專利名稱：酒石酸唑吡坦擇時脈沖控釋微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種酒石酸唑吡坦擇時脈沖控釋微丸的制劑組成和該制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
失眠是一種常見的心理和生理疾病，嚴重影響了人們的日常生活。失眠的癥狀一般包括入睡困難、睡眠表淺、易醒、早醒。其中，早醒是指比正常情況早2 3小時或更長時間覺醒且不能再次入睡的現(xiàn)象。目前臨床中沒有一種治療早醒的藥物，因為安眠藥的有效作用時間一般在4 一 6小時，按常規(guī)睡前服藥，治療早醒癥狀是無法奏效，這也是睡眠障礙治療中的一個空白。如果服用具有緩釋作用的安眠藥物以延長睡眠時間，往往會造成次日早晨的藥物殘余效應(yīng)，影響正常工作、生活。為了給早醒患者提供一種有效的治療方案，研制一種安眠藥物的擇時脈沖控釋制劑，使患者在凌晨2點左右覺醒前獲得一有效血藥濃度，從而延長患者的睡眠時間。酒石酸唑卩比坦(Zolpidem-Tartrate)是新一代非苯二氮卓類催眠藥,化學名為隊郵-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-乙酰胺，是一種、一氨基丁酸A 一苯二氮受體激動劑，可選擇性拮抗Y —氨基丁酸A (GABA - A)復(fù)合受體而促進GABA的作用，具有較強的鎮(zhèn)靜催眠作用，臨床中只用于催眠。唑吡坦與苯二氮卓類藥物相比，后遺作用較小，長期使用本品，較少產(chǎn)生耐受性和依賴性，幾乎不引起反跳性失眠，是非苯二氮卓類的首選藥物。酒石酸唑吡坦具有良好的藥代動力學性質(zhì)，口服吸收迅速，起效快，能幫助失眠者在15-30分鐘內(nèi)入睡。生物利用度約為70%，用藥0.5 3小時后血藥濃度達峰值，持續(xù)作用時間不到6小時。半衰期短，為1.4-3.8小時，沒有第二天的殘余效應(yīng)。1993年在美國上市，商品名為Ambian ^.1996年在中國上市，產(chǎn)品為思諾思。2005年酒石酸唑吡坦緩釋片劑(Ambian CR)在美國上市。 CN1334729A公布了一種唑吡坦或其鹽的控釋劑型，該劑型中所含藥物可在預(yù)定時間呈現(xiàn)雙相釋放，其中第一相為速釋相，第二相為緩釋相。CN100415216C、CN101884619ACN102552107、CN102600097A等專利公布了唑吡坦或其鹽的緩控釋制劑，其中也多為雙相釋藥機制。CN101574328A公布了一種用于早醒患者的唑吡坦鹽脈沖微丸制劑，其特征是外層時滯層用含季銨鹽基團的丙烯酸樹脂包衣，空白丸芯與時滯層之間為藥物層和有機酸層。使用該技術(shù)制備的微丸，其時滯約4小時，時滯后2小時內(nèi)釋放>90%。關(guān)于擇時脈沖微丸制劑，CN102764243A公開了一種脈沖釋放微丸，由內(nèi)到外依次包括空白丸芯、藥物層、隔離層、調(diào)節(jié)釋放層和保護層。釋放調(diào)節(jié)層由不同PH下溶解的腸溶材料與多元酸/鹽、增塑劑、抗粘劑組成，因此微丸的釋放與PH相關(guān)，在不同個體間會產(chǎn)生差距。CN101269056A和CN101269059A介紹了一種脈沖微丸的制備方法，其基本結(jié)構(gòu)由內(nèi)到外分別為含藥速釋丸芯、堿性層、遲滯層，其中遲滯層含有聚丙烯酸樹脂III，然而，該技術(shù)所制備的脈沖微丸在時滯之后3小時才將藥物釋放完全，釋藥速率緩慢。CN1488332A公開的脈沖釋放口服制劑及制備方法，以及CN1261533A公開的口服擇時控釋系統(tǒng)，均為多重包衣制備具有不同時滯片芯或顆粒的技術(shù)。CN1404389A公開了由一種或多種珠粒組成的劑型，除了快速釋放的珠粒之外，每一種珠粒至少含有兩層包衣膜。