專利名稱:熔融制粒法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及制備其中治療化合物是喹啉化合物的固體口服劑型的方法。該方法特 征在于應(yīng)用擠壓機(jī)的熔融制粒。所述固體口服劑型可用于治療和預(yù)防增殖性疾病包括癌癥。
背景技術(shù):
發(fā)明概述本發(fā)明涉及藥物制粒方法,該方法可轉(zhuǎn)化藥物活性成分的不需要的多晶型或不同 物理形式的混合物成為期望的形式并確保僅有期望形式存在于藥物產(chǎn)品中。對(duì)于4-氨 基-5-氟-3- [5- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮乳酸鹽來(lái)講, 生產(chǎn)臨床期望的無(wú)水形式傾向于含有較難溶的作為雜質(zhì)的一水合物形式。然而,在140°C以 上的溫度,一水合物形式能完全且不可逆地轉(zhuǎn)化成為無(wú)水形式。在本發(fā)明中,使用熔融制粒 來(lái)提供高溫以產(chǎn)生純的無(wú)水形式的顆粒,而不論原料的組合物是一水合物或一水合物形式 和無(wú)水形式的混合物。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及制備喹啉化合物特別是4-氨基-5-氟-3_[544-甲基哌 嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮乳酸鹽的藥物組合物尤其是固體口服劑 型的方法。本發(fā)明方法以使用擠壓機(jī)的熔融制粒為特征。如文中所用,術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”指含有待給藥至哺乳動(dòng)物如人以預(yù)防、治療或控 制影響該哺乳動(dòng)物的特定疾病或疾患的治療化合物的混合物。如文中所用,術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”涉及那些化合物、材料、組合物和/或劑型, 它們?cè)诖_定的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合于與哺乳動(dòng)物尤其是人類的組織接觸,而沒有過度的毒 性、刺激作用、過敏反應(yīng)和其它問題并發(fā)癥,并具有合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比。如文中所用,術(shù)語(yǔ)“治療化合物”指任何具有治療作用或藥理學(xué)作用如抑制受體酪 氨酸激酶并適合于以特別適于口服給藥的組合物給藥至哺乳動(dòng)物如人的化合物、物質(zhì)、藥 物、藥劑或活性成分。如文中所用,“治療化合物”包括US 6,774,237和WO 2006/1279 中 所述的喹啉化合物。優(yōu)選的化合物是4-氨基-5-氟甲基哌嗪-1-基)-IH-苯 并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮,并具有式(I)的結(jié)構(gòu)
H 更優(yōu)選的化合物是式(I)化合物的乳酸鹽形式,即4-氨基-5-氟甲基 哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮乳酸鹽。
WO 2006/1279 提供了 4-氨基-5-氟-3-[5-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪 唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮的多晶型物和溶劑合物形式的信息。本發(fā)明還涉及治療US 6,774,237和WO 2006/1279 中所述的對(duì)受體酪氨酸激酶 的抑制響應(yīng)的疾病的方法。所述方法包括但不限于抑制VEGFR2和FGFR3的活性,其包括將 治療有效量的治療化合物給藥至需要所述治療的個(gè)體的步驟。如文中所用,術(shù)語(yǔ)“制粒賦形劑”指任何能如下文進(jìn)一步所述那樣與治療化合物一 起用熔融制粒的藥學(xué)上可接受的材料或物質(zhì)。制粒賦形劑例如可以是聚合物或非聚合材 料。如文中所用,術(shù)語(yǔ)“聚合物”指本身或以組合形式具有不超過治療化合物熔點(diǎn)(或 熔距)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、軟化溫度或熔融溫度的聚合物或聚合物的混合物。玻璃化轉(zhuǎn)變 溫度(“Tg”)是在該溫度所述聚合物的性狀從高度粘稠性狀變成相對(duì)較低粘稠性狀的溫 度。聚合物的類型包括但不限于水溶性的、水溶脹性的、水不溶的聚合物和它們的組合。