專利名稱：酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種酒石酸唑吡坦制劑。
背景技術：
唑吡坦為新一代非苯二氮卓類安眠藥，屬咪唑吡啶類藥物，具有較強的鎮(zhèn)靜、催眠 作用及輕微的抗焦慮、肌肉松弛、抗驚厥作用，其作用與特異性的中樞GABA受體激活有關。 該藥口服后通常在20 30min內誘發(fā)睡眠，可減少早醒的次數和改善睡眠質量，對失眠者 的入睡困難、易醒、多夢及早醒等癥狀均有較好的療效，而睡眠結構不受影響。唑吡坦口服 給藥的生物利用度約為70%，但食物對藥動學的影響較大，個體差異大。
唑吡坦在歐洲、美國等許多國家廣泛使用，有逐步取代苯二氮卓類藥物的趨勢。在 我國，從2008年入網醫(yī)院催眠/鎮(zhèn)靜藥的品種分布看，唑吡坦以50. 7%的份額占居了整個 催眠/鎮(zhèn)靜藥市場的一半，遙遙領先于其它品種。 在國外上市的唑吡坦制劑有片劑(Ambien)、舌下片(Edluar)、緩釋片 (AmbienCR)、口崩片(Tovalt 0DT)、口腔噴霧劑(ZolpiMist)等。其中，口腔噴霧劑是FDA 于2008年批準用于入睡困難型失眠短期治療的制劑，具有制備工藝簡單、生產成本低、使 用方便等優(yōu)點，得到廣泛應用。國內臨床使用和正在進行臨床研究的唑吡坦制劑包括片劑、 膠囊、分散片、口溶片、口崩片及緩釋片等，而未見唑吡坦噴霧劑研究及相關專利申請。
對于安眠藥，理想的給藥模式是睡前給藥后能迅速產生安眠作用，然后在體內迅 速被代謝和排泄，從而不影響第二天的生活和工作。藥動學研究表明，唑吡坦口服給藥后的 T^平均為lh(O. 5 2. 0h)，消除半衰期平均為2. 5h(1. 4 3. 8h)，因此采用鼻粘膜或口腔 粘膜給藥有可能實現這一 目標。 美國專利(W0 2005/032519， US 2006/0216240)公開了一種唑妣坦口腔噴霧劑和
軟膠囊(soft bite gelatin c即sule)的處方及制備方法。該噴霧劑由唑吡坦或其鹽、極
性或/和非極性溶劑、掩味劑或矯味劑等組成，處方中還可以包含拋射劑。 NovaDel制藥公司采用上述專利技術生產了唑吡坦口腔噴霧劑(ZolpiMist)。健
康志愿者的藥動學研究表明，在兩種給藥劑量(5mg和10mg)條件下，該噴霧劑與相同劑量
片劑的Cmax， Tmax及t1/2等參數均無顯著性差異，兩者具有生物等效性。這表明，該噴霧劑經
口腔噴霧給藥后主要仍是經胃腸道吸收，未產生口腔粘膜給藥的速效作用。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑及其制備方法，以克服現有 技術存在的缺陷，更好地滿足臨床需要。 本發(fā)明所述的酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑，以水為溶劑，含有如下含量的組分
酒石酸唑吡坦 l-10g/100ml
增溶劑 0. l-50g/100ml 吸收促進劑 0. l-5g/100ml
4
矯味劑 0. 01-5g/100ml 抗氧劑 0. l-3g/100ml 其中100ml指的是，以所述酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑的體積為100ml為基準； 所述增溶劑，也稱為助溶劑，可選用醇類、有機酸類或表面活性劑中的一種以上； 所述醇類選自乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇中的一種以上； 所述有機酸選自醋酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸中的一種以上； 所述表面活性劑選自吐溫、泊洛沙姆、賣澤或月桂醇硫酸鈉中的一種以上； 使用增溶劑的目的是提高酒石酸唑吡坦及芳香矯味劑的溶解度，其中有機酸同時
兼有矯味作用； 所述吸收促進劑選用氮酮、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)、膽酸鹽、癸酸 鈉、芐澤、冰片、殼聚糖、卡波普或羥丙甲基纖維等中的一種以上，優(yōu)選癸酸鈉、辛酸癸酸聚 乙二醇甘油酯或卡波普，主要用來促進唑吡坦透過口腔粘膜的吸收，從而發(fā)揮速效作用；
所述矯味劑包括甜味劑、芳香矯味劑或苦味阻滯劑中的一種以上；所述甜味劑選 自安賽蜜、阿斯巴甜、紐甜、三氯蔗糖、蔗糖、糖精鈉、甜菊苷、天冬甜素、甘草甜素、甜蜜素或 木糖醇中的一種以上，所述芳香矯味劑選用薄荷油、薄荷醇或水果香精等中的一種以上，所 述苦味阻滯劑為卵磷脂或腺苷酸中的一種以上； 所述抗氧劑為維生素C、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉 (EDTA-2Na)中的一種以上； 進一步，本發(fā)明的酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑，還包含有抑菌劑，所述抑菌劑為苯甲 酸鈉、對羥基苯甲酸酯、山梨酸或苯甲醇中的一種以上；優(yōu)選的，所述的酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑，以水為溶劑，含有如下含量的組分酒石酸唑吡坦l-10g/100ml增溶劑12-48g/100ml吸收促進劑0.6-lg/100ml矯味劑0.5-lg/100ml抗氧劑0.15-0. 4g/100ml抑菌劑0.1 0.15/100ml其中，增溶劑優(yōu)選檸檬酸、丙二醇或泊洛沙姆中的一種以上；吸收促進劑優(yōu)選辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、癸酸鈉或卡波普中的一種以上；矯味劑優(yōu)選薄荷醇、阿斯巴甜或卵磷脂中的一種以上；抗氧劑優(yōu)選維生素C、 EDTA-2Na或亞硫酸氫鈉中的一種以上；抑菌劑優(yōu)選山梨酸、苯甲酸或對羥基苯甲酸甲酯中的一種以上；本發(fā)明所述的酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑的制備方法包括如下步驟:將增溶劑溶于
