fā)生反應(yīng)的藥物之間被分隔，在制劑中處于不同層，避免了互相作用。本發(fā)明還公開了所述藥物固體復(fù)方制劑的制備方法。文檔編號A61K31/496GK101601641SQ200810114740公開日2009年12月16日申請日期2008年6月11日優(yōu)先權(quán)日2008年6月11日發(fā)明者劉均勝,飛徐申請人:重慶華邦制藥股份有限公司