本發(fā)明屬于一種擇時脈沖控釋微丸，制劑的目標是經(jīng)一定時滯后迅速且完全的釋放藥物，其具有二個鮮明的釋藥特征:延時和脈沖釋藥。但是為了達到延時，微丸外層需包裹一層水不溶性高分子材料，因此時滯后要獲得一脈沖式快速釋放，存在工藝上的難度。通常的技術(shù)其時滯后的釋藥速率往往不理想，已經(jīng)公開的數(shù)據(jù)一般為時滯之后2小時期間內(nèi)釋藥量>80 %，或時滯之后3小時期間內(nèi)藥物釋放量>90 %，本發(fā)明的目的是克服上述技術(shù)的不足，提供一種擇時釋放的速釋制劑，即制劑經(jīng)4小時時滯后I小時內(nèi)的藥物釋放量>90%。同時本發(fā)明所使用的輔料易得，生產(chǎn)工藝簡單易操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對早醒人群的睡眠特征，提供一種酒石酸唑吡坦的擇時脈沖控釋微丸制齊U。用于睡前服藥，經(jīng)過一段時滯后快速釋藥，使患者在即將覺醒時獲得有效血濃，從而延長患者的睡眠時間。時滯長短為約4小時，4小時時滯內(nèi)釋藥量低于含藥量的10% ;時滯后的I小時期間的釋藥量為含藥量的90%以上。本發(fā)明采用衣膜破裂型多層包衣技術(shù)實現(xiàn)。其結(jié)構(gòu)從內(nèi)向外分為四層:空白丸芯-藥物層-溶脹層-外層衣膜。其釋藥過程為，介質(zhì)中水分通過外層衣膜進入溶脹層，溶脹層中崩解劑吸水膨脹，當其膨脹力大于外層衣膜的張力時，外層衣膜破裂，隨即觸發(fā)藥物的釋放。該系統(tǒng)藥物釋放不受外界環(huán)境PH值的影響，通過調(diào)節(jié)控釋層和溶脹層厚度可以達到調(diào)控藥物的釋放。研究發(fā)現(xiàn)，溶脹層中采用不同的溶脹材料，對脈沖微丸的時滯和釋藥有顯著的影響。常采用的溶脹材料有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CC-Na)和低取代羥丙基纖維素(L-HPC)，CC-Na溶脹速度相對較慢，溶脹能力較強，可以達到快速釋藥，但時滯難以控制；L-HPC的溶脹速度較快，但溶脹能力較弱，在同等使用量的情況下脈沖釋放不完全，因此需要使用較大的量才能達到一定的張 力使衣膜完全破裂。如果將兩者以一定比例混合時，在不增加溶脹材料用量的前體下，可實現(xiàn)理想的時滯和脈沖釋放。試驗研究發(fā)現(xiàn)，分別以CC-Na、L-HPC以及兩者的混合物(CC_Na/L_HPC=l:1, w/w)作為溶脹材料，溶脹材料的用量為15%，時滯層用量為20%，制備三組微丸，體外釋放結(jié)果見附圖1。如圖1所示，單獨采用CC-Na作為溶脹材料時，由于其溶脹能力較強，時滯比其他兩組微丸短，約3小時，若要達到4小時時滯，需增加時滯層用量到25% ;單獨使用L-HPC作為溶脹材料時，由于該材料溶脹能力較弱，不能使外層衣膜完全破裂，藥物難以呈脈沖釋放，時滯后4小時期間釋放約80%，如果要提高釋放速率，溶脹材料用量需增加到25%以上。將CC-Na和L-HPC按1:1 (w/w)混合使用，微丸的時滯約3.5小時，時滯后1.5小時期間的藥物釋放量大于85%，脈沖效果優(yōu)于其他兩組微丸。另外，與單獨使用L-HPC或CC-Na相比，溶脹層材料或時滯層材料的用量降低，從而縮短操作時間，降低生產(chǎn)成本。改變CC-Na和L-HPC兩者的比例，分別以CC-Na =L-HPC重量比=1:0.25,1:1和1:4制備三組微丸，體外釋放結(jié)果見附圖2。如圖2所示，CC-Na和L-HPC兩者比例在1: 0.25 1:4的范圍內(nèi)，微丸體外釋放時滯在3 4小時，時滯后2小時內(nèi)藥物釋放達到約80%。