專利名稱：液體和凍干制劑的制作方法
液體和凍干制劑本發(fā)明涉及一類新化合物(其是非蛋白質(zhì)化合物)的液體和凍干制劑，制備該制 劑的方法以及某些化合物在穩(wěn)定這些制劑中的用途。本發(fā)明所用的活性物質(zhì)是嵌合分子，包含兩種多巴胺激動(dòng)劑、共價(jià)連接至環(huán)肽生 長抑素類似物的N-端并且用作嵌合化合物的小分子部分。特別的是，本發(fā)明涉及在+5°C至+40°C的溫度范圍穩(wěn)定并且通過非腸道施用進(jìn)行 施用時(shí)通過加入溶劑可以將其重新構(gòu)成液體形式的制劑。作為進(jìn)一步的目的，本發(fā)明包括在+5°C至+40°C的溫度范圍和60至85% RH(相對(duì) 濕度)、優(yōu)選75% RH穩(wěn)定的液體藥物制劑。該液體制劑可以保持在小瓶中或者是注射器類 型裝置中的即用制劑。已知凍干過程對(duì)制劑中的藥物活性物質(zhì)的降解可能具有較大的影響，并且對(duì)凍干 形式或重新構(gòu)成混懸劑或溶液劑后的穩(wěn)定性具有較強(qiáng)影響。對(duì)于液體制劑，為了維持活性物質(zhì)的活性、效力和比例以及液體隨時(shí)間的澄清度， 同樣遇到困難。文獻(xiàn)中已經(jīng)討論了多種用于穩(wěn)定凍干和液體制劑的方法。例如，非腸道注射用的凍干制劑形式的藥物組合物在科學(xué)出版物“Stabilisation of Octastation, a somatostatin analogue. Preparation offreeze-dried products for parenteral injection (Octastation,生長抑素類似物的穩(wěn)定。非腸道注射的凍干產(chǎn)品的 制備)，，H. Pourrat & Al, Biologicaland Pharmaceutical Bulletin,% 18 卷，第 5 其月，第 766-771頁，ThePharmaceutical society of Japan。該出版物描述了用谷氨酸-谷氨酸 鈉緩沖液作為穩(wěn)定劑的制劑，并且建立的凍干方法適用于隨后的工業(yè)生產(chǎn)。在藥物制劑中糖類用作蛋白質(zhì)的穩(wěn)定劑是已知的。在國際專利申請(qǐng)WO 0056365 中報(bào)道了包含抗原的組合物，該抗原包含結(jié)合載體蛋白質(zhì)的多糖和海藻糖。對(duì)新的多巴胺-生長抑素嵌合分子(其在特異受體上具有不同的、增強(qiáng)的活性) 的興趣已經(jīng)在禾斗學(xué)出版物"Efficacy of chimeric molecules directedtowards multiple somatostatin and dopamine receptors on inhibition ofGH and prolactin secretion from GH—secreting pituitary adenomasclassified as partially responsive to somatostatin analog therapy(靶向多個(gè)生長抑素和多巴胺受體的嵌合分子對(duì)抑制GH-分 泌型垂體腺瘤(被分類為對(duì)生長抑素類似物治療部分響應(yīng))的GH和催乳素分泌的效力)"P Jaquet &AI, European Journal of Endocrinology,% 153 卷，第 1 期，第 135-141 頁中進(jìn) 行說明。這些類化合物在患者(被分類為對(duì)奧曲肽治療僅部分響應(yīng))的腫瘤中比奧曲肽或 單個(gè)受體-相互作用配體對(duì)GH(生長激素)和PRL(催乳素)產(chǎn)生顯著更大的抑制。本發(fā)明所解決的問題是通過特別的凍干方法和/或足夠的選擇賦形劑來提供隨 時(shí)間穩(wěn)定的制劑，該制劑包含凍干形式或液體形式的嵌合化合物。本發(fā)明提供了液體或凍 干形式的組合物(其穩(wěn)定至少24個(gè)月)，以及凍干該組合物的方法。下列定義用于說明和定義本文中用于描述本發(fā)明的多個(gè)術(shù)語的含義和范圍。本文所用的術(shù)語“凍干的” “凍干” “凍干法”指的是通過冷凍溶液并且真空蒸發(fā)冰從溶液中分離固體物質(zhì)的方法。本文所用的術(shù)語“凍干物”指的是對(duì)其自身或與不同的可注射填充劑一起凍干處 理后的藥物。本文所用的術(shù)語“填充劑”包括非還原糖或多羥基醇(多元醇)。