專利名稱：一種柚皮苷緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種柚皮苷緩釋片及其制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
柚皮苷為二氫黃酮類，主要存在于蕓香科植物葡萄柚、橘、橙的果皮和果 肉中，柚皮苷也是中草藥骨碎補(bǔ)、枳實(shí)、枳殼、橘紅的主要有效成分。柚皮苷
可用于治療急、慢性支氣管炎。但柚皮苷的不足之處是半衰期短(約2小時(shí))， 病人需要頻繁服藥(每日三 四次)。不過，如此頻繁的劑量對(duì)患者來說是麻煩 的，降低了患者的順應(yīng)性，并且易引起血藥濃度的波動(dòng)，影響了柚皮苷藥物的 療效。
緩釋片用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用，同時(shí)避免了 普通制劑所共有的峰谷現(xiàn)象，保證了用藥的安全有效性，且使用方便。但現(xiàn)有 技術(shù)中將柚皮苷制備成為緩釋片尚無先例，國內(nèi)外尚無該藥的緩釋劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了解決因普通片半衰期短而造成的血藥濃度波動(dòng)大、服 藥次數(shù)多等技術(shù)問題，提供了一種提高療效、使用方便、改善患者用藥順應(yīng)性 和依從性的、更加適合長期用藥的患者用于治療呼吸道疾病的柚皮苷緩釋片。
本發(fā)明的另一目的在于提供了一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)的柚皮苷緩釋片的制 備方法。
一種柚皮苷緩釋片，于是由柚皮苷、緩釋骨架材料、填充劑、潤滑劑和其
他常規(guī)藥用輔料制成，其中柚皮苷、緩釋骨架材料和填充劑的質(zhì)量比為1: (0.08
0.5): (0.17 0.58)，潤滑劑的量為所述柚皮苷、緩釋骨架材料和填充劑總質(zhì)量 的0.5% 5%。
所述緩釋骨架材料優(yōu)選親水凝膠緩釋骨架材料；所述填充劑為乳糖、預(yù)交化淀粉或微晶纖維素中的一種或兩種以上的任意重量比例的混合物；所述潤滑 劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠(本發(fā)明中的微粉硅膠就是二氧化硅)或滑石粉中的 一種或兩種以上的任意重量比例的混合物。所述親水凝膠緩釋骨架材料選自羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或卡 波姆中的一種或兩種以上的任意重量比例的混合物；所述羥丙基甲基纖維素優(yōu) 選粘度為4000 — 15000mPa.s的羥丙基甲基纖維素。本發(fā)明中的優(yōu)選緩釋骨架材料為羥丙基甲基纖維素，選用甲氧基含量為 19.0% 24.0%，羥丙氧基含量為4.0% 12.0%的羥丙基甲基纖維素，其粘度范 圍在4000 — 15000mPa.s(毫帕斯卡*秒)之間可較好地實(shí)施本發(fā)明，在適宜的選用 配方的情況下，粘度最高可達(dá)100000mPa s。本發(fā)明的柚皮苷緩釋片也可以是包衣片。本發(fā)明的柚皮苷緩釋片的制備方法，是將柚皮苷、緩釋骨架材料、填充劑、 潤滑劑和其他常規(guī)藥用輔料按常規(guī)制備片劑的方法制成緩釋片，具體的說，是 將柚皮苷、填充劑和親水凝膠緩釋骨架材料研磨混合均勻，加入潤滑劑后直接 壓片或干法制粒后加入潤滑劑壓片或先加入常用黏合劑制粒、干燥，再加入潤 滑劑壓片。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果本發(fā)明的柚皮苷緩釋片將羥丙基甲基纖維素與柚皮苷混合，在用量相同的情況下，粘度增加會(huì)使緩釋作用有一定的增加；與填充劑中的乳糖、微晶纖維 素共同作用能改善釋放曲線和使柚皮苷釋放完全。本發(fā)明選用了粘度為 15000mPa.S的羥丙基甲基纖維素，能更好地實(shí)施本發(fā)明。藥物釋放度試驗(yàn)顯示，本發(fā)明的柚皮苷緩釋片的釋放速率達(dá)到藥物緩釋制 劑要求，它與現(xiàn)有的劑型相比，具有緩釋作用，服用后維持較長的釋放和吸收 時(shí)間，可避免血藥濃度的"峰谷"現(xiàn)象，又能維持治療疾病應(yīng)有的血藥濃度和 時(shí)間，每日服藥1一2次即可，因而可降低副作用和保證療效。