進一步優(yōu)化兩者比例，分別以CC-Na =L-HPC重量比=1: 1.5、1:2和1:2.5制備三組微丸，體外釋放結(jié)果見附圖3。圖3顯示，三組微丸的體外釋放曲線基本重疊，時滯約4小時，時滯后I小時內(nèi)藥物釋放量>90%。表明CC-Na和L-HPC兩者比例在1: 1.5 1:2.5的范圍內(nèi)，微丸可以達到理想的時滯和脈沖釋放。在此基礎(chǔ)上，形成了本發(fā)明的技術(shù)方案，本發(fā)明的擇時脈沖控釋微丸制劑，其活性成分為酒石酸唑吡坦，在空白丸芯上包裹藥物層，外層時滯層用水不溶性的乙基纖維素水分散體包衣，在藥物層和時滯層之間是溶脹層。溶脹層為兩種溶脹材料組成，分別為CC-Na和L-HPC，溶脹能力較強的CC-Na和溶脹速度較快的L-HPC共同作用，提供該微丸經(jīng)一定時滯后的迅速釋放。以微丸總重量計，從內(nèi)到外各層的重量分別優(yōu)選:空白丸芯53% 61%，藥物層3% 7%，溶脹層16% 22%，時滯層17% 21%。其中，溶脹層中CC-Na和L-HPC混合物重量比為1:0.25 1:4，優(yōu)選比例為1:1.5 1:2.5。上述時控脈沖釋放微丸制劑，空白丸芯的材質(zhì)可以是常用的蔗糖丸芯、淀粉丸芯或微晶纖維素丸芯。藥物層中除了酒石酸唑吡坦外，還含有粘合劑和表面活性劑，粘合劑優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮K30，表面活性劑優(yōu)選泊洛沙姆188。溶脹層除了溶脹材料混合物外還含有粘合劑，粘合劑優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮K90。溶脹材料與粘合劑的重量比為4:1 10:1。時滯層材料為水不溶性高分子聚合物，優(yōu)選乙基纖維素水分散體Surelease。本發(fā)明最優(yōu)選的配方是由以下組分及重量百分比組成:空白丸芯:蔗糖和淀粉53% 61%藥物層:酒石酸唑吡坦1% 3%聚乙烯吡咯烷酮K301% 2%泊洛沙姆1881% 2%溶脹層:CC-Na/L-HPC14% 19%聚乙烯吡咯烷酮K902% 3%時滯層:乙基纖維素水分散體Surelease17% 21%本發(fā)明提供的擇時脈沖控釋微丸的制備方法，其包括下述步驟:采用底線噴流化床或切線噴流化床，依次在所述空白丸芯上包覆上述藥物層、溶脹層、時滯層。其中，藥物層優(yōu)選的包覆方法為:采用乙醇-水溶液配制含酒石酸唑吡坦、表面活性劑與粘合劑的上藥液，將上藥液噴于空白丸芯表面形成藥物層。酒石酸唑吡坦和表面活性劑、粘合劑的重量之和為上藥液體積的5 30% (g/ml)。乙醇濃度范圍30% 80% (v/V)，優(yōu)選濃度為50% (v/v)0其中，溶脹層優(yōu)選的包覆 方法為:將溶脹材料和粘合劑均勻分散到乙醇液中，配成溶脹層包衣液，將該溶液噴于所述的藥物層表面形成溶脹層。輔料的重量之和為包衣液體積的5 15% (g/ml)。乙醇濃度范圍10% 50% (v/v)。其中，時滯層包覆法較佳為:將上述的乙基纖維素水分散體用水稀釋到固含量為10 15%，作為時滯層包衣液，將該溶液噴于所述溶脹層表面形成時滯層。本發(fā)明是根據(jù)早醒患者的睡眠特征而設(shè)計的酒石酸唑吡坦擇時脈沖控釋微丸制齊U。其優(yōu)點在于:(1)在劑型特點上，本發(fā)明所制備的酒石酸唑吡坦擇時脈沖控釋微丸屬多單元劑型，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不至于對整個制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴重的影響，故其釋藥速率的重現(xiàn)性優(yōu)于擇時脈沖釋放的片劑。(2)在處方組成上，選用兩種不同的溶脹材料以一定比例混合組成溶脹層，獲得了理想的時滯和時滯后的脈沖釋放，同時降低了溶脹層和時滯層的輔料用量，降低了生產(chǎn)成本。