聚合物的示例包括但不限于N-乙烯基內(nèi)酰胺的同聚物和共聚物,例如N-乙烯基吡咯烷酮的同聚物和共聚物 (如聚乙烯吡咯烷酮)、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物;纖維素酯和纖維素醚(例如甲基纖維素和乙基纖維素)、羥基烷基纖維素(例如羥 丙基纖維素)、羥基烷基烷基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素)、鄰苯二甲酸纖維素(例如 醋酸鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)和琥珀酸纖維素(例如琥珀酸羥 丙基甲基纖維素或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素);高分子聚烯烴氧化物(polyalkylene oxides),例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯及 氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物;聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯 酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯共聚物、 聚(丙烯酸羥基烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯));聚丙烯酰胺類;醋酸乙烯酯聚合物,例如醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯聚乙烯醇;和寡糖和多糖,如角叉菜膠、半乳甘露聚糖和黃原膠或者其一種或多種的混合物。如文中所用,術(shù)語(yǔ)“增塑劑”指可被摻合到藥物組合物中用于通過增加聚合物鏈間 的自由體積來(lái)降低聚合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和熔體粘度的物質(zhì)。增塑劑例如包括但不限于 水;山梨醇;檸檬酸酯(例如檸檬酸三乙酯、三醋精);低分子量聚(烯烴氧化物)(例如聚 (乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙二醇/丙二醇));甘油、季戊四醇、單乙酸甘油酯、二乙酸 甘油酯或三乙酸甘油酯;丙二醇;磺基丁二酸二乙酯鈉;和治療化合物本身。增塑劑可以以 藥物組合物重量的約0-15%如0. 5-5%的濃度存在。增塑劑的示例還可見于The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash 等人,Gower Publishing(2000)。非聚合物制粒賦形劑包括但不限于酯類、氫化油類、油類、天然臘類、合成臘類、烴 類、脂肪醇類、脂肪酸類、甘油一酯類、甘油二酯類、甘油三酯類和其混合物。酯類例如甘油酯類的示例包括但不限于單硬脂酸甘油酯例如Abitec Corp.(哥倫布,0H)的CAPMUL GMS ;硬脂酸棕櫚酸甘油酯;乙酰化單硬脂酸甘油酯;脫水山梨醇單 硬脂酸酯,如來(lái)自Uniqema (New Castle, DE)的ARLACEL 60 ;和鯨蠟醇十六酸酯,例如來(lái)自 Cognis Corp. (Diisseldorf,德國(guó))的CUTINA CP、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。氫化油類的示例包括但不限于氫化蓖麻油、氫化棉籽油、氫化大豆油和氫化棕櫚 油。油類的示例包括芝麻油。蠟類的示例包括但不限于巴西棕櫚蠟、蜂蠟和鯨蠟。烴類的示例包括但不限于微 晶蠟和石蠟。脂肪醇類即具有約14至約31個(gè)碳原子的較大分子量的非揮發(fā)性醇類的示例 包括但不限于十六烷醇如Croda Corp. (Edison, NJ)的CR0DAC0L C-70 ;十八烷醇如Croda Corp.的CR0DAC0L S-95 ;月桂醇;和十四烷醇。可具有約10至約22個(gè)碳原子的脂肪酸類的示例包括但不限于硬脂酸如Crompton Corp. (Middlebury,CT)的HYSTRENE 5016 ;癸酸;棕櫚酸;月桂酸;和肉豆蔻酸。如文中所用,術(shù)語(yǔ)“熔融制?!敝赴ㄏ铝胁襟E的下述配制方法(a)形成治療化合物與至少一種制粒賦形劑的混合物;(b)當(dāng)將混合物加熱至比治療化合物的熔點(diǎn)(或溶距)低的溫度或大約熔點(diǎn)(或 溶距)溫度時(shí),利用擠壓機(jī)將混合物制粒;和(c)例如以受控速率將擠出物冷卻至室溫。加熱和混合治療化合物和制粒賦形劑來(lái)形成顆粒的內(nèi)相(即來(lái)自擠出物)是利用 擠壓機(jī)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。制粒賦形劑例如可以以組合物重量的大約至大約50%的量存在。在 一實(shí)施方案中,制粒賦形劑可以以組合物重量的約3%至約25%的量存在。與濕法制粒法 中制備的顆粒不同,本發(fā)明的熔融制粒法在制粒過程中不一定需要制粒流體如水、甲醇、乙 醇、異丙醇或丙酮。得到的顆粒是例如被制粒賦形劑包被的或基本上被制粒賦形劑包被的治療化合 物微粒,或者例如被制粒賦形劑包埋的或基本上包埋的治療化合物微粒,或者是包埋在或 基本上包埋在制粒賦形劑內(nèi)的治療化合物微粒?!銇?lái)講,擠壓機(jī)包括固定桶(barrel)內(nèi)的旋轉(zhuǎn)螺桿,在該桶的一端具有任選的 模具。沿著螺桿的全長(zhǎng),通過桶內(nèi)螺桿的旋轉(zhuǎn)來(lái)進(jìn)行物料(例如治療化合物、阻釋材料和任 何其他所需要的賦形劑)的分配性揉搓(kneading)。在概念上,可以將擠壓機(jī)分成至少3 個(gè)部件加料部件、加熱部件和計(jì)量部件。在加料部件,將原料例如從加料斗加入到擠壓機(jī) 中。在加熱部件,將原料加熱到比治療化合物熔融溫度低的溫度。加熱部件之后是計(jì)量部 件,在計(jì)量部件混合的物料通過任選的模具被擠壓成特定的形狀例如顆?;蛎鏃l。特別適 用于本發(fā)明的擠壓機(jī)類型是單_、雙-和多-螺桿擠壓機(jī),該擠壓機(jī)任選地配有揉搓槳。一旦得到顆粒,可以通過加入其他的常規(guī)賦形劑將顆粒配制成口服劑型,例如固 體口服劑型,如片劑、丸劑、錠劑、膠囊形片劑、膠囊或囊劑,其包含藥物組合物的外相。