水中，加酒石酸唑吡坦使溶解，再加入吸收促進劑、矯味劑、抗氧劑和抑菌劑，溶解，溶液過
0. 22iim微孔濾膜，即可獲得所述酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑，將其灌裝于帶有定量閥的噴霧 瓶中，即可使用。 本發(fā)明的酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑可用于治療難以入睡型失眠、多夢或早醒，可 通過舌下噴霧或口腔噴霧途徑施加于需要治療的患者，劑量一般為5 10mg/天/kg體重， 具體可根據病人的病情、年齡等，由醫(yī)師決定。
本發(fā)明的酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑，經口腔或舌下噴霧給藥后，藥物主要經口腔 或舌下粘膜吸收，可避免肝臟首過效應及食物的影響，因而吸收更為迅速、起效更快、個體 差異更小。本發(fā)明噴霧劑使用方便，睡前給藥時不需用水送服，特別適合于不順從口服或注 射的患者。由于噴霧給藥后藥物的分布范圍廣，且由于吸收促進劑的作用，藥物迅速從口腔 粘膜吸收，發(fā)揮速效作用。
具體實施例方式
實施例1 配方酒石酸唑吡坦 5g 檸檬酸 6g 卡波普971P 0. lg 癸酸鈉 0. 5g 阿斯巴甜 0. 2g 乙酉享 20g 薄荷醇 0. 4g 吐溫80 0. 3g 亞硫酸氫鈉 0. 15g EDTA-2Na 0. 2g 山梨酸 0. 15g 蒸餾水 加至100ml 制法0. lg卡波普971P溶于70ml蒸餾水中，加檸檬酸6g，加酒石酸唑吡坦5g，攪
拌使溶解。加入癸酸鈉0. 5g、阿斯巴甜0. 2g、亞硫酸氫鈉0. 15g， EDTA-2Na 0. 2g、山梨酸 0. 15g，溶解后，加入溶解0. 4g薄荷醇和0. 3g吐溫的乙醇溶液20g，混勻，加蒸餾水定容至 100ml。溶液過O. 22iim微孔濾膜，灌裝于帶有定量閥的噴霧瓶中。
實施例2配方酒石酸唑吡坦10g檸檬酸8g羥丙甲基纖維HPMC E60.氮酮0.乙醇40g紐甜0. 3g卵磷脂0.薄荷醇0.焦亞硫酸鈉0.EDTA-2Na0.苯甲酸0. lg蒸餾水加至100ml制法將O. 2g HPMC E6溶于50ml純水中，加檸檬酸8g，溶解后加乙醇30g、酒石酸唑吡坦10g，攪拌使溶解。加入氮酮0. 8g、,紐甜0. 3g、焦亞硫酸鈉0. 25g、EDTA-2Na 0. 2g、苯
6甲酸O. lg，溶解后，加入溶解O. 5g薄荷醇和0. 2g卵磷脂的丙二醇溶液10g，混勻，加蒸餾水 定容至lOOml。溶液過O. 22iim微孔濾膜，灌裝于帶有定量閥的噴霧瓶中。 實施例3 配方酒石酸唑吡坦 lg 丙二醇 10g 檸檬酸 2g 殼多糖 0. 2g 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 0.8g 三氯蔗糖 0. 3g 薄荷醇 0. 4g EDTA-2Na 0. 2g 尼泊金甲酯 0. lg 蒸餾水加至 100ml 制法水溶性殼多糖0. 2g溶于80ml水中，加擰檬酸2g和酒石酸唑吡坦lg，攪拌 使溶解。加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯0. 8g、三氯蔗糖0. 3g、尼泊金甲酯0. lg、 EDTA-2Na 0. 2g，溶解后，加入溶解0. 4g薄荷醇的丙二醇溶液10g，混勻，加蒸餾水定容至100ml。溶液 過0. 22 ii m微孔濾膜，灌裝于帶有定量閥的噴霧瓶中。
實施例4 按實施例3制備酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑，以4mg/kg劑量分別以灌胃和口腔噴 霧給予SD大鼠，大鼠體重250士10g，每組6只，其中口腔噴霧給藥組的大鼠于腹腔注射苯 巴比妥麻醉后給藥，藥物主要噴于舌下及口腔粘膜。給藥后分別于不同時間從眼眶靜脈取 血0. 5ml，用HPLC法測定血漿中酒石酸唑吡坦的濃度，計算血漿中酒石酸唑吡坦的峰濃度
(CmJ、達Cmax所需的時間(T隨)及消除半衰期(t1/2)。結果見表1 。 表l酒石酸唑吡坦噴霧劑經大鼠口腔噴霧給藥和灌胃給藥的藥動學參數
給藥方式C隨(ng/ml)Tmax (min)t1/2 (min)
口腔噴霧給藥341.8±45.134.5±7.863.3±10.4
灌胃給藥266.5±38.355.7±20.268.6±13.7
權利要求
酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑，其特征在于，以水為溶劑，含有如下含量的組分酒石酸唑吡坦 1-10g/100ml增溶劑0.1-50g/100ml吸收促進劑0.1-5g/100ml矯味劑0.01-5g/100ml抗氧劑0.1-3g/100ml其中100ml指的是，以所述酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑的體積為100ml為基準。
2. 根據權利要求1所述的酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑，其特征在于，所述增溶劑為醇類、 有機酸類或表面活性劑中的一種以上；所述醇類選自乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇中的一種以上； 所述有機酸選自醋酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸中的一種以上； 所述表面活性劑選自吐溫、泊洛沙姆、賣澤或月桂醇硫酸鈉中的一種以上。
3. 根據權利要求1所述的酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑，其特征在于，所述吸收促進劑選 用氮酮、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、膽酸鹽、癸酸鈉、芐澤、冰片、殼聚糖、卡波普或羥丙甲基 纖維中的一種以上。
4. 根據權利要求3所述的酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑，其特征在于，所述吸收促進劑優(yōu) 選癸酸鈉、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或卡波普。
5. 根據權利要求1所述的酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑，其特征在于，所述矯味劑包括甜 味劑、芳香矯味劑或苦味阻滯劑中的一種以上，所述抗氧劑為維生素C、亞硫酸氫鈉、焦亞硫 酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉中的一種以上。
6. 根據權利要求1 5任一項所述的酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑，其特征在于，所述酒石 酸唑吡坦口腔噴霧劑，還包含有抑菌劑，所述抑菌劑為苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸酯、山梨酸 或苯甲醇中的一種以上。
7. 根據權利要求1所述的酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑，其特征在于，所述的酒石酸唑吡 坦口腔噴霧劑，以水為溶劑，含有如下含量的組分酒石酸唑妣坦 l-10g/100ml增溶劑 12-48g/100ml吸收促進劑 0.6-lg/100ml矯味劑 0. 5-lg/100ml抗氧劑 0. 15-0. 4g/100ml抑菌劑 0. 1 0. 15/100ml ;其中，增溶劑優(yōu)選檸檬酸、丙二醇或泊洛沙姆中的一種以上；吸收促進劑優(yōu)選辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、癸酸鈉或卡波普中的一種以上；矯味劑優(yōu)選薄荷醇、阿斯巴甜或卵磷脂中的一種以上；抗氧劑優(yōu)選維生素C、EDTA-2Na或亞硫酸氫鈉中的一種以上；抑菌劑優(yōu)選山梨酸、苯甲酸或對羥基苯甲酸甲酯中的 一種以上。
8. 根據權利要求1 7任一項所述的酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑的制備方法，其特征 在于，包括如下步驟將增溶劑溶于水中，加酒石酸唑吡坦使溶解，再加入吸收促進劑、矯味 劑、抗氧劑和抑菌劑，溶解，溶液過0. 22ym微孔濾膜，灌裝于帶有定量閥的噴霧瓶中，即可獲得所述酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑c
全文摘要
本發(fā)明公開了一種酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑及其制備方法，所述口腔噴霧劑，以水為溶劑，含有如下含量的組分酒石酸唑吡坦1-10g/100ml，增溶劑0.1-50g/100ml，吸收促進劑0.1-5g/100ml，矯味劑0.01-5g/100ml，抗氧劑0.1-3g/100ml。本發(fā)明的酒石酸唑吡坦口腔噴霧劑，經口腔或舌下噴霧給藥后，藥物主要經口腔或舌下粘膜吸收，可避免肝臟首過效應及食物的影響，因而吸收更為迅速、起效更快、個體差異更小，使用方便，睡前給藥時不需用水送服，特別適合于不順從口服和注射的患者。由于噴霧給藥后藥物在口腔粘膜的分布范圍廣，且由于吸收促進劑的作用，藥物迅速從口腔粘膜吸收，發(fā)揮速效作用。
文檔編號A61P25/20GK101780038SQ20101013605
公開日2010年7月21日 申請日期2010年3月30日 優(yōu)先權日2010年3月30日
發(fā)明者侯惠民, 夏怡然, 王健, 陳芳 申請人:上?，F代藥物制劑工程研究中心有限公司