(3)本發(fā)明制備的酒石酸唑吡坦擇時脈沖控釋微丸，在體內(nèi)時滯時間約4小時，時滯后迅速且完全釋放，I小時內(nèi)累積釋藥量大于90%。(4)本發(fā)明制備工藝簡單，效率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為采用單一溶脹材料與混合溶脹材料的微丸釋放曲線圖2為采用CC-Na/L-HPC不同配比的微丸釋放曲線圖3為采用CC-Na/L-HPC不同配比的微丸釋放曲線
具體實施例方式實施例1含藥速釋丸芯處方:
權(quán)利要求
1.一種酒石酸唑吡坦的擇時脈沖控釋微丸制劑，為多層包衣制劑，其特征是:微丸制劑由內(nèi)到外依次包括空白丸芯53% 61%、藥物層3% 7%、溶脹層16% 22%和時滯層17% 21%，所述百分比是該部分重量占微丸總重量的百分比，其中溶脹層中溶脹材料由交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代纖維素按1:0.25 1:4的重量比組成。
2.權(quán)利要求1的微丸制劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代纖維素的重量比為1:1.5 1:2.5。
3.權(quán)利要求1的微丸制劑，其中空白丸芯選自蔗糖丸芯、淀粉丸芯或微晶纖維素丸芯；時滯層材料為乙基纖維素水分散體。
4.權(quán)利要求1的微丸制劑，其中藥物層由酒石酸唑吡坦、泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮K30組成。
5.權(quán)利要求4的微丸制劑，其中酒石酸唑吡坦、泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮K30的重量比為:1 3:1 2:1 2。
6.權(quán)利要求1的微丸制劑，其中溶脹層中還含有粘合劑，溶脹材料與粘合劑的重量比為 4:1 10:1。
7.權(quán)利要求1的微丸制劑的制備方法，包括:采用底線噴流床或切線噴流化床，依次在空白丸芯上包覆上述藥物層、溶脹層、時滯層； 其中，藥物層的包覆方法為:采用乙醇-水溶液配制含酒石酸唑吡坦、表面活性劑與粘合劑的上藥液，將上藥液噴于空白丸芯表面形成藥物層； 其中，溶脹層的包覆方法為:將溶脹材料和粘合劑均勻分散到乙醇-水溶液中，配成溶脹層包衣液，將該溶液噴于所述的藥物層表面形成溶脹層； 其中，時滯層的包覆方法為:將時滯材料用水稀釋到固含量為10 15%作為時滯層包衣液，將該溶液噴于溶脹層表面即形成時滯層。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種酒石酸唑吡坦擇時脈沖控釋微丸及其制備方法。該微丸由內(nèi)到外依次包括空白丸芯、藥物層、溶脹層和時滯層。其中藥物層中含有酒石酸唑吡坦與表面活性劑、粘合劑，溶脹層由兩種溶脹材料組成，時滯層為乙基纖維素水分散體包衣。與通常技術(shù)相比，本發(fā)明提供了微丸穩(wěn)定的4小時時滯和更迅速的脈沖釋放，即時滯后1小時內(nèi)藥物釋放量>90%，可有效防止早醒患者在凌晨覺醒，同時避免了次日殘余效應(yīng)。本發(fā)明所使用的輔料易得，生產(chǎn)工藝簡單易操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P25/20GK103230381SQ20131017891
公開日2013年8月7日 申請日期2013年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月14日
發(fā)明者宗莉, 王扣存, 張文晶, 譚震 申請人:中國藥科大學