藥 物組合物的外相還可以包含額外的治療化合物。所述的固體口服劑型例如是單位口服劑 型。所述賦形劑的示例包括但不限于阻釋劑、增塑劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、穩(wěn)定 劑、填充劑和稀釋劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)且不需任何過度煩累而根據(jù)固 體口服劑型的所需要的特定性能來(lái)選擇一種或多種上述賦形劑。所用的每種賦形劑的量 可以在本領(lǐng)域的常規(guī)范圍內(nèi)變化。將下面的參考文獻(xiàn)全部引入文中作為參考,其公開了配 制口服劑型所用的技術(shù)和賦形劑。參見The Handbook of Pharmaceutical Excipients,第四版,Rowe 等人編輯,American Pharmaceuticals Association (2003);禾口 Remington the Science and Practice of Pharmacy,第 20 版,Gennaro 編輯,Lippincott Williams &ffilkins(2003)。如文中所用,術(shù)語(yǔ)“阻釋劑”指當(dāng)口服攝入時(shí),任何延緩治療化合物從藥物組合物 釋放的材料或物質(zhì)。如本領(lǐng)域所公知的,可以利用阻釋成分來(lái)實(shí)現(xiàn)各種緩釋系統(tǒng)如擴(kuò)散系 統(tǒng)、溶出系統(tǒng)和/或滲透系統(tǒng)。阻釋劑在本質(zhì)上可以是聚合的或非聚合的。如果需要緩釋 組合物,那么本發(fā)明的藥物組合物可包含例如至少組合物重量的5%的阻釋劑。藥學(xué)上可接受的崩解劑的示例包括但不限于淀粉;纖維素;淀粉羥乙酸 鈉;交聯(lián)聚合物如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聚維酮,例如International Specialty Products (Wayne, NJ)的P0LYPLASD0NE XL ;交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)羧甲纖維素鈉,如 FMC的AC-DI-SOL ;和交聯(lián)羧甲基纖維素鈣;和瓜爾膠。崩解劑可以以組合物重量的約0% 至約10%的量存在。在一實(shí)施方案中,崩解劑以組合物重量的約0. 至約8%的量存在。藥學(xué)上可接受的粘合劑的示例包括但不限于淀粉;纖維素及其衍生物例如微晶纖 維素例如FMC (費(fèi)城,PA)的AVICEL PH、聚維酮、coployvidone、羥丙基纖維素、羥乙基纖維 素和羥丙基甲基纖維素來(lái)自Dow Chemical Corp. (Midland, MI)的METH0CEL ;和明膠。粘 合劑可以以組合物重量的約0%至約50%例如10% 40%的量存在。藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑和藥學(xué)上可接受的助流劑的示例包括但不限于淀粉、 滑石粉、磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、氫化油、山崳酸甘油酯 (compritol)、聚乙二醇。潤(rùn)滑劑可以以組合物重量的約0. 至約1. 5%的量存在。助流 劑可以以約0. 至約10%重量的量存在。藥學(xué)上可接受的填充劑和藥學(xué)上可接受的稀釋劑的示例包括但不限于可壓縮糖、 葡聚糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉末纖維素、山梨醇、蔗糖和滑石 粉。填充劑和/或稀釋劑例如可以以組合物重量的約15%至約40%的量存在。為了制備本發(fā)明的藥物組合物,加入到擠壓機(jī)的加料斗前或者一旦加入到擠壓機(jī) 的加料斗,將治療化合物和制粒賦形劑以99 1至1 1的比率(基于干重)混合。在 一示例性實(shí)施方案中,治療化合物和制粒賦形劑的比率可以是97 3至40 60 (基于干 重)。而在另一個(gè)實(shí)施方案中,所述比率可以是97 3至75 25(基于干重)。任選地, 可將增塑劑加入到內(nèi)相。將混合物加熱至低于治療化合物熔融溫度的溫度。當(dāng)混合物正被加熱時(shí),該混合 物也正被擠壓機(jī)的螺桿揉搓。將混合物維持于升高的溫度并混合足夠形成顆粒產(chǎn)物的一段 時(shí)間。將混合物向下運(yùn)送出螺桿的全長(zhǎng)后,得到顆粒產(chǎn)物(為擠出物),并將顆粒狀混合物 冷卻。冷卻后,可將擠出物研磨并隨后通過篩子篩選。然后,將顆粒(其構(gòu)成藥物組合物 的內(nèi)相)與固體口服劑型的賦形劑(藥物組合物的外相)即填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑 劑等混合??梢赃M(jìn)一步將合并的混合物例如通過V-混合器混合,并隨后壓制或模制成片劑 例如整體(monolithic)片劑或者將其用膠囊包膠。一旦得到片劑,可以將其任選地用本領(lǐng)域公知的功能化的或非功能化的包衣包 被。包衣技術(shù)的示例包括但不限于糖包衣、膜包衣、微囊化和壓制包衣。包衣的類型包括但 不限于腸溶衣、緩釋包衣、控釋包衣。