而且因服藥次數(shù) 少，使用方便，適合需要長期用藥的患者。本發(fā)明的柚皮苷緩釋片采用常規(guī)片劑制備工藝制備得到，可直接壓片，干 法制粒壓片或濕法制粒壓片，都能得到的產(chǎn)品色澤均勻，光潔，不變色，均能 達(dá)到本發(fā)明所述的緩釋效果，制備方法簡便，使用的輔料易得，經(jīng)濟(jì)，在一定范圍內(nèi)有很多配方和工藝可供選擇，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)闡述。本實(shí)驗(yàn)的釋放度測(cè)定依照中華人民共和國藥典2005版二部附錄XD第一法實(shí)施例l配方:柚皮苷羥丙基甲基纖維素 卡波姆羧甲基纖維素鈉乳糖淀粉微晶纖維素硬脂酸鎂微粉硅膠12g 0.2g 0.4 0.4glg 3g 3g0.07g 0.03g制法將上述物料共同混合均勻，95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。 制備100片。經(jīng)過釋放度測(cè)定，其結(jié)果顯示該緩釋片2小時(shí)，4小時(shí)與8小時(shí)的 釋放量分別為標(biāo)示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，達(dá)到緩釋制劑釋放度要 求。實(shí)施例2配方柚皮苷 12g 羥丙基甲基纖維素 0.6g 卡波姆 0.4 乳糖 2g5淀粉 5g 硬脂酸鎂 0.07g微粉硅膠 0.03g 制法將上述物料共同混合均勻，95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。 制備100片。經(jīng)過釋放度測(cè)定，其結(jié)果顯示該緩釋片2小時(shí)，4小時(shí)與8小時(shí)的 釋放量分別為標(biāo)示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，達(dá)到緩釋制劑釋放度要 求。實(shí)施例3配方柚皮苷 12g 卡波姆 lg 微晶纖維素 2g 硬脂酸鎂 0.075g 制法將上述物料共同混合均勻，95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。 制備100片。經(jīng)過釋放度測(cè)定，其結(jié)果顯示該緩釋片2小時(shí)，4小時(shí)與8小時(shí)的 釋放量分別為標(biāo)示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，達(dá)到緩釋制劑釋放度要 求。實(shí)施例4配方柚皮苷 12g 或羧甲基纖維素鈉 lg 乳糖 2g 硬脂酸鎂 0.3g 微粉硅膠 0.45g制法將上述物料共同混合均勻，95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。 制備100片。經(jīng)過釋放度測(cè)定，其結(jié)果顯示該緩釋片2小時(shí)，4小時(shí)與8小時(shí)的釋放量分別為標(biāo)示量的10 35%、 35 55%、 75°/。以上，達(dá)到緩釋制劑釋放度要求。
實(shí)施例5
配方柚皮苷 12g羥丙基甲基纖維素 6g淀粉 2g硬脂酸鎂 O.lg制法將上述物料共同混合均勻，95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。制備100片。經(jīng)過釋放度測(cè)定，其結(jié)果顯示該緩釋片2小時(shí)，4小時(shí)與8小時(shí)的釋放量分別為標(biāo)示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，達(dá)到緩釋制劑釋放度要求。
實(shí)施例6
配方柚皮苷 12g羧甲基纖維素鈉 6g微晶纖維素 2g硬脂酸鎂 lg制法將上述物料共同混合均勻，95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。制備100片。經(jīng)過釋放度測(cè)定，其結(jié)果顯示該緩釋片2小時(shí)，4小時(shí)與8小時(shí)的釋放量分別為標(biāo)示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，達(dá)到緩釋制劑釋放度要求。