本發(fā)明所用的術(shù)語“穩(wěn)定性”指的是化學(xué)和物理穩(wěn)定性。本文所用的術(shù)語“輸注用溶液粉末”包括粉末，例如凍干物，其可以用水快速(臨 時(shí))重新構(gòu)成于溶液中以用于非腸道途徑施用。本文所用的術(shù)語“速釋制劑”包括在1天至1周期間內(nèi)釋放活性物質(zhì)。本發(fā)明所用的術(shù)語“氨基酸”表示氨基酸，包括但不限于精氨酸、甘氨酸、賴氨酸、 組氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、絲氨酸、甲硫氨 酸、脯氨酸，氨基酸可以單獨(dú)應(yīng)用或組合應(yīng)用。術(shù)語“可藥用的”在上下文中表示生理學(xué)上被哺乳動(dòng)物或人較好耐受的。術(shù)語“高濃縮的”在本發(fā)明中通常表示活性物質(zhì)的含量為每1瓶0. lmg/mL至20mg/ mL、優(yōu)選1至10mg。術(shù)語“緩沖等滲”和“緩沖鹽”溶液指的是除了緩沖劑之外含有鹽的溶液。本文所用的術(shù)語“注射用水”指的是過濾后或通過技術(shù)人員已知的技術(shù)獲得的無 菌水。液體制劑中所用的Solutol 是聚乙二醇12羥基硬脂酸酯，一種用于注射溶液劑 的非離子增溶劑。

圖1的描述圖1 顯示了在多種溫度下貯存3、6、9和18個(gè)月后有功能的活性物質(zhì)BIM23A760 的含量(％最初)。根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步的目的是糖類(例如單糖或二糖或多元醇或它們的混合物) 在制劑的穩(wěn)定性以及液體或凍干制劑的貯存穩(wěn)定性中的用途。因此，單糖、二糖和多元醇包括木糖醇、麥芽糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、右 旋糖酐和海藻糖或它們的組合，但是不限于這些。優(yōu)選的是甘露醇、木糖醇和海藻糖，甚至更優(yōu)選的是海藻糖。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本制劑(凍干和/或液體制劑)在制劑中包含1至50%重 量的活性物質(zhì) BIM23A760 (BIM23A760 是 Dop2_DLys (Dop2) _c (Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2)或其它多巴胺衍生物或其鹽，優(yōu)選在制劑中包含15至30%重量的BIM23A760或 其它多巴胺衍生物或其鹽。本發(fā)明的凍干制劑中多元醇、糖類、單糖或二糖的量占制劑重量的約50至95%， 優(yōu)選多元醇或糖類(例如單糖或二糖)的量占制劑總重量的70%至85%。本發(fā)明的液體制劑中多元醇、糖類、單糖或二糖的量占制劑重量的約1至15%，優(yōu) 選多元醇或糖類(例如單糖或二糖)的量占制劑總重量的5%至8%。制劑優(yōu)選的pH范圍是3. 0至7. 0，其中特別優(yōu)選4. 0至6. 0。優(yōu)選組合物是凍干產(chǎn)物形式，其是通過加入溶劑后重新構(gòu)成的。溶劑可以是等滲 溶液、緩沖等滲溶液、緩沖鹽溶液或注射用水。另外，本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含常規(guī)緩沖劑，例如氨基酸或有機(jī)鹽，其包括硼酸、磷酸、乙酸和檸檬酸和/或其鹽。本文公開的制劑還可以包含等滲劑。用于本發(fā)明的制劑的適合的等滲劑包括丙二 醇、甘油、氯化鈉、氯化鉀，量為0. 1至5% (w/w)，優(yōu)選量為0. 9至3% (w/w)?？捎糜诒景l(fā)明的組合物的活性物質(zhì)的藥用鹽可以通過與有機(jī)和無機(jī)酸形成酸加 成鹽來制備?；衔锏乃峒映甥}的實(shí)例是與無機(jī)酸的鹽，所述的無機(jī)酸例如氫鹵酸例如鹽 酸、氫溴酸和氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等，與有機(jī)磺酸的鹽，例如與烷基_和芳基磺酸例如 甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、苯磺酸等的鹽，以及與有機(jī)羧酸的鹽，例如與乙酸、酒石酸、馬來酸、 檸檬酸、苯甲酸、富馬酸、草酸、硬脂酸、水楊酸、抗壞血酸的鹽，或不溶性鹽，例如與雙羥萘 酸的鹽等。如果活性物質(zhì)含有羧基，同樣可以與堿形成可藥用鹽。