可以在標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)驗(yàn)中,例如以提供治療化合物的治療有效的血液水平的已知的 推薦藥物劑量,例如對(duì)于75kg哺乳動(dòng)物如成人來(lái)講采用每天2. 5-1000mg治療化合物的劑 量,和在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型中,觀察本發(fā)明藥物組合物的效用。本發(fā)明提供治療患有可用治療化合物治療的疾病、疾患或病癥的個(gè)體的方法,該 方法包括給藥治療有效量的本發(fā)明藥物組合物至需要所述治療的個(gè)體。下面的實(shí)施例是說(shuō)明性的,但不用于限制文中所述的本發(fā)明的范圍。該實(shí)施例僅 用于說(shuō)明實(shí)施本發(fā)明的方法。實(shí)施例1
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權(quán)利要求
1.制備藥物組合物的方法,其包括下列步驟(a)將治療化合物與至少一種制粒賦形劑混合以形成混合物;(b)當(dāng)將所述混合物加熱至比治療化合物的熔點(diǎn)低的加熱溫度時(shí),在擠壓機(jī)中揉搓所 述混合物;和(c)擠出所述混合物以形成顆粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中治療化合物是4-氨基-5-氟甲基哌 嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮乳酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療化合物,其中所述化合物是4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲 基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮乳酸鹽一水合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述制粒賦形劑選自聚乙烯吡咯烷酮)、醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和纖維素琥珀 酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素,聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、氧化乙烯、氧化丙烯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯共聚 物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸2- 二 甲基氨基乙基酯共聚物、聚(丙烯酸羥基烷基酯)、聚丙烯酰胺類、聚(甲基丙烯酸羥基烷基 酯)、聚丙烯酰胺類,醋酸乙烯酯和巴豆酸、部分水解的聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、角叉菜膠、半乳甘露聚糖、 黃原膠、水、山梨醇、檸檬酸三乙酯、三醋精、聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、甘油、季戊四醇、單 乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、丙二醇、磺基丁二酸二乙酯鈉,單硬脂酸酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、乙?;瘑斡仓岣视王?、脫水山梨醇單硬脂酸酯、 鯨蠟醇十六酸酯、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、氫化蓖麻油、氫化棉籽油、氫化大豆油、氫化棕櫚 油、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、鯨蠟、微晶蠟和石蠟、十六烷醇、十八烷醇、月桂醇、十四烷醇、硬脂 酸、癸酸、棕櫚酸、月桂酸和肉豆蔻酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述制粒賦形劑選自山梨醇、羥丙基纖維素和丙 二醇、乙二醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中加熱溫度低于140°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述顆粒包含無(wú)水4-氨基-5-氟甲基 哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮乳酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備含有喹啉化合物的固體劑型的方法。該方法例如提供了擠壓機(jī)尤其是雙螺桿擠壓機(jī)用于將喹啉化合物與制粒賦形劑熔融制粒的創(chuàng)造性應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/4709GK102076329SQ200980125276
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2009年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月3日
發(fā)明者D·E·本杰明, Z·邱, 李守峰 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司