實(shí)施例7
配方柚皮苷 12g
卡波姆 6g淀粉 7g硬脂酸鎂 0.125g
制法將上述物料共同混合均勻，95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。
制備100片。經(jīng)過釋放度測(cè)定，其結(jié)果顯示該緩釋片2小時(shí)，4小時(shí)與8小時(shí)的釋放量分別為標(biāo)示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，達(dá)到緩釋制劑釋放度要求。
配方柚皮苷 12g羧甲基纖維素鈉 6g淀粉 7g硬脂酸鎂 1.25g制法將上述物料共同混合均勻，95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。制備100片。經(jīng)過釋放度測(cè)定，其結(jié)果顯示該緩釋片2小時(shí)，4小時(shí)與8小時(shí)的釋放量分別為標(biāo)示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，達(dá)到緩釋制劑釋放度要求。
實(shí)施例9
配方柚皮苷 12g羥丙基甲基纖維素 2g乳糖 6g硬脂酸鎂 O.lg制法將上述物料共同混合均勻，95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。其中羥丙基甲基纖維素采用粘度為15000mPa.S，制備100片。經(jīng)過釋放度測(cè)定，其結(jié)果顯示該緩釋片2小時(shí)，4小時(shí)與8小時(shí)的釋放量分別為標(biāo)示量的10 35%、35 55%、 75%以上，達(dá)到緩釋制劑釋放度要求。實(shí)施例10配方柚皮苷 12g
羥丙基甲基纖維素 4g
乳糖 4g
硬脂酸鎂 O.lg制法將上述物料共同混合均勻，95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。
其中羥丙基甲基纖維素采用粘度為4000111 &.5，制備100片。經(jīng)過釋放度測(cè)定，其結(jié)果顯示該緩釋片2小時(shí)，4小時(shí)與8小時(shí)的釋放量分別為標(biāo)示量的10 35%、35 55%、 75%以上，達(dá)到緩釋制劑釋放度要求。實(shí)施例11
配方柚皮苷 12g羥丙基甲基纖維素 3g乳糖 4g硬脂酸鎂 O.lg
制法將上述物料共同混合均勻，95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。
其中粘度為4000mPa.s的羥丙基甲基纖維素2g，粘度為15000mPa.s的羥丙基甲基纖維素lg，制備100片。經(jīng)過釋放度測(cè)定，其結(jié)果顯示該緩釋片2小時(shí)，4小時(shí)與8小時(shí)的釋放量分別為標(biāo)示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，達(dá)到緩釋制劑釋放度要求。實(shí)施例12
配方柚皮苷 12g羥丙基甲基纖維素 2g
羧甲基纖維素鈉 lg
乳糖 5g
O.lg
9制法將上述物料共同混合均勻，95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。
其中羥丙基甲基纖維素采用粘度為15000mPa.S，羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉各1.5g)，制備100片。經(jīng)過釋放度測(cè)定，其結(jié)果顯示該緩釋片2小吋，4小時(shí)與8小時(shí)的釋放量分別為標(biāo)示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，達(dá)到緩釋制劑釋放度要求。實(shí)施例13
配方柚皮苷 12g
羥丙基甲基纖維素 lg
卡波姆 1.5g
乳糖 6.5g