這類鹽的實(shí)例是堿金屬鹽， 例如鈉和鉀鹽、銨鹽，與有機(jī)堿的鹽，例如與胺例如二異丙基胺、芐基胺、二芐基胺、三乙醇 胺、三乙胺、N，N-二芐基乙二胺、N-甲基嗎啉、吡啶、哌嗪、N-乙基哌啶、N-甲基-D-葡糖胺 和普魯卡因的鹽，或者與氨基酸例如精氨酸和賴氨酸的鹽。優(yōu)選的肽鹽是與有機(jī)酸形成的鹽。本發(fā)明的目的是提供多巴胺衍生物(例如BIM23A760)的凍干和液體制劑，其在制 劑制備的過程中和/或隨后的貯存過程中表現(xiàn)出增加的穩(wěn)定性，作為進(jìn)一步的目的，本發(fā) 明還包括方法。制備本發(fā)明化合物的方法是以說明目的進(jìn)行說明并且不應(yīng)當(dāng)理解為限制公開的 發(fā)明。制備液體或凍干制劑的本發(fā)明的方法可以如下進(jìn)行a)引入并且稱量活性物質(zhì)和賦形劑；b)在攪拌下用水溶解化合物；C)在溶液中鼓入氮?dú)?；d)過濾；e)填充入小瓶中，并且對(duì)于溶液形式在氮?dú)庀骂A(yù)塞塞子或塞塞子；f)在真空下凍干步驟；g)解除真空并且在氮?dú)庀氯印８鶕?jù)本發(fā)明，適當(dāng)?shù)刂苽渌幬镏苿?引入適合量的活性藥物和賦形劑。_在攪拌下溶解，任選將水用于溶解活性物質(zhì)和賦形劑，并且可以是注射用水、緩 沖溶液或等滲溶液?？梢詫A(yù)定濃度的活性物質(zhì)和賦形劑的溶液鼓入氮?dú)狻Ｈ缓罂梢?將溶液通過PVDF (聚偏1，1- 二氟乙烯)膜過濾器滅菌過濾進(jìn)行滅菌，隨后任選無菌填充入 無菌小瓶中。-對(duì)于液體形式，任選在室溫下、在鼓入氮?dú)庀陆o小瓶塞塞子，以維持受保護(hù)的氣 氛并且防止氧化。_進(jìn)行進(jìn)一步的步驟，包括在室溫下預(yù)先給小瓶塞塞子的步驟和預(yù)先冷凍的步 驟。預(yù)先冷凍的溫度可以是約-20°C至_50°C、優(yōu)選約-20°C至_30°C，甚至更優(yōu)選約-25°C 至-30°C，在惰性條件下。-隨后可以將溶液任選在氮?dú)鈿夥栈虮绢I(lǐng)域已知的其它控制的氣氛下冷凍、干燥，
5在約100至400微巴、優(yōu)選約150至300微巴的減壓下、在約-50°C至+5°C的溫度下、優(yōu)選 在約_25°C至+5°C的溫度下初始干燥約8至12小時(shí)。-此后，第二次干燥步驟可以在氮?dú)庀?、在減壓(減壓可以是約40至150、優(yōu)選約 60至100微巴)下、在約_5°C至+25°C的溫度下、優(yōu)選在約+5°C至+15°C的溫度下進(jìn)行3至 5小時(shí)。-通過技術(shù)人員已知的適合的方法應(yīng)用無菌過濾的氮?dú)饨獬婵?，隨后可以將小 瓶在氮?dú)庀氯硬⑶覐膬龈善髦腥〕鲇糜趬褐?crimping)。根據(jù)本方法的凍干制劑可以非常易于重新溶解。本發(fā)明進(jìn)一步提供了速釋制劑(IRF)和/或當(dāng)藥物制劑置于水性生理環(huán)境中歷經(jīng) 1天至一周時(shí)期持續(xù)釋放活性物質(zhì)。在本發(fā)明的特別的實(shí)施方案中，速釋制劑是可注射的。該藥物組合物將通過非腸 道途徑施用，例如皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或輸注途徑。作為進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物制劑是通過非腸道途徑施用的速釋制 劑(IRF)。另外，根據(jù)本發(fā)明，非腸道施用優(yōu)選是皮下施用，每天施用，重復(fù)7天，并且根據(jù)患 者響應(yīng)，重復(fù)治療數(shù)天或數(shù)周，優(yōu)選連續(xù)治療，但不限于本施用方法。作為本發(fā)明進(jìn)一步的目的，藥物制劑具有高度控制的釋放，表現(xiàn)為零級(jí)曲線或假 零級(jí)曲線(零級(jí)動(dòng)力學(xué)曲線表示活性物質(zhì)以恒定速率釋放)和低的Cmax(Cmax是在活性物質(zhì) 的血漿濃度中觀察到的最大峰)，從而提供了控制的突釋(initial burst) 0本目的已經(jīng)通過體內(nèi)和體外試驗(yàn)和本發(fā)明提供的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)了。另外，多種技術(shù)(例如輻射滅菌或高壓釜滅菌)可用于本發(fā)明公開的制劑，以獲得 無菌制劑。