硬脂酸鎂 O.lg制法將上述物料共同混合均勻95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。其中羥丙基甲基纖維素采用粘度為4000mPa.s，羥丙基甲基纖維素和卡波姆各0.75g，制備100片。經(jīng)過釋放度測(cè)定，其結(jié)果顯示該緩釋片2小時(shí)，4小時(shí)與8小時(shí)的釋放量分別為標(biāo)示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，達(dá)到緩釋制劑釋放度要求。實(shí)施例14
配方柚皮苷
羥丙基甲基纖維素乳糖
預(yù)交化淀粉微晶纖維素
12g2g2g2g2gO.lg
制法將柚皮苷和粘度為15000mPa.S羥丙基甲基纖維素混合均勻，再加入乳糖、預(yù)交化淀粉和微晶纖維素中的一種混合均勻，用95%乙醇制粒，干燥，
加潤滑劑后壓片。共制備3批，各100片。試驗(yàn)結(jié)果顯示，乳糖、MCC的加入
能明顯提高釋放速率，且緩釋片片面較好。而預(yù)膠化淀粉作為填充劑時(shí)，釋放曲線的線性較好，但其緩釋片片面光潔度稍差。
實(shí)施例15
配方柚皮苷 12g
羥丙基甲基纖維素 2g
乳糖 3g
微晶纖維素 3g
硬脂酸鎂 O.lg制法將柚皮苷和粘度為15000mPa.S羥丙基甲基纖維素混合均勻，再加入乳糖和微晶纖維素混合均勻，用95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。其中乳糖和微晶纖維素各3g，制備100片。試驗(yàn)結(jié)果顯示，緩釋片色澤均勻，光潔，且達(dá)到緩釋制劑釋放度要求。實(shí)施例16
配方柚皮苷 12g羥丙基甲基纖維素 2g乳糖 6g硬脂酸鎂 0.1g或0.2g制法將上述物料共同混合均勻，95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。其中羥丙基甲基纖維素采用粘度為15000mPa.s，按上述配比制備2批，各100片。試驗(yàn)結(jié)果顯示，硬脂酸鎂加入量不同對(duì)緩釋片的片重差異及釋放度無明顯影響。實(shí)施例17配方柚皮苷
羥丙基甲基纖維素
乳糖
微粉硅膠
12g2g6g
0.1g或0.2g
制法將上述物料共同混合均勻，95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。其中羥丙基甲基纖維素采用粘度為15000mPa.s，按上述配比制備2批，各100片。試驗(yàn)結(jié)果顯示，微粉硅膠加入量不同對(duì)緩釋片的片重差異及釋放度無明顯影響。
i例18
配方柚皮苷
羥丙基甲基纖維素乳糖
12g.5g
O.lg
制法將上述物料共同混合均勻，95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。
其中羥丙基甲基纖維素采用粘度為150000mPa.S，制備100片。經(jīng)過釋放度測(cè)定，其結(jié)果顯示該緩釋片2小時(shí)，4小時(shí)與8小時(shí)的釋放量分別為標(biāo)示量的29%、51%、75°/。以上，達(dá)到緩釋制劑釋放度要求。實(shí)施例19
配方柚皮苷
羥丙基甲基纖維素
乳糖
硬脂酸鎂
!2g!.5g6.5g
O.lg
制法將上述物料共同混合均勻，加入潤滑劑后直接壓片或干法制粒后加入潤滑劑壓片或用95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。共制備3批，各IOO
12片。試驗(yàn)結(jié)果顯示，直接壓片、干法制粒壓片和濕法制粒壓片制備得到的產(chǎn)品 色澤均勻，光潔，不變色，均能達(dá)到本發(fā)明所述的緩釋效果。
實(shí)施例20
配方柚皮苷 4g
乳糖 4.8g
淀粉 11.2g
L-HPC 0.2g
硬脂酸鎂 O.lg 制法將上述物料共同混合均勻，用10%淀粉漿制粒，干燥，加潤滑劑后壓 100片。與實(shí)施例14中濕法制粒所得緩釋片，進(jìn)行溶出度比較。試驗(yàn)結(jié)果顯示， 普通片在1小時(shí)基本溶出完全，而本發(fā)明于12小時(shí)基本釋放完全。 實(shí)施例21
配方柚皮苷 12g
羥丙基甲基纖維素 1.2g
乳糖 6g
硬脂酸鎂 0.096g
制法將上述物料共同混合均勻，加入潤滑劑后直接壓片或干法制粒后加 入潤滑劑壓片或用95%乙醇制粒，干燥，加潤滑劑后壓片。共制備3批，各IOO 片。試驗(yàn)結(jié)果顯示，直接壓片、干法制粒壓片和濕法制粒壓片制備得到的產(chǎn)品 色澤均勻，光潔，不變色，均能達(dá)到本發(fā)明所述的緩釋效果。 實(shí)施例22
本發(fā)明的動(dòng)物體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)方法如下將6只健康beagl犬，雌雄 各半,隨機(jī)分成2組，禁食12h后，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。對(duì)照組給予口服柚皮苷普通片 (40mg/片)，每日三次，每次2片；實(shí)驗(yàn)組給予口服實(shí)施例1制得的柚皮苷緩 釋片(120mg/片)，每日2次，每次l片；分別在給藥l、 2、 3、 4、 5、 6、 7天后，取血清測(cè)定柚皮苷得血藥濃度，結(jié)果表明對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn) 得藥時(shí)曲線下面積(AUC)均無顯著差別，提示本發(fā)明按照每日兩次，每次一 片口服給藥能夠達(dá)到理想得血藥濃度，具有良好的治療效果。
權(quán)利要求
1、一種柚皮苷緩釋片，其特征在于是由柚皮苷、緩釋骨架材料、填充劑、潤滑劑和其他常規(guī)藥用輔料制成，其中柚皮苷、緩釋骨架材料和填充劑的質(zhì)量比為1(0.08～0.5)(0.17～0.58)，潤滑劑的量為所述柚皮苷、緩釋骨架材料和填充劑總質(zhì)量的0.5％～5％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的柚皮苷緩釋片，其特征在于所述緩釋骨架材料 為親水凝膠緩釋骨架材料；所述填充劑為乳糖、預(yù)交化淀粉、微晶纖維素中的 一種或兩種以上的任意重量比例的混合物；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或兩種以上的任意重量比例的混合物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的柚皮苷緩釋片，其特征在于所述親水凝膠緩釋骨架材料選自羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆中的一種或兩種以 上的任意重量比例的混合物。
4、 如權(quán)利要求3所述的柚皮苷緩釋片，其特征在于所述羥丙基甲基纖維 素為粘度為4000 — 15000 mPa. s的羥丙基甲基纖維素。
5、 如權(quán)利要求l所述的柚皮苷緩釋片，其特征在于所述柚皮苷緩釋片為 包衣片。
6、 權(quán)利要求1一5所述的任何一種柚皮苷緩釋片的制備方法，是將柚皮苷、 緩釋骨架材料、填充劑、潤滑劑和其他常規(guī)藥用輔料按常規(guī)制備片劑的方法制 成緩釋片。
全文摘要
本發(fā)明涉及柚皮苷緩釋片及其制備方法。所述柚皮苷緩釋片是柚皮苷、緩釋骨架材料、填充劑、潤滑劑和其他藥用輔料制成，其中柚皮苷、緩釋骨架材料和填充劑的質(zhì)量比為1∶(0.08～0.5)∶(0.17～0.58)，潤滑劑的量為前述物質(zhì)總質(zhì)量的0.5％～5％。本發(fā)明的柚皮苷緩釋片的釋放速度達(dá)到藥用緩釋制劑要求，與現(xiàn)有的劑型相比，服用后維持較長的釋放和吸收時(shí)間，可避免血藥濃度的“峰谷”現(xiàn)象，又能維持治療疾病應(yīng)有的血藥濃度和時(shí)間，每日服藥1-2次即可，因而可降低副作用和保證療效，而且因服藥次數(shù)少，使用方便，更加適合需要長期用藥的患者。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK101518519SQ200910038419
公開日2009年9月2日 申請(qǐng)日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者忠 吳, 維 彭, 李沛波, 王永剛, 秦士慧, 蘇薇薇 申請(qǐng)人:中山大學(xué)