上述活性物質(zhì)可用于治療和/或預(yù)防慢性障礙或疾病，例如肢端肥大癥、垂體腺 瘤和與神經(jīng)內(nèi)分泌(特別是類癌)腫瘤相關(guān)的癥狀。該化合物還適用于長期治療有癥狀的、無功能的垂體腺瘤。以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。實(shí)施例1BIM23A760 的繪圖和化學(xué)式，其相應(yīng)于 Dop2_DLys (Dop2) ~c (Cys-Tyr-DTrp-Lys-A bu-Cys)-Thr-NH2BIM23A760是粉末產(chǎn)物、白色至類白色。分子量 1690da化學(xué)式Dop2-DLys (Dop2) _c (Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2分子結(jié)構(gòu)=C86H116N16O12S權(quán)利要求
通過凍干獲得的在+5℃至+40℃的溫度范圍穩(wěn)定的固體藥物制劑，其包含嵌合分子和至少一種糖類或多元醇或其混合物。
2.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于嵌合分子是BIM23A760或多巴胺衍生物。
3.權(quán)利要求1或2的制劑，其特征在于穩(wěn)定的固體藥物制劑的糖類選自單糖或二糖或 多元醇，其包括木糖醇、麥芽糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐和海藻糖或它們的 混合物，優(yōu)選木糖醇、甘露醇或海藻糖。
4.制備權(quán)利要求1的藥物制劑的方法，該方法包括a)引入并且稱量活性物質(zhì)和賦形劑；b)在攪拌下用水溶解化合物/鼓入氮?dú)?；c)過濾；d)填充入小瓶中并且預(yù)塞塞子；e)預(yù)冷凍步驟和在真空下凍干步驟；f)解除真空并且在控制的氣氛下塞塞子。
5.權(quán)利要求4的方法，其特征在于步驟(e)的預(yù)冷凍溫度為約-20°C至_50°C、優(yōu)選 約-20°C至-30°C、更優(yōu)選約_25°C至-30°C，在惰性條件下。
6.權(quán)利要求4或5的方法，其特征在于解除真空是在鼓入氮?dú)獾目刂频臍夥障峦瓿傻摹?br> 7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法的步驟(a)至(d)獲得的在+5°C至+40°C的溫度范圍穩(wěn)定的 液體藥物制劑，其包含嵌合分子和至少一種糖類或多元醇或其混合物，并且任選包含等滲 劑和/或緩沖劑。
8.權(quán)利要求7的穩(wěn)定的液體藥物制劑，其特征在于嵌合分子是BIM23A760或多巴胺衍 生物。
9.權(quán)利要求7或8的穩(wěn)定的液體藥物制劑，其特征在于等滲劑選自丙二醇、甘油、氯化 鈉或氯化鉀。
10.權(quán)利要求7至9的穩(wěn)定的液體藥物制劑，其特征在于糖類選自單糖或二糖或多元 醇，其包括木糖醇、麥芽糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐和海藻糖或它們的混合 物，優(yōu)選海藻糖、木糖醇或甘露醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求4至6的方法制備的凍干制劑中的BIM23A760在治療和/或預(yù)防慢 性障礙或疾病、例如肢端肥大癥、垂體腺瘤和與神經(jīng)內(nèi)分泌(特別是類癌)腫瘤相關(guān)的癥狀 中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求4步驟(a)至(d)的方法制備的液體制劑中的BIM23A760在治療和 /或預(yù)防慢性障礙或疾病、例如肢端肥大癥、垂體腺瘤和與神經(jīng)內(nèi)分泌(特別是類癌)腫瘤 相關(guān)的癥狀中的用途。
13.如上文定義的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含一類新化合物(其是非蛋白質(zhì)化合物)的穩(wěn)定的非腸道制劑，制備該制劑的方法以及某些化合物在穩(wěn)定這些制劑中的用途。
文檔編號(hào)A61K9/19GK101980699SQ200980111071
公開日2011年2月23日 申請(qǐng)日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月4日
發(fā)明者D·諾里森, N·比納馬爾, N·莫恩多利 申請(qǐng)人:益普